貝伐珠單抗或抗EGFR單抗聯合FOLFOX方案治療晚期轉移性結直腸癌的臨床研究

李偉 李威威 宋銳 張海萍

·論著·

貝伐珠單抗或抗EGFR單抗聯合FOLFOX方案治療晚期轉移性結直腸癌的臨床研究

李偉 李威威 宋銳 張海萍

目的 探討貝伐珠單抗或抗表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)單抗聯合FOLFOX方案(奧沙利鉑85 mg/m2+5-氟尿嘧啶400 mg/m2+亞葉酸鈣200 mg/m2)治療晚期轉移性結直腸癌(metastatic colorectal cancer,mCRC)的臨床療效。方法 選取2011年3月至2014年10月入院治療的晚期mCRC患者67例作為研究對象，根據化療方式的不同將其分為FOLFOX組22例、貝伐珠單抗+FOLFOX組22例、抗EGFR單抗+FOLFOX組23例。記錄3組患者治療期間療效以及不良反應發生等情況并進行比較。結果 貝伐珠單抗+FOLFOX組、抗EGFR單抗+FOLFOX組晚期mCRC患者總緩解率9(40.91%)、8(34.78%)均顯著高于FOLFOX組5(22.73%)，差異有統計學意義(χ2值依次為3.617、2.963,均P<0.05)，貝伐珠單抗+FOLFOX組總緩解率略高于抗EGFR單抗+FOLFOX組，差異無統計學意義(χ2=0.704,P>0.05)；貝伐珠單抗+FOLFOX組、抗EGFR單抗+FOLFOX組晚期mCRC患者總控制率18(81.82%)、18(78.26%)均顯著高于FOLFOX組13(59.09%)，差異有統計學意義(χ2值依次為2.909、2.787,均P<0.05)，貝伐珠單抗+FOLFOX組總控制率略高于抗EGFR單抗+FOLFOX組，差異無統計學意義(χ2=1.054,P>0.05)。貝伐珠單抗+FOLFOX組、抗EGFR單抗+FOLFOX組晚期mCRC患者中位無進展生存期(Medianprogressionfreesurvival,mPFS) 9.6個月、10.2個月均顯著高于FOLFOX組7.5個月，差異有統計學意義(χ2值依次為2.714、3.157,均P<0.05)，抗EGFR單抗+FOLFOX組mPFS略高于貝伐珠單抗+FOLFOX組，差異無統計學意義(χ2=0.935,P>0.05)；貝伐珠單抗+FOLFOX組、抗EGFR單抗+FOLFOX組晚期mCRC患者中位總生存期(Medianoverallsurvival,mOS) 24.1個月、26.4個月均顯著高于FOLFOX組18.3個月，差異有統計學意義(χ2值依次為2.909、3.371,均P<0.05)，抗EGFR單抗+FOLFOX組mOS略高于貝伐珠單抗+FOLFOX組，差異無統計學意義(χ2=1.177,P>0.05)。3組患者不良反應發生情況比較差異無統計學意義(均P>0.05)。結論 貝伐珠單抗或抗EGFR單抗聯合FOLFOX兩種化療方案對于晚期mCRC患者治療均療效顯著，貝伐珠單抗+FOLFOX化療方案總緩解率和總控制率稍高，抗EGFR單抗+FOLFOX化療方案mPFS和mOS稍長，且不良反應發生情況均未見增加，該兩種化療方案均可在臨床進行推廣。

貝伐珠單抗；抗EGFR單抗；FOLFOX方案；轉移性結直腸癌

CRC是消化系統常見的惡性腫瘤之一[1]，據世界衛生組織(WorldHealthOrganization,WHO)最新統計結果顯示CRC在所有惡性腫瘤中的發病率排第3位、死亡率排第4位，在國內其發病率呈逐年上升趨勢，近年來備受關注[2,3]。目前針對mCRC的標準化療方案是5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣為基礎聯合伊立替康(FORFIRI方案)或奧沙利鉑(FOLFOX方案)[4]。貝伐珠單抗、抗EGFR單抗作為兩種不同類型的靶向藥物在mCRC一線及二線治療中得到了廣泛應用，本研究選取2011年3月至2014年10月于本院入院治療的晚期mCRC患者67例作為研究對象，探討貝伐珠單抗或EGFR單抗聯合FOLFOX方案治療晚期mCRC的臨床療效，并對其不良反應發生情況進行詳細比較，現作匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年3月至2014年10月于本院入院治療的晚期mCRC患者67例作為研究對象，所有患者均經病理明確診斷并確診[5]。其中男50例，女17例；年齡28～74歲，平均年齡(55.49±7.57)歲。其中結腸癌患者30例，直腸癌患者37例；高分化患者18例，中分化患者45例，低分化患者4例；肝轉移患者46例，肺轉移患者17例，盆腔轉移患者4例。根據化療方式的不同將其分為FOLFOX組22例、貝伐珠單抗+FOLFOX組22例、抗EGFR單抗+FOLFOX組23例。納入標準[6]：(1)所有患者觀察指標明確，病灶大小可經CT或MRI檢測；(2)既往一線方案治療失敗至本次研究分組時間超過4周以上；(3)患者均無化療禁忌證且肝腎功能白細胞血小板均正常；(4)患者ECOG評分超過70分；(5)所有患者無第二原發腫瘤。

1.2 藥品 奧沙利鉑(江蘇奧賽康藥業股份有限公司提供,批號:20100957,規格:50mg/支)，5-氟尿嘧啶(上海旭東海普藥業有限公司提供,批號:20101107,規格:250mg/支)，亞葉酸鈣(連云港金康醫藥科技有限公司提供,批號:20100911,規格:100mg/支)，貝伐珠單抗(上海羅氏制藥有限公司提供,批號:20110107,規格:100mg/支)，抗EGFR單抗(百泰生物藥業有限公司提供,批號:20110201,規格:50mg/支)。

1.3 方法

1.3.1FOLFOX組：于化療第1天靜脈滴注奧沙利鉑85mg/m22h，第1～2天靜脈滴注亞葉酸鈣200mg/m22h，第1～2天靜脈注射5-氟尿嘧啶400mg/m2，第1～2天持續46h靜脈滴注5-氟尿嘧啶600mg/m2，以2周為1周期。

1.3.2 貝伐珠單抗+FOLFOX組：在FOLFOX組化療方案的基礎上于化療當天使用貝伐珠單抗10mg/kg+0.9%氯化鈉注射液100ml持續靜脈滴注60min(第1次應用時長為90min)，以2周為1周期。

1.3.3 抗EGFR單抗+FOLFOX組：在FOLFOX組化療方案的基礎上于化療當天使用抗EGFR單抗100mg+0.9%氯化鈉注射液250ml持續靜脈滴注60min(第1次應用時長為90min)，每周1次，以2周為1周期。3組患者化療前后均常規予以止吐處理；本研究均采用易蒙停每2小時口服對癥處理腹瀉癥狀。本研究于4～6個化療周期結束后7d對患者臨床療效進行評價，復查影像學評價療效，治療后對所有患者血常規、肝腎功能每周進行檢查。

1.4 評價指標[7]本研究療效評價依RICIST1.1實體瘤客觀療效評定標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)以及疾病進展(PD)四部分，其中總緩解=CR+PR，總控制=CR+PR+SD。本研究不良反應評價依美國國家癌癥研究所常見不良反應事件術語評定標準(CTCAE)4.0.2版進行評定，分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度[8]。

1.5 統計學分析 應用SPSS21.0統計軟件，3組mCRC患者間平均年齡比較采用One-WayANOVO單因素方差分析、組內差異兩兩比較采用S-N-K檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組晚期mCRC患者一般資料比較 3組患者性別比、平均年齡以及轉移類型之間比較差異無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 3組晚期mCRC患者一般資料比較 例

2.2 3組晚期mCRC患者近期療效比較 貝伐珠單抗+FOLFOX組、抗EGFR單抗+FOLFOX組晚期mCRC患者總緩解率(40.91%、34.78%)均顯著高于FOLFOX組(22.73%)，差異均有統計學意義(χ2值依次為3.617、2.963,均P<0.05)，貝伐珠單抗+FOLFOX組總緩解率略高于抗EGFR單抗+FOLFOX組，差異無統計學意義(χ2=0.704,P>0.05)；貝伐珠單抗+FOLFOX組、抗EGFR單抗+FOLFOX組晚期mCRC患者總控制率18(81.82%)、18(78.26%)均顯著高于FOLFOX組13(59.09%)，差異均有統計學意義(χ2值依次為2.909、2.787,均P<0.05)，貝伐珠單抗+FOLFOX組總控制率略高于抗EGFR單抗+FOLFOX組，差異無統計學意義(χ2=1.054,P>0.05)。見表2。

表2 3組晚期mCRC患者近期療效比較 例(%)

注: 與FOLFOX組比較，*P<0.05

2.3 生存分析 對所有mCRC患者采用電話與門診隨訪相結合的方式隨訪至2016年1月，所有患者總體mPFS9.2個月，總體mOS22.7個月。貝伐珠單抗+FOLFOX組、抗EGFR單抗+FOLFOX組晚期mCRC患者mPFS9.6個月、10.2個月均顯著高于FOLFOX組7.5個月，差異均有統計學意義(χ2值依次為2.714、3.157,均P<0.05)，抗EGFR單抗+FOLFOX組mPFS略高于貝伐珠單抗+FOLFOX組，不具有統計學差異(χ2=0.935,P>0.05)；貝伐珠單抗+FOLFOX組、抗EGFR單抗+FOLFOX組晚期mCRC患者mOS24.1個月、26.4個月均顯著高于FOLFOX組18.3 個月，差異均有統計學意義(χ2值依次為2.909、3.371,均P<0.05)，抗EGFR單抗+FOLFOX組mOS略高于貝伐珠單抗+FOLFOX組，差異無統計學意義(χ2=1.177,P>0.05)。

2.4 3組晚期mCRC患者不良反應發生率比較 3組晚期mCRC患者治療期間常見的不良反應為惡心嘔吐、頭暈、神經毒素、腹瀉、肝腎功能損傷、白細胞下降以及血小板下降，主要為Ⅰ～Ⅱ度，經醫護人員及時對癥治療后大部分患者均可耐受。3組晚期mCRC患者不良反應發生情況比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。見表3。

表3 3組晚期mCRC患者不良反應發生率比較 例

3 討論

貝伐珠單抗、抗EGFR單抗作為兩種不同類型的抗屬腫瘤靶向治療藥物在mCRC一線及二線治療中均得到了廣泛應用[9]。貝伐珠單抗是一種重組的新型抗血管內皮生長因子的人源化IgG1單克隆抗體，其作用機制是通過選擇性競爭血管內皮生長因子并與其受體相結合來阻斷腫瘤細胞的增值與分裂。搜集國外研究資料表明5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣為基礎聯合FOLFOX方案可顯著提高患者的PFS以及OS，且不增加其不良反應的發生[10]。抗EGFR單抗主要用于CRC、非小細胞肺癌以及頭頸癌等惡性實體瘤的治療，搜集文獻資料顯示抗EGFR單抗不僅可以直接殺傷EGFR表達的腫瘤細胞，還具有通過增強細胞免疫功能來產生對腫瘤細胞的細胞免疫殺傷作用，這與Merck公司的抗體Erbitux具有類似的作用[11,12]。

謝永錚等[13]也對貝伐珠單抗聯合FOLFOX治療晚期mCRC的臨床療效及安全性評價進行了探討，研究結果表明伐珠單抗+FOLFOX化療方案在不增加不良反應的同時可顯著提高臨床療效，值得推廣應用；搜集文獻資料顯示有關抗EGFR單抗+FOLFOX化療方案的報道較為少見。在總結上述經驗與結合本院實際的基礎上，本研究貝伐珠單抗+FOLFOX組、抗EGFR單抗+FOLFOX組晚期mCRC患者總緩解率9(40.91%)、8(34.78%)均顯著高于FOLFOX組5(22.73%)，與裴保香等[14]貝伐單抗聯合不同化療方案治療mCRC中關于貝伐珠單抗+FOLFOX組的總有效率39.1%(9/23)相一致；貝伐珠單抗+FOLFOX組總緩解率略高于抗EGFR單抗+FOLFOX組，不具有統計學差異；貝伐珠單抗+FOLFOX組、抗EGFR單抗+FOLFOX組晚期mCRC患者總控制率18(81.82%)、18(78.26%)均顯著高于FOLFOX組13(59.09%)，略低于文獻[14]中關于貝伐珠單抗+FOLFOX組總控制率82.6%(19/23)，仍有待改善；貝伐珠單抗+FOLFOX組總控制率略高于抗EGFR單抗+FOLFOX組，不具有統計學差異。貝伐珠單抗+FOLFOX組、抗EGFR單抗+FOLFOX組晚期mCRC患者mPFS9.6個月、10.2個月均顯著高于FOLFOX組7.5個月，略高于王巍等[15]貝伐珠單抗聯合雙周方案治療45例mCRC患者中mPFS為9.0個月的報道；抗EGFR單抗+FOLFOX組mPFS略高于貝伐珠單抗+FOLFOX組，不具有統計學差異；貝伐珠單抗+FOLFOX組、抗EGFR單抗+FOLFOX組晚期mCRC患者mOS24.1個月、26.4個月均顯著高于FOLFOX組18.3個月，但未見文獻對OS的相關報道；抗EGFR單抗+FOLFOX組mOS略高于貝伐珠單抗+FOLFOX組。3組患者不良反應發生情況比較不具有統計學差異。是否將貝伐珠單抗+FOLFOX或抗EGFR單抗+FOLFOX分別交叉應用于mCRC患者的一線或二線治療中可提高患者的療效，有待于進一步探討。

總之,貝伐珠單抗或抗EGFR單抗聯合FOLFOX兩種化療方案對于晚期mCRC患者治療均療效顯著，貝伐珠單抗+FOLFOX化療方案總緩解率和總控制率稍高，抗EGFR單抗+FOLFOX化療方案mPFS和mOS

稍長，且不良反應發生情況均未見增加，該兩種化療方案均可在臨床進行推廣。

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431700 湖北省天門市第一人民醫院腫瘤科

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1002-7386(2017)08-1237-04

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