癌癥與營養

崔文霞 黃明敏 郭愛斌 尹震宇

·專題論壇·

癌癥與營養

崔文霞 黃明敏 郭愛斌 尹震宇

尹震宇 教授

癌癥病人營養不良的發生率約為40%～80%[1]。體質量減輕常是癌癥病人的首發癥狀,在癌癥首次診斷前6月,15%的病人已有非刻意的體質量減輕>10%。體質量減輕的發生率及嚴重程度與腫瘤類型及分期密切相關[2],在消化道癌癥中體質量減輕的發生率最高[3]。癌癥病人體質量減輕的原因主要包括攝入減少及代謝異常。營養不良狀態可導致癌癥治療獲益減少[4],化療相關毒性風險增加[5],術后并發癥增多[6],生存質量降低[4, 7],從而一定程度上影響疾病預后。

本文旨在探討癌癥病人營養不良的原因,營養不良與疾病預后的關系以及營養支持的相關內容。

1 癌癥與營養不良

1.1 癌癥病人營養不良的原因 不同于單純營養不良,癌癥病人的能量負平衡和骨骼肌減少是由食物攝入減少和代謝紊亂共同造成的。如果病人>1周不能進食,或超過1～2周總能量攝入小于所需的60%則被認為存在食物攝入不足[8-9]。食物攝入量減少的主要原因為原發性厭食(中樞神經系統性),次要原因為口腔潰瘍、腸梗阻、消化不良、便秘、腹瀉、惡心、嘔吐,腸蠕動減少,無法控制的疼痛和藥物不良反應等[10]。代謝紊亂包括基礎代謝率增高,胰島素抵抗,脂肪和蛋白分解增加及全身炎癥反應等。在肺癌、血液系統惡性腫瘤的病人中均可觀察到基礎代謝率升高,目前認為基礎代謝率升高可能是癌癥病人體質量減輕的促進因素[11]。部分研究認為腫瘤壞死因子α、白細胞介素-1β及白細胞介素-6等細胞因子與基礎代謝率升高及厭食相關[12-13]。很多癌癥病人早期即出現胰島素抵抗、皮質醇分泌增加、胰島素/皮質醇比降低,從而導致葡萄糖轉化和糖異生增加[14]。癌癥病人常伴有脂質動員率增高,一種由腫瘤產生的脂質動員因子(LMF)可能促使了脂肪消耗[15]。癌癥病人中ATP-泛素-蛋白酶體系統的激活使蛋白質分解增多,從而引起骨骼肌減少[16]。在中樞神經系統中,炎癥細胞因子可影響控制食物攝入的下丘腦功能,引起食欲減退[17]。

1.2 癌癥惡液質 從臨床的角度來看,癌癥惡液質是一種復雜的綜合征,其特征為慢性的、進行性的、非刻意的體質量減輕,對常規營養支持治療反應欠佳或無反應[18]。肌蛋白消耗是癌癥惡病質的標志。對癌癥病人身體組成的研究揭示,骨骼肌的減少(不管是否伴隨體脂減少)是癌癥相關營養不良的主要表現,可預測身體損傷風險、術后并發癥、化療不良反應和死亡率[19]。癌癥惡液質病人常合并明顯的營養代謝改變,包括高血糖、高三酰甘油血癥等,這可能與細胞因子釋放增加及胰島素抵抗有關[20]。

1.3 營養狀態與臨床進程及預后 盡管癌癥分期和抗腫瘤治療效果是影響病人生存期的主要預后因素,但文獻顯示體質量減輕也是癌癥病人生存期縮短的顯著甚至獨立的預測因素[21-22]。營養不良的癌癥病人總體生存率較差,化療反應速率較低,化療有效持續時間較短。此外,該類病人再入院率高,住院時間長,生活質量低。因此,營養不良是疾病嚴重程度和預后不良的標志。4%～23%的終末期癌癥病人最終死于惡液質[9]。對癌癥病人進行早期營養篩查,并予以適當的營養支持治療可部分改善疾病預后。

2 癌癥的營養支持

癌癥的營養支持治療包括營養篩查,口服營養補充劑(ONS),人工營養,抗炎或抗分解藥物以及身體鍛煉。

2.1 營養篩查 營養篩查有助于識別早期營養不良并指導干預時機。營養篩查量表包括營養風險篩查2002(NRS2002),主觀整體營養評估量表(SGA), 病人自評主觀整體營養評估量表(PG-SG)等[23-24]。一個較簡單的篩查工具是營養風險指數(NRI),已被運用在胃腸道腫瘤等疾病的臨床評估中。營養篩查應在適當的時間間隔重復評估(如每2周、每月、每6月),以確定是否需要營養干預及觀察營養治療效果。雖然目前仍缺乏高質量的文獻數據以確定啟動營養支持的最佳時間,但因合并代謝紊亂的明顯營養不良較難糾正,所以營養支持需要在病人處于輕度營養不良狀態時即開始。指南推薦,對于進食減少的營養不良或有營養不良風險的癌癥病人需盡早開始營養干預,包括飲食指導,治療影響進食的相關癥狀(如惡心、嘔吐、腹瀉等)及提供ONS。

2.2 人工營養

2.2.1 腸內營養(EN):如果病人進食明顯減少(如>1周未進食或超過1～2周總攝入量在需要量的60%以下),則建議開始人工營養。對于胃腸道功能保留的癌癥病人,如果已經進行了營養干預(飲食指導、ONS),經口營養仍不足時,建議開始EN。

20%進行EN的病人有早飽、惡心、嘔吐等胃腸道反應,其最主要的誘因是胃排空延遲。如懷疑病人存在胃排空延遲可考慮減慢EN速度,減少阿片類藥物使用,使用低脂配方,必要時可使用促動力藥物。吸入性肺炎是EN最嚴重的、可能危及生命的相關并發癥。如果進行EN的癌癥病人出現發熱,則需要排除吸入性肺炎的可能。機械性并發癥主要是導管相關的,如導管脫落、移位、堵塞等。

2.2.2 腸外營養(PN):對于需要人工營養的病人,如果無法進行EN或EN不充分時可考慮腸外營養。在放射性腸炎、慢性腸梗阻、短腸綜合征、腹膜癌或乳糜胸等所致腸道功能不全的情況下,可通過PN維持營養狀態。

再喂養綜合征是指嚴重營養不良的病人接受人工營養(無論腸內或腸外)時出現的致死性水電解質紊亂。在進食明顯減少>5 d的病人,前2 d能量供應不應超過預估所需量的一半,如果病人處于嚴重消耗狀態,初始能量供應不應>5～10 kcal/(kg·d),在以后的4～7 d內逐漸增加能量攝入直至正常[25]。預防及治療再喂養綜合征需加用維生素B1、磷酸鹽,并注意監測血糖、電解質水平。PN最嚴重的并發癥是導管相關血流感染,但這是導管相關并發癥,而非單純PN并發癥。導管相關并發癥還包括導管內血栓形成。因腫瘤病人深靜脈血栓發生率高,預防導管內血栓形成尤為重要。使用超聲引導下導管置入、選擇盡可能小口徑的導管、導管頭處于或靠近房腔交界處等適當的導管置入技術有助于避免血栓形成[26]。

2.2.3 EN和PN選擇:有研究表明,對癌癥手術病人進行PN可降低術后并發癥,但似乎并未帶來生存獲益[27]。對進行胃腸道惡性腫瘤手術的營養不良病人,術后采用EN的并發癥發生率可能低于PN[28],但該結論仍有爭議,有研究認為,術后采用EN的病人胃排空延遲的發生率更高、住院天數更長,且并未降低術后并發癥發生率[29]。

頭頸部癌放療病人中黏膜炎、食物攝入量減少、體質量下降的發生率高達80%[30],營養支持可以減輕放療對營養狀況的負面影響。對于放療誘導的嚴重黏膜炎或具有阻塞性腫塊的頭頸/胸部癌中可使用鼻胃管(NGT)或經皮內窺鏡胃造瘺術(PEG)進行EN。約10%頭頸部癌病人需要長期EN支持治療[31],一般<30 d的短期EN可使用NGT,長期EN則建議使用PEG。關于頭頸部癌的系統性綜述表明,PEG較NGT的導管移位發生率較低,但吞咽困難發生率較高[32]。盡管頭頸部癌放療病人胃腸道反應發生率較高,但對該類病人不加選擇的使用PN的風險大于獲益,建議僅在經口進食或EN無法提供足夠能量時選擇PN[21]。

因體質量下降和肌肉質量減輕可影響化療的療效和不良反應發生率,對于接受化療時超過1～2周無法攝入足夠能量的營養不良或體質量減輕的癌癥病人,建議進行EN[36]。但并不推薦對所有接受化療的癌癥病人,不加選擇地使用人工營養作為常規輔助治療[8-9]。

需接受造血干細胞移植(HCT)的病人入院時常已合并營養不良,而相關高劑量放化療可誘發惡心、嘔吐、黏膜炎、腹瀉等并發癥進一步影響進食,使病人難以維持充分的能量攝入。對于該類病人應早期進行營養篩查,評估是否應進行ONS、EN和(或)PN。有研究表明,PN因可提供特定配方的營養混合劑而效果更好,如對于同種異體HCT的病人,高長鏈脂肪酸的PN配方可降低致死性急性移植物抗宿主病的發生率[33]。但也有研究表明,同種異體HCT中EN與PN相比感染相關并發癥更少[34]。同種異體HCT后如發生嚴重的毒性黏膜炎、胃腸道感染和胃腸道移植物抗宿主病(GvHD)時,通常需PN支持治療,直至病人可維持充足的經口能量攝入。

如病人病情進展迅速,全身炎癥反應較重,ECOG評分≥3分時,營養支持的獲益較少。有文獻表明,PN可改善慢性腸衰竭的晚期癌癥病人的生活質量,延長生存期[35]。指南認為對于臨終癌癥病人,補液和營養支持在逆轉體質量減輕、延長生存期方面無積極作用,因此治療應以減輕病人痛苦為主[8-9]。

2.3 抗炎或抗分解藥物 一篇統計了55項RCT的系統性綜述表明,孕激素、糖皮質激素能提高癌癥病人食欲、逆轉體質量減輕[36]。2016年ESPEN指南建議對厭食的癌癥晚期病人可考慮短期(1～3周)使用糖皮質激素來增加食欲。但糖皮質激素改善厭食的效果較短暫,當肌病及免疫抑制出現后幾周作用即消失[37],所以推薦對于預計壽命短的病人,尤其是合并疼痛或惡心等，可用糖皮質激素緩解癥狀。孕激素(醋酸甲地孕酮、醋酸甲羥孕酮)可增加食欲和體質量,指南建議對厭食的晚期癌癥病人可考慮使用孕激素增加食欲,但需警惕血栓等嚴重并發癥。

2.4 身體鍛煉 一般來說,癌癥病人身體活動度有不同程度降低,活動度低和癌癥治療均對肌肉質量有不良影響[38]。身體鍛煉可以減少肌肉分解代謝,增加肌肉合成,并可能部分減輕炎癥反應,而這些因素都參與了腫瘤惡液質的形成。很多RCT結果顯示在癌癥的不同階段對身體鍛煉的耐受性和安全性均較好[39]。癌癥病人進行健康鍛煉有助于保持或提高有氧代謝能力、肌力、健康相關的生活質量,并可以減輕乏力、焦慮癥狀[40]。癌癥病人的鍛煉方案與普通人群類似,包括專業人員指導下的或家庭內的中-高強度鍛煉(達到50%～75%最快心率),1周3次,每次10～60 min。

綜上,癌癥病人營養不良發生率較高,且對癌癥的治療、預后均有不良影響,因此定期對癌癥病人進行營養篩查,對于有營養風險的病人進行飲食指導、ONS、人工營養及身體鍛煉指導等有助于改善病人的營養狀態,從而一定程度上改善疾病預后。

[1] Lee JL, Leong LP, Lim SL. Nutrition intervention approaches to reduce malnutrition in oncology patients: a systematic review[J]. Support Care Cancer,2016, 24(1):469-480.

[2] Bozzetti F, Migliavacca S, Scotti A, et al. Impact of cancer, type, site, stage and treatment on the nutritional status of patients[J]. Ann Surg,1982, 196(2):170-179.

[3] Dewys WD, Begg C, Lavin PT, et al. Prognostic effect of weight loss prior to chemotherapy in cancer patients. Eastern Cooperative Oncology Group[J]. Am J Med,1980, 69(4):491-497.

[4] Van Cutsem E, Arends J.The causes and consequences of cancer-associated malnutrition[J]. Eur J Oncol Nurs,2005, 9 (Suppl 2):S51-63.

[5] Arrieta O, Michel Ortega RM, Villanueva-Rodriguez G, et al. Association of nutritional status and serum albumin levels with development of toxicity in patients with advanced non-small cell lung cancer treated with paclitaxel-cisplatin chemotherapy: a prospective study[J]. BMC Cancer,2010, 10:50.

[6] Kanda M, Fujii T, Kodera Y, et al. Nutritional predictors of postoperative outcome in pancreatic cancer[J]. Br J Surg,2011, 98(2):268-274.

[7] Gellrich NC, Handschel J, Holtmann H, et al. Oral cancer malnutrition impacts weight and quality of life[J]. Nutrients,2015, 7(4):2145-2160.

[8] Arends J, Bodoky G, Bozzetti F, et al. ESPEN guidelines on enteral nutrition: Non-surgical oncology[J]. Clin Nutr,2006, 25(2):245-259.

[9] Bozzetti F, Arends J, Lundholm K, et al. ESPEN guidelines on parenteral nutrition: non-surgical oncology[J]. Clin Nutr,2009, 28(4):445-454.

[10]McKernan M, McMillan DC, Anderson JR, et al. The relationship between quality of life (EORTC QLQ-C30) and survival in patients with gastro-oesophageal cancer[J]. Br J Cancer,2008, 98(5):888-893.

[11]Scott HR, McMillan DC, Watson WS, et al. Longitudinal study of resting energy expenditure, body cell mass and the inflammatory response in male patients with non-small cell lung cancer r[J]. Lung Cancer,2001, 32(3):307-312.

[12]Sonti G, Ilyin SE, Plata-Salaman CR. Anorexia induced by cytokine interactions at pathophysiological concentrations[J]. Am J Physiol,1996, 270(6 Pt 2):R1394-1402.

[13]Davis MP, Dreicer R, Walsh D, et al. Appetite and cancer-associated anorexia: a review[J]. J Clin Oncol,2004, 22(8):1510-1517.

[14]Lundholm K, Holm G, Schersten T. Insulin resistance in patients with cancer[J].Cancer Res,1978, 38(12):4665-4670.

[15]Khan S, Tisdale MJ. Catabolism of adipose tissue by a tumour-produced lipid-mobilising factor[J]. Int J Cancer,1999, 80(3):444-447.

[16]Bossola M, Muscaritoli M, Costelli P, et al. Increased muscle ubiquitin mRNA levels in gastric cancer patients[J]. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2001, 280(5):R1518-1523.

[17]Laviano A, Koverech A, Mari A. Cachexia: clinical features when inflammation drives malnutrition[J]. Proc Nutr Soc,2015, 74(4):348-354.

[18]Fearon K, Strasser F, Anker SD, et al. Definition and classification of cancer cachexia: an international consensus[J]. Lancet Oncology,2011, 12(5):489-495.

[19]Baracos V, Kazemi-Bajestani SM. Clinical outcomes related to muscle mass in humans with cancer and catabolic illnesses[J]. Int J Biochem Cell Biol,2013, 45(10):2302-2308.

[20]Rofe AM, Bourgeois CS, Coyle P, et al. Altered insulin response to glucose in weight-losing cancer patients[J]. Anticancer Res,1994, 14(2B):647-650.

[21]Mardas M, Stelmach-Mardas M, Zalewski K, et al. Influence of body weight changes on survival in patients undergoing chemotherapy for epithelial ovarian cancer[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci,2016, 20(10):1986-1992.

[22]Crvenkova S, Pesevska M. Important prognostic factors for the long-term survival in non-small cell lung cancer patients treated with combination of chemotherapy and conformal radiotherapy[J]. J BUON,2015, 20(3):775-781.

[23]Abbott J, Teleni L, McKavanagh D, et al. Patient-Generated Subjective Global Assessment Short Form (PG-SGA SF) is a valid screening tool in chemotherapy outpatients[J]. Support Care Cancer,2016, 24(9):3883-3887.

[24]Bauer J, Capra S, Ferguson M. Use of the scored Patient-Generated Subjective Global Assessment (PG-SGA) as a nutrition assessment tool in patients with cancer[J]. Eur J Clin Nutr,2002, 56(8):779-785.

[25]Sacks GS. Refeeding syndrome: awareness is the first step in preventing complications[J]. J Support Oncol,2009, 7(1):19-20.

[26]Cotogni P. Enteral versus parenteral nutrition in cancer patients: evidences and controversies[J]. Ann Palliat Med,2016, 5(1):42-49.

[27]Hoda D, Jatoi A, Burnes J, et al. Should patients with advanced, incurable cancers ever be sent home with total parenteral nutrition? A single institution’s 20-year experience[J]. Cancer,2005, 103(4):863-868.

[28]Bozzetti F, Braga M, Gianotti L, et al. Postoperative enteral versus parenteral nutrition in malnourished patients with gastrointestinal cancer: a randomised multicentre trial[J]. Lancet,2001, 358(9292):1487-1492.

[29]Martignoni ME, Friess H, Sell F, et al. Enteral nutrition prolongs delayed gastric emptying in patients after Whipple resection[J]. Am J Surg,2000, 180(1):18-23.

[30]van den Berg MG, Rasmussen-Conrad EL, Wei KH, et al. Comparison of the effect of individual dietary counselling and of standard nutritional care on weight loss in patients with head and neck cancer undergoing radiotherapy[J]. Br J Nutr,2010, 104(6):872-877.

[31]Bozzetti F. Nutritional support of the oncology patient[J]. Crit Rev Oncol Hematol,2013, 87(2):172-200.

[32]Gomes CA, Andriolo RB, Bennett C, et al. Percutaneous endoscopic gastrostomy versus nasogastric tube feeding for adults with swallowing disturbances[J]. Cochrane Database Syst Rev,2015(5):CD008096.

[33]Muscaritoli M, Conversano L, Torelli GF, et al. Clinical and metabolic effects of different parenteral nutrition regimens in patients undergoing allogeneic bone marrow transplantation[J]. Transplantation,1998, 66(5):610-616.

[34]Guieze R, Lemal R, Cabrespine A, et al. Enteral versus parenteral nutritional support in allogeneic haematopoietic stem-cell transplantation[J]. Clin Nutr,2014, 33(3):533-538.

[35]Amano K, Morita T, Baba M, et al. Effect of nutritional support on terminally ill patients with cancer in a palliative care unit[J]. Am J Hosp Palliat Care,2013, 30(7):730-733.

[36]Yavuzsen T, Davis MP, Walsh D, et al. Systematic review of the treatment of cancer-associated anorexia and weight loss[J]. J Clin Oncol,2005, 23(33):8500-8511.

[37]Moertel CG, Schutt AJ, Reitemeier RJ, et al. Corticosteroid therapy of preterminal gastrointestinal cancer[J]. Cancer,1974, 33(6):1607-1609.

[38]Ferriolli E, Skipworth RJ, Hendry P, et al. Physical activity monitoring: a responsive and meaningful patient-centered outcome for surgery, chemotherapy, or radiotherapy? [J]. J Pain Symptom Manage,2012, 43(6):1025-1035.

[39]Jones LW, Alfano CM. Exercise-oncology research: past, present, and future[J]. Acta Oncol,2013, 52(2):195-215.

[40]Fong DY, Ho JW, Hui BP, et al. Physical activity for cancer survivors: meta-analysis of randomised controlled trials[J]. BMJ,2012, 344:e70.

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