妊娠期甲狀腺功能異常與不良妊娠結局的臨床分析

焦 波

(三亞市婦幼保健院婦產科，海南 三亞 572000)

妊娠期甲狀腺功能異常與不良妊娠結局的臨床分析

焦 波

(三亞市婦幼保健院婦產科，海南 三亞 572000)

目的 分析妊娠期甲狀腺功能異常與出生缺陷及不良妊娠結局間的關系。方法 選取2008年11月至2014年3月在三亞市婦幼保健院進行常規產前檢查1 017例單胎孕婦，留取空腹靜脈血，檢測血清促甲狀腺激素(TSH)、游離甲狀腺素(FT4)及總甲狀腺素(TT4)水平，并對孕婦進行隨訪。根據測定結果建立不同孕周甲狀腺功能的正常值參考范圍并分組，應用Logistic回歸分析妊娠期各甲狀腺功能異常組與不良妊娠結局關系。結果 妊娠期臨床甲狀腺功能減退癥是死胎、治療性引產與胎兒流失的危險因素(調整后OR值分別為44.24、44.24、13.45),亦是胎兒發生循環系統先天性畸形及分娩低出生體重兒的危險因素(調整后OR值分別為10.44和9.05)。亞臨床甲狀腺功能減退癥孕婦所分娩的新生兒頭圍和身長均低于甲狀腺功能正常孕婦所分娩的新生兒(t值分別為6.834、7.223,均P<0.05)，其也是早產、胎兒窘迫、嬰兒視力及神經精神發育不良的危險因素(調整后OR值分別為3.32、3.65、5.34、10.49)。妊娠期單純高T4血癥孕婦更容易發生自然流產(調整后OR值為6.02)；而單純低T4血癥其胎兒更容易發生骨骼肌肉先天性畸形(調整后OR值為9.12)。結論 妊娠期甲狀腺功能異常與不良妊娠結局及出生缺陷有一定的關系，應注意識別并加強治療，同時監測胎兒生長情況，以改善預后。

甲狀腺功能異常；不良妊娠結局；出生缺陷；先天畸形

妊娠期甲狀腺功能對維持胎兒的正常發育非常重要。甲狀腺激素可促進胎兒組織細胞內蛋白質、RNA、DNA，以及特殊酶系的合成、鈣磷代謝，促進胎兒骨骼和生殖器官的生長發育；甲狀腺激素能直接促進胎兒大腦的發育和成熟[1]。研究表明，嚴重的甲狀腺功能減退癥和甲狀腺功能亢進癥與女性不孕癥、不良妊娠結局以及后代發育不良等密切相關[2-3]。輕度的甲狀腺功能異常與早產、死胎、低出生體重、頭圍偏小有關[3]；但是，亦有相反的報道，有學者認為妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥與不良妊娠結局并沒有顯著的關聯[4]。因此，妊娠母體甲狀腺功能與后代發育的關系，需通過開展大量的前瞻性隊列研究進行證實。本研究采用前瞻性隊列研究方法，詳細探討了孕期母親各種甲狀腺功能異常與出生缺陷和不良妊娠結局之間的關系，以期為相關研究者進一步開展孕期甲狀腺功能與后代發育之間的關系提供基礎資料，以及為婦幼保健系統決策者制定相關政策提供科學依據。

1材料及方法

1.1研究對象

選取2008年11月至2014年3月在三亞市婦幼保健院進行第一次產前醫學檢查的1 060名孕婦為研究對象，其中20名孕婦拒絕參加此項調查，23名孕婦為孕20周以后的孕婦，最終對1 017例(占95.9%)孕20周之前的孕婦(均為單胎)進行了血清學甲狀腺激素檢測與隨訪；孕5～8周88人，孕9～12周440人，13～16周385人，17～20周104人。孕婦年齡20～42歲，平均年齡27.0±3.3歲。所有研究對象在了解具體研究內容和過程后均簽署了知情同意書。本課題研究方案通過了三亞市婦幼保健院生物醫學倫理委員會的倫理學審查(編號：2008020)，認為課題研究遵循倫理操作規程，獲取被調查人員的知情同意，同時在調查過程中充分保證被調查者隱私，調查的信息有嚴格的保密措施。

1.2方法

1.2.1問卷調查

孕婦進行第一次產前醫學檢查時，使用“孕產期母嬰健康記錄表”進行問卷調查，調查內容包括孕婦的社會人口統計學指標(年齡、受教育程度、家庭人均年收入等)、既往妊娠史(包括：自然流產、藥物流產、人工流產、引產、死胎和死產、宮外孕和出生缺陷等)、甲狀腺疾病史、本次受孕方式(自然受孕、人工輔助生殖受孕)和孕前身體質量指數(body mass index，BMI)。通過孕前身高和體重計算，BMI=體重(kg)/[身高(m)]2。問卷由孕產期保健醫生和護士核查后當場收回。

1.2.2不同孕周孕婦甲狀腺功能異常的判定標準及分組

本研究采用血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、游離甲狀腺素(free thyroxine，FT4)、總甲狀腺素(total thyroxine，TT4)各指標第5百分位(P5)與第95百分位(P95)之間作為正常參考值范圍。根據本研究制定的參考值范圍，將研究對象共分成7組:①臨床甲狀腺功能減退癥(簡稱甲減)組，即血清TSH含量高于相應孕周參考值的P95，同時FT4含量低于相應孕周參考值的P5；②亞臨床甲狀腺功能減退癥(簡稱亞甲減)組，即血清TSH含量高于相應孕周參考值的P95，同時FT4含量位于相應孕周參考值的P5～P95之間；③單純低T4血癥組，即血清TSH含量位于相應孕周參考值的P5～P95，同時FT4含量低于相應孕周參考值的P5；④單純高T4血癥組，即血清TSH含量位于相應孕周參考值的P5～P95，同時FT4含量高于相應孕周參考值的P95；⑤亞臨床甲狀腺功能亢進癥(簡稱亞甲亢)組，即血清TSH含量低于相應孕周參考值的P5，同時FT4含量位于相應孕周參考值的P5～P95；⑥臨床甲狀腺功能亢進癥(簡稱甲亢)組，即血清TSH含量低于相應孕周參考值的P5，同時FT4含量高于相應孕周參考值的P95；⑦甲狀腺功能正常組，血清TSH與FT4含量位于相應孕周參考值的P5～P95。

1.2.3孕期妊娠結局資料收集

根據孕婦定期產前檢查進行隨訪，隨訪內容包括自然流產、人工流產、治療性引產、死胎、出生缺陷等資料。

1.3統計學方法

2結果

2.1一般資料

對1 017名(占95.9%)孕20周之前的單胎孕婦進行了血清甲狀腺功能檢測與隨訪，其中孕5～8周88人(占8.65%)，孕9～12周440人(占43.26%)，孕13～16周385人(占37.86%)，孕17～20周104人(占10.23%)。檢測血清TSH、FT4、TT4水平，根據其P5～P95數值建立正常參考值范圍，見表1。

表1 不同孕周TSH、FT4、TT4參考值[n(%),M(P5～P95)]

2.2妊娠期甲狀腺功能異常組與正常組人口統計學特征及既往妊娠史比較

妊娠期甲狀腺功能異常組中，甲減占0.9%(9/1 017)，亞甲減占4.0%(41/ 1 017)，單純低T4血癥占4.3%(43/1 017)，單純高T4血癥占2.9%(30/1 017)，亞甲亢占3.0%(31/1 017)，甲亢占1.8%(18/1 017)，甲狀腺功能正常占83.1%(845/1 017)。甲狀腺功能異常組與甲狀腺功能正常組在孕婦年齡和孕前BMI兩個方面差異有統計學意義。分別將各甲狀腺功能異常組單獨與正常組間進行比較，結果顯示，妊娠期甲減孕婦年齡要低于正常組，而妊娠期單純高T4血癥組和亞甲亢組均要高于正常組，差異均有統計學意義(t值分別為8.614、6.445、6.631，均P<0.05)。單純低T4組BMI值高于甲狀腺功能正常組，差異有統計學意義(t=7.618，P<0.05)。而在受教育程度、家庭人均年收入、孕產次、既往不良妊娠史等方面差異均無統計學意義，見表2。

2.3妊娠期甲狀腺功能異常與胎、嬰兒妊娠結局

亞臨床甲狀腺功能減退癥孕婦所分娩的新生兒頭圍、身長均低于甲狀腺功能正常孕婦所分娩的新生兒(t值分別為6.834、7.223，均P<0.05)，其胎兒窘迫與早產的發生率均高于甲狀腺功能正常孕婦所分娩的新生兒，見表3。

2.4妊娠期甲狀腺功能減退癥與不良妊娠結局的危險因素分析

妊娠期臨床甲狀腺功能減退癥是死胎、治療性引產與胎兒流失的危險因素(調整后OR值分別為44.24、44.24、13.45)；亦是胎兒發生循環系統先天性畸形及分娩低出生體重兒的危險因素(調整后OR值分別為10.44和9.05)，見表4。

分組例數孕婦年齡(歲)tP孕前BMI(kg/m2)tP正常組845(83.1)26.8±3.3--20.2±2.3--甲減9(0.9)24.3±3.18.614<0.0520.5±1.28.614<0.05亞甲減41(4.0)27.1±5.41.032>0.0520.9±2.31.329>0.05單純低T443(4.3)25.9±0.81.618>0.0524.6±2.67.618<0.05單純高T430(2.9)28.0±3.86.445<0.0521.1±2.10.445>0.05亞甲亢31(3.0)28.9±3.96.631<0.0520.6±1.40.631>0.05甲亢18(1.8)26.5±0.71.566>0.0519.9±2.51.016>0.05

妊娠結局正常組甲減亞甲減單純低T4單純高T4亞甲亢甲亢P胎兒(n)84594143303118 自然流產11(1.1)02(4.9)02(6.7)000.133 死胎4(0.4)1(11.1)0001(3.2)00.040 治療性引產4(0.4)1(11.1)000000.068 胎兒喪失19(1.9)2(22.2)*2(4.9)02(6.7)1(3.2)00.030 神經系統畸形3(0.4)0000001.000 眼、耳和面部畸形5(0.6)0000001.000 循環系統畸形11(1.3)1(11.1)02(4.7)01(3.2)1(5.6)0.054 生殖系統畸形1(0.1)0000001.000 泌尿系統畸形1(0.1)0000001.000 肌肉骨骼系統畸形6(0.7)002(4.7)001(5.6)0.091 其他畸形10(1.2)0000001.000 總畸形37(4.4)1(11.1)04(9.3)01(3.2)2(11.1)0.275嬰兒82673943283018 出生身長(cm)50.0±1.049.9±0.449.6±1.5*49.9±0.950.1±1.050.2±1.149.7±0.70.099 出生頭圍(cm)33.9±1.133.7±2.233.2±1.7*34.0±1.433.8±0.933.6±1.233.4±0.60.010 出生胸圍(cm)33.3±1.633.3±2.432.8±1.732.9±1.433.1±1.332.4±1.8*33.5±1.50.215 胎兒窘迫39(4.7)1(14.3)6(15.4)*5(11.6)3(10.7)1(3.3)1(5.6)0.019 早產34(4.1)05(12.8)*1(2.3)002(11.1)0.096 低出生體重15(1.8)1(14.3)2(5.1)1(2.3)01(3.3)00.164 巨大兒82(9.9)01(2.6)3(7.0)1(3.6)4(13.3)00.453 小于胎齡兒19(2.3)1(14.3)03(7.0)2(7.1)2(6.7)1(5.6)0.025 新生兒死亡1(0.1)0000001.000 視力發育不良8(1.0)02(5.1)1(2.3)001(5.6)0.104 聽力發育不良4(0.5)000001(5.6)0.257 神經精神發育不良2(0.2)01(2.6)00000.331

注：P值為甲狀腺功能正常與所有甲狀腺功能異常組間共同比較的結果；*表示各甲狀腺功能異常組分別與甲狀腺功能正常組間比較差異 有統計學意義(P<0.05)。

表4 妊娠期甲狀腺功能異常與不良妊娠結局Logistic回歸分析

(轉下表)

(續上表)

不良妊娠結局甲狀腺功能分組人數[n(%)]未調整OR(95%CI)調整后OR(95%CI)肌肉骨骼系統畸形正常組6(0.7)1.0單純低T42(4.7)6.82(1.34～34.84)9.12(1.67～49.70)胎兒窘迫正常組39(4.7)1.0亞甲減6(15.4)3.67(1.459.28)3.65(1.44～9.26)單純低T45(11.6)2.66(0.99～7.12)2.95(1.08～8.05)早產正常組34(4.1)1.0亞甲減5(12.8)3.43(1.26～9.31)3.32(1.22～905)低出生體重正常組15(1.8)1.0甲減1(14.3)9.01(1.02～79.54)9.05(1.01～80.90)小于胎齡兒正常組19(2.3)1.0單純低T43(7.0)3.19(0.91～11.21)3.55(1.01～12.83)視力發育不良正常組8(1.0)1.0亞甲減2(5.1)5.53(1.13～26.94)5.34(1.09～26.16)聽力發育不良正常組4(0.5)1.0甲亢1(5.6)12.09(1.28～113.93)12.14(1.22～120.70)神經精神發育不良正常組2(0.2)1.0亞甲減1(2.6)10.84(0.96～122.22)10.49(1.01～119.19)

注：調整后的OR為控制孕婦年齡、胎次和BMI后的比值比(odds ratio，OR)。

3討論

3.1妊娠期甲狀腺功能異常與不良妊娠結局關系

隨著二孩政策的出臺，優生優育觀念更加深入人心，妊娠期亞臨床甲狀腺功能異常對妊娠結局的影響引起婦產科學與優生優育等學科的廣泛關注，有研究認為孕期FT3、FT4、TSH及TG反映甲狀腺功能更為準確。孕期甲狀腺功能減退可能影響胎兒的發育，造成流產、死胎、早產等孕期不良妊娠結局[3]。

本研究結果顯示，妊娠期甲減孕婦更容易在孕期發生胎兒流失(包括自然流產、死胎、治療性引產)，調整年齡、產次、孕期BMI后的OR值為13.45；單獨分析妊娠期甲減與死胎、治療性引產之間關系，結果亦顯示妊娠期甲減是死胎和治療性引產的危險因素(調整后的OR值均為44.24)。Allan 等[5]的研究顯示，孕期母體TSH濃度高于6mIU/L則容易導致死胎；Benhadi 等[6]和Negro等[7]的研究也證實，孕期母體高濃度TSH增加了孕期胎兒流產的危險性。這可能和TSH與人類絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，hCG)水平呈負相關有關，孕婦TSH水平越高則血清中hCG濃度越低，hCG水平較低的孕婦更加容易導致孕期胎兒的流失。另外，本研究還顯示，孕期單純高T4血癥是胎兒發生自然流產的危險因素(調整后OR值為6.02)；但孕期單純高T4血癥并不是孕期胎兒流失(包括自然流產、死胎、治療性引產)的危險因素，這說明孕期單純高T4血癥可能主要在孕早期對胎兒發育產生嚴重影響(因為自然流產主要發生的孕早期)，而對孕中晚期胎兒發育影響并不明顯。

3.2妊娠期甲狀腺功能異常與出生缺陷的關系

本研究表明，孕期甲狀腺功能異常與先天性出生缺陷有著密切的關系。但是，M?nnist?等[8]的研究認為，孕期甲狀腺功能異常與出生缺陷的發生并沒有顯著的關聯。導致研究結論存在分歧的主要原因，一方面，可能是由于既往相關研究并沒有對出生缺陷進行詳細分類，只是對孕期甲狀腺功能異常與總體出生缺陷之間的關系進行了探討；另一方面，也可能與既往相關研究僅僅只是關注了胎兒出生后的先天性畸形，并沒有對孕期流失的胎兒所發生的出生缺陷情況進行關注。本研究對隊列胎兒、嬰兒總體出生缺陷(未分類)與孕婦各種甲狀腺功能異常之間的關系進行分析，結果也顯示孕期各種類型的甲狀腺功能異常與甲狀腺功能正常孕婦相比總體出生缺陷的發生率差異亦均無統計學意義(均P>0.05)。因此，本研究提示，孕期不同類型甲狀腺功能異?？赡軐μ翰煌到y的發育產生不同的影響，探討孕期母親甲狀腺功能與后代出生缺陷的關系尚需對出生缺陷的類型進行詳細分類。

3.3妊娠期甲狀腺功能異常對不良妊娠結局的影響

孕期母體不同類型甲狀腺功能異常不僅可能對胎兒不同系統的發育產生不同影響，而且對活產兒不同系統的發育也可能產生不同影響。本研究顯示，妊娠期亞甲減孕婦其后代在嬰兒期更容易發生視力和神經精神方面的發育不良(調整后OR值分別為5.34、10.49)。既往研究表明活產兒早產和頭圍偏小與嬰兒期神經精神發育受損和視力發育不良關系密切，而本研究結果顯示，妊娠期亞甲減孕婦分娩的活產兒中早產發生率相對較高、出生頭圍相對偏小，因而其活產兒頭圍和體重發育狀況可能是導致其后代視力和神經精神發育不良的重要原因。另外，本研究還顯示，妊娠期亞甲減與胎兒窘迫的發生關系密切(未調整與調整后OR值分別為3.67、3.65)，這與李桂娟等[9]的研究結果一致，其研究表明孕期母體甲狀腺功能減退癥(包括臨床甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能減退和甲狀腺素替代治療者)其胎兒分娩期更容易發生胎兒窘迫，原因為孕早期母體甲狀腺功能減退癥對孕期胎兒和胎盤功能將會產生嚴重的不可逆的影響，從而降低了胎兒在分娩過程中的耐受性，使得這類胎兒在分娩過程中更容易發生胎兒窘迫。胎兒窘迫也可能是分娩后嬰幼兒神經精神發育不良和視力發育不良重要危險因素。本研究結果還顯示，妊娠期甲減孕婦所分娩的活產兒更容易發生低出生體重，而孕期單純低T4血癥的孕婦所分娩的活產兒更容易發生胎兒窘迫和小于胎齡兒。此類研究結果表明，孕期孕婦FT4水平與胎兒和嬰兒體格和神經精神發育關系密切。目前尚未見有關妊娠期甲亢與嬰幼兒聽力發育不良之間關系的研究。而本研究顯示，妊娠期甲亢是其后代發生聽力發育不良的危險因素(調整后的OR值為12.14)，但此結果尚需進一步研究給予驗證。

綜上所述，妊娠期甲狀腺功能異常與不良妊娠結局及出生缺陷有一定的關系，應注意識別并加強治療，同時監測胎兒生長情況,以改善預后。

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[專業責任編輯：李雪蘭]

Correlation between maternal thyroid dysfunction during pregnancy and adverse pregnancy outcomes

JIAO Bo

(DepartmentofObstetricsandGynecology,MaternalandChildHealthCareHospitalofSanya,HainanSanya572000,China)

Objective To explore the correlation between maternal thyroid dysfunction during pregnancy and birth defects as well as adverse pregnancy outcomes. Methods A total of 1 017 women with singleton pregnancy were selected from November 2008 to March 2014 in Maternal and Child Health Hospital of Sanya, and fasting venous blood of them were collected for detecting thyroid stimulating hormone (TSH), free thyroxine (FT4) and total thyroxine (TT4) levels. Then these pregnant women were followed up. According to the results, the normal ranges of thyroid function in different gestational weeks were established, and the pregnant women were divided into different groups. Logistic regression analysis was used to analyze the relationship between thyroid dysfunction during pregnancy and adverse pregnancy outcomes. Results Clinical hypothyroidism in pregnancy was the risk factor of fetal death, therapeutic odinopoeia and fetal loss (adjustedORvalue was 44.24, 44.24 and 13.45, respectively), and also the risk factor of fetal congenital abnormality in circulatory system and low birth weight (adjustedORvalue was 10.44 and 9.05, respectively). Neonatal head circumference and body length of pregnant women with subclinical hypothyroidism were significantly lower than those of pregnant women with normal thyroid function (tvalue was 6.834 and 7.223, respectively, bothP<0.05), and subclinical hypothyroidism was also the risk factor of premature, fetal distress, infant visual acuity dysplasia and neuropsychiatric dysplasia (adjustedORvalue was 3.32, 3.65, 5.34 and 10.49, respectively). Pregnant women with high T4 level were more prone to develop spontaneous abortion (adjustedOR=6.02), while fetuses of those with low T4 level were more likely to have congenital malformations in skeletal muscle (adjustedOR=9.12). Conclusion Maternal thyroid dysfunction during pregnancy is associated with birth defects and adverse pregnancy outcomes. Therefore it is necessary to identify maternal thyroid dysfunction, strengthen the treatment, and monitor fetal growth for improvement in prognosis.

thyroid dysfunction; adverse pregnancy outcomes; birth defects; congenital malformation

2016-12-25

焦 波(1971-)，女，副主任醫師，主要從事產科工作。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.03.038

R714.256

A

1673-5293(2017)03-0336-05