結直腸癌肝轉移同期手術患者的預后相關因素分析

吳萬峰，劉凱，楊家和

(第二軍醫(yī)大學東方肝膽外科醫(yī)院，上海 200438)

結直腸癌肝轉移同期手術患者的預后相關因素分析

吳萬峰，劉凱，楊家和

(第二軍醫(yī)大學東方肝膽外科醫(yī)院，上海 200438)

目的 分析結直腸癌肝轉移同期手術患者預后的相關因素。方法 選擇110例結直腸癌肝轉移患者，均同期行原發(fā)灶及轉移灶根治性切除，收集相關臨床病理資料及生存數(shù)據(jù)，分析其預后影響因素。 結果 110例患者1、3、5年生存率分別為77.1%、51.7% 和29.8%；單因素分析結果顯示，不同肝臟轉移瘤個數(shù)、肝臟轉移瘤直徑、肝臟轉移瘤分布、術前CEA水平、術前CA199水平和術后化療患者的1、3、5年累計生存率差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。多因素分析結果顯示，肝臟轉移瘤個數(shù)、術前CEA水平、術后化療與預后有關(P均<0.05)。結論 結直腸癌肝轉移同期手術患者預后的相關因素為肝臟轉移瘤個數(shù)、術前CEA水平、術后化療，肝轉移瘤個數(shù)>3個、術前CEA水平增高者預后不佳，而術后化療者預后較好。

結直腸癌；肝轉移癌；手術治療；肝切除；預后

結直腸癌是全球第三大常見腫瘤[1]。確診時約有20%的患者合并遠處轉移，其中大部分為肝轉移[2]。未經(jīng)治療的結直腸肝轉移癌患者，其5年生存率接近于0；而對于可切除的局限于肝臟轉移的結直腸癌患者，術后5年生存率可達30%以上[3]。什么樣的結直腸癌肝轉移患者術后獲益最大，目前尚無明確的結論。因此，分析與生存相關的預后因素，對選擇恰當?shù)幕颊呔哂兄匾饬x。本文回顧性分析我院結直腸癌肝轉移患者行同期手術治療的資料，探討結直腸癌肝轉移手術治療的預后影響因素，為臨床提供指導。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入標準：①術前未行有關腫瘤的相關治療；②術后常規(guī)病理明確診斷為結直腸腺癌；③術前及術中未見合并腹腔、肺等其他部位轉移；④均行根治性切除(R0切除)；⑤臨床資料完整；⑥有完整的生存隨訪資料。選取2000年1月～2012年6月東方肝膽外科醫(yī)院收治的結直腸癌肝轉移患者110例，均符合納入標準。

1.2 預后隨訪方法 術后通過電話、信件等多種方式聯(lián)系患者或其家屬，詳細詢問記錄患者術后化療情況及生存狀況。隨訪日期截至2015年6月。

1.3 因素采集及分析方法 首先詳細閱讀病歷并收集相關臨床資料，包括患者性別、年齡、腸癌部位1(結腸、直腸)、腸癌部位2(闌尾、升結腸、橫結腸、降結腸、乙狀結腸、直腸)、腸癌直徑(最長徑)、分化程度、T分期、N分期、肝臟轉移瘤個數(shù)、肝臟轉移瘤直徑(最大徑)、肝臟轉移瘤分布(單葉、雙葉)、術中化療(經(jīng)大網(wǎng)膜靜脈注射絲裂霉素)、術前膽紅素(正常、增高)、術前白蛋白(正常、降低)、術前凝血功能(PT增高、降低)、HBsAg(陰性、陽性)、肝切除方法(局部切除、半肝切除)、術前CEA水平(增高、正常)、術前CA199水平(增高、正常)等18個臨床病理資料及術后化療(以氟尿嘧啶為基礎的化療)共19個因素，建立數(shù)據(jù)庫。采用SPSS19.0統(tǒng)計。軟件進行數(shù)據(jù)處理單因素分析應用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗比較總生存率，找出與生存有關的因素，將有差異的因素進入多元Cox回歸模型進行多因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

110例患者均獲隨訪，1、3、5年累計生存率分別為77.1%、51.7% 和29.8%。

2.1 影響結直腸癌肝轉移同期手術患者預后的單因素分析結果 結果顯示，不同性別、年齡、腸癌部位1、腸癌部位2、腸癌直徑、分化程度、T分期、N分期、術前總膽紅素、術前白蛋白、HBsAg、術前凝血功能、術中化療、肝切除方法患者的1、3、5年累計生存率差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。不同肝臟轉移瘤個數(shù)、肝臟轉移瘤直徑、肝臟轉移瘤分布、術前CEA水平、術前CA199水平和術后化療患者的1、3、5年累計生存率差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。見表1。

表1 影響結直腸癌肝轉移同期手術患者預后的單因素分析陽性結果

2.2 影響結直腸癌肝轉移同期手術患者預后的多因素分析結果 將單因素分析有意義的因素作為自變量，死亡與否作為因變量，行多因素Cox回歸分析。結果表明，肝臟轉移瘤個數(shù)、術前CEA水平、術后化療是預后的獨立影響因素。見表2。

表2 影響結直腸癌肝轉移同期手術患者預后的多因素Cox回歸分析結果

3 討論

結直腸癌肝轉移的手術治療涉及腸道及肝臟兩個部位，影響患者生存的相關因素多。很多學者進行了深入的探討，發(fā)現(xiàn)了很多有意義的因素，但目前尚沒有統(tǒng)一的結論。Spelt等[4]通過對1996～2009年15個有關結直腸癌肝轉移手術治療的預后預測模型進行分析，發(fā)現(xiàn)共涉及25個獨立影響因素，其中有11個因素被兩個及兩個以上的研究確認，依次是肝臟轉移瘤個數(shù)、結直腸癌N分期、轉移瘤最大直徑、結直腸癌與肝轉移癌手術間期、術前CEA水平、肝外轉移、肝陽性切緣、結直腸癌分化程度、漿膜侵犯、肝臟淋巴結轉移、肝臟雙葉分布。Matias等[5]的研究結論與此相似。本研究單因素分析顯示，肝臟轉移瘤個數(shù)、肝臟轉移瘤直徑、肝轉移瘤分布、術前CEA、術前CA199和術后化療是預后的相關因素。這些因素與Spelt等[4]的分析結果基本一致，但結直腸癌T分期、N分期、分化程度未發(fā)現(xiàn)明顯差異。多因素分析提示，肝臟轉移個數(shù)、術前CEA水平、術后化療是預后的獨立影響因素。

關于肝轉移瘤個數(shù)與術后生存的關系，既往認為≥4個轉移瘤行手術治療并不能改善預后，因此列為禁忌證。隨著手術技術的發(fā)展，進一步研究發(fā)現(xiàn)肝轉移灶≥4個仍可從手術切除中獲益。Fong等[6]報道轉移瘤≥4個的患者5年生存率為24%，而單個轉移灶的生存率為47%。因此，新的指南已經(jīng)弱化了肝轉移瘤個數(shù)的限制，只要求達到R0切除[7]。本研究中≥4個轉移灶的患者總生存期低于≤3個轉移灶患者，但其5年生存率仍明顯優(yōu)于單純化療者。

CEA是結直腸癌的標志物，治療前CEA水平是結直腸癌預后的獨立影響因素[8]，尤其在Ⅳ期結直腸患者中。Petrelli等[9]分析了24篇文獻4 855例患者，結果顯示術前CEA是結直腸癌肝轉移R0切除術后預后的獨立危險因素。這與我們的結果相一致。不僅如此，CEA還是結直腸癌肝轉移根治性手術切除后復發(fā)的重要危險因素[10]。而且，在新輔助化療后CEA的改變與總生存有關，有望成為預測新輔助化療效果的指標[11]。因此，無論是術前診斷、術前評估還是術后隨訪，CEA對于結直腸癌肝轉移均有很大的臨床應用價值。

對于Ⅲ期結直腸癌，有效的化療可大大提高患者的生存率[12]。最近研究表明，系統(tǒng)的化療同樣可以有效改善結直腸癌肝轉移(Ⅳ期)患者的總生存期[13]，但對已行原發(fā)灶及轉移灶根治性手術切除者術后輔助化療的作用仍存在爭議。Mitry等[14]發(fā)現(xiàn)，氟尿嘧啶為基礎的輔助化療僅能提高無瘤生存期，而總生存期沒有提高。但在另一篇薈萃分析中，多因素分析提示輔助化療對提高無瘤生存期、總生存期均有益[15]。本研究為回顧性分析，術后化療既包括了術后輔助化療，也包括了部分患者復發(fā)轉移后的姑息性化療；統(tǒng)計發(fā)現(xiàn),術后化療對患者的總生存有益，是手術治療方法的有效補充。

總之，肝臟轉移瘤個數(shù)、術前CEA水平是影響結直腸癌肝轉移同期手術切除患者術后生存的獨立危險因素，術前評估時需要加以關注；術后化療是保護性因素，應積極進行化療提高治療效果。但是，本研究結論尚需大樣本前瞻性研究進一步驗證。

[1] Torre LA, Bray F, Siegel RL, et al. Global cancer statistics, 2012[J]. CA Cancer J Clin, 2015, 65(2):87-108.

[2] Van der Geest LG, Lam-Boer J, Koopman M, et al. Nationwide trends in incidence, treatment and survival of colorectal cancer patients with synchronous metastases[J]. Clin Exp Metastasis, 2015,32(5):457-465.

[3] House MG, Ito H, Gonen M, et al. Survival after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: trends in outcomes for 1,600 patients during two decadesat a single institution[J]. J Am Coll Surg, 2010,210(5):744-755.

[4] Spelt L, Andersson B, Nilsson J, et al. Prognostic models for outcome following liver resection for colorectal cancer metastases: A systematic review[J]. Eur J Surg Oncol, 2012,38(1):16-24.

[5] Matias M, Casa-Nova M, Faria M, et al. Prognostic factors after liver resection for colorectal liver metastasis[J].Acta Med Port, 2015,28(3):357-369.

[6] Fong Y, Fortner J, Sun RL, et al. Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection metastatic colorectal cancer: analysis of 1001 consecutive cases[J]. Ann Surg, 1999,230(3):309-318.

[7] Pawlik TM, Schulick RD, Choti MA. Expanding criteria for resectability of colorectal liver metastases[J]. Oncologist, 2008,13(1):51-64.

[8] Kirat HT, Ozturk E, Lavery IC, et al. The predictive value of preoperative carcinoembryionic antigen level in the prognosis of colon cancer[J]. Am J Surg, 2012,204(4):447-452.

[9] Petrelli F, Coinu A, Zaniboni A,et al.Prognostic factors after R0 resection of colorectal cancer liver metastases: A systematic review and pooled-analysis[J]. Rev Recent Clin Trials, 2016,11(1):56-62.

[10] Hashimoto T, Itabashi M, Ogawa S, et al .Importance of the postoperative carcinoembryonic antigen level during follow-up after curative resection in patients with liver metastatic colorectal carcinoma[J]. Hepatogastroenterology, 2014,61(132):989-993.

[11] Stremitzer S, Stift J, Graf A, et al. CEA change after neoadjuvant chemotherapy including bevacizumab and clinical outcome in patients undergoing liver resection for colorectal liver metastases[J]. Ann Surg Oncol, 2015,22(4): 1315-1323.

[12] Brenner H, Kloor M,Pox CP, et al. Colorectal cancer[J]. Lancet, 2014,383(9927):1490-1502.

[13] Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, et al. Perioperative FOL-FOX4 chemotherapy and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC 40983): long-term results of a randomised, controlled, phase 3trial[J]. Lancet Oncol, 2013,14(12):1208-1215.

[14] Mitry E, Fields AL, Bleiberg H, et al. Adjuvant chemotherapy after potentially curative resection of metastases from colorectal cancer: a pooled analysis of two randomized trials[J]. J Clin Oncol, 2008,26(30):4906-4911.

[15] Arnold D, Seufferlein T. Targeted treatments in colorectal cancer: state of the art and future perspectives[J]. Gut, 2010,59(6):838-858.

楊家和(E-mail： ehbhjhyang@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.10.014

R735.3

B

1002-266X(2017)10-0044-03

2016-10-24)