制藥設備定期回顧的探討

路佳特

摘 要：從法規角度、工藝層面、設備本身功能等角度出發，探討設備定期回顧的目的、內容和要求，包括廠房設施、公用系統和設備。設備定期回顧本身的主要目的是通過審核偏差、變更、維修維護、工藝相關數據的趨勢等角度，看設備是否還處于確認狀態。另外，通過定期回顧，去發現設備本身存在的問題，并制定措施去糾正和預防。

關鍵詞：制藥設備 定期回顧 確認狀態

中圖分類號：TQ460 文獻標識碼：A 文章編號：1672-3791（2017）03（a）-0103-03

設備從采購、設計、確認與接收、運行和改進，直到設備退役是設備的一整個生命周期。設備的確認狀態從成功完成確認開始，就正式進入到維護和運行階段。在該階段里，法規要求要定期評估設備的確認狀態，確保設備始終保持在良好的運行范圍內，如果發現設備確認狀態有偏離，需要重新進行確認或者采取其他措施。設備的生命周期可以概括為以下階段：計劃采購、明確用戶要求、確認與接收、維持設備確認狀態、改善、設備退役。

設備在運行過程中，隨之會產生幾個方面的數據和信息。比如設備在生產過程中可能會發生偏差，工廠對設備進行的一些變更，設備本身產生的相關工藝數據和報警，設備的一些緊急維修和定期維護等方面，所有這些都反映了設備在運行中的表現和狀況，從這幾個方面可以推導和評估出設備是否還處于確認狀態。

1 法律法規

1.1 FDA 21 CFR 211.68（b）

“Input to and output from the computer or related system of formulas or other records or data shall be checked for accuracy. The degree and frequency of input/output verification shall be based on the complexity and reliability of the computer or related system.”

對于從計算機系統和相關系統輸入和輸出的配方，或者其他記錄或數據需要檢查其準確性。對于輸入和輸出核實的程度和頻率，需要基于系統的復雜程度和可靠性。

此處FDA的要求主要是2點：一個是檢查什么東西，另一個是檢查要基于系統的復雜程度和可靠性。那么企業在履行這條法規時，要研究和評估出系統輸入和輸出具體體現在何處、哪些是關鍵的，并且可以反映設備運行的準確性，是否依然符合當初的設計要求。

1.2 中國2010版GMP附件2，第九章 再確認和再驗證

第五十條 對設施、設備和工藝，包括清潔方法應當進行定期評估，以確認它們持續保持驗證狀態。

第五十三條 當驗證狀態未發生重大變化，可采用對設施、設備和工藝等的回顧審核，來滿足再確認或再驗證的要求。當趨勢出現漸進性變化時，應當進行評估并采取相應的措施。

從以上2條可見，從設備和工藝的再確認和再驗證角度出發，通過定期回顧審核，如果確認設施、設備和工藝依然處于確認和驗證狀態，那么就不需要再執行再確認和再驗證。反之，需要進行再確認和再驗證，或是采取其他相應措施。

2 定期回顧的目的和益處

定期回顧的目的主要是確保系統依然是滿足法規要求，適合其既定的用途，符合公司的政策和規章制度。同時，提供一個獨立的保障報告給到管理層，說明對于設備和系統的控制措施在發揮其功能，設備的功能運行正常，設備依然處于確認狀態。最后，可以通過回顧找到一些運行不正常，或是無效的控制手段，告知管理層有些需要被移除取消，有的需要做一些改善。在有的公司，該定期回顧也有可能被用于實現生產的精益求精和持續改善。

3 定期回顧的執行

3.1 定期回顧的流程

設備定期回顧大致分為：界定評估范圍、制定評估周期、確定評估項目、收集數據和評估、結論和改善計劃。

3.2 界定評估范圍

一般只有做過確認和驗證的設備和計算機系統才需要進行此類評估，這些設備在生產制造過程中一般都扮演比較重要的角色，一般稱為直接影響系統。這些設備一般都具備以下幾個特點。

（1）直接接觸產品，生產或接觸用于產品制造的原輔料。

（2）有清潔和消毒、滅菌的功能。

（3）直接影響產品質量，或者保護產品的質量。

（4）產生的數據用于判定產品釋放。

以上條件如果滿足其中一條或者以上，均需要做確認，也就是說都需要進行定期回顧。

其他設備，可以由企業依據復雜程度、關鍵程度和對產品質量的影響程度決定，亦或是使用其他方法界定執行定期回顧的設備范圍。

3.3 制定評估周期

評估周期的制定一般是基于設備的復雜程度、關鍵程度、使用狀況、偏差和變更歷史等角度考慮。比如一個無菌灌裝設備的回顧周期，肯定要小于等于一個包裝的設備；一個年生產批次100批的設備回顧周期，肯定要小于等于年生產批次50批的設備；一個發生重大偏差和變更的設備的回顧周期，肯定要小于等于未發生偏差和變更的設備。

評估周期可以從1年到3年不等，依據以上因素綜合評估其風險高低。風險低的設備，可以3年執行一次回顧；風險中等的設備，可以2年執行一次回顧；風險高的設備，可以每年執行回顧。這里要補充建議的是，對于直接影響的系統，包裝線和關鍵公用系統（注射用水、純蒸汽、純化水等），最好每年進行一次回顧。

所有被執行定期回顧的設備的回顧周期，要寫清楚理由，并形成一份計劃，最好在每年的12月底前完成下一年度的計劃，并得到質量部的批準。

3.4 確定評估項目和執行評估

3.4.1 系統相關數據

用于藥品生產制造的設備一般其本身都會產生數據，或是人為地去監控一些反映系統性能的數據。此處筆者主要介紹2類：一類是關鍵工藝參數，另一類是環境監測數據。

關鍵工藝參數是工藝規程上規定的關鍵參數，是通過控制設備的某一功能的參數，來實現工藝過程中的重要環節。這些參數通常情況下，會被記錄在紙質批記錄上，或是直接被計算機系統抓取并保存。

環境監測數據包括對潔凈區的塵埃粒子、沉降菌和浮游菌采樣，對注射用水和潔凈壓縮空氣采樣等，這些數據最好也與上一周期內的做對比。比如，每個月對純化水的菌落總數采樣，結果記錄在一個實驗室信息管理系統里。到了年度定期回顧的時候，從該系統里直接導出一年內菌落總數的統計圖，分析有無超過警戒限度和糾偏限度。

3.4.2 偏差

偏差是質量體系里分廠重要和經典的管理手段和工具，是戴明環里承前啟后的一步。設備在使用過程中難免會遇到偏差事件，對于回顧周期內發生的所有跟設備相關的偏差，我們都應該一一羅列出來：偏差編號、偏差描述、偏差級別、根本原因、糾正與預防措施。

重點是看是否找到了根本原因并制定了糾正與預防措施，這些糾正與預防措施目前執行的情況如何。對于重大偏差一定要找出根本原因并制定糾正與預防措施，并在回顧時單獨分析和評估；對于低級別的偏差，可以只回顧周期內偏差趨勢，并與上一周期的同一級別的偏差數量做比較。

3.4.3 變更

變更也是設備定期回顧中比較關鍵的信息，設備相關的變更有對硬件的變更，也有對軟件的變更；有影響較大的變更，也有影響微小的變更。我們回顧變更是看，在回顧周期內的這些變化對設備的確認狀態是否有影響、設備是否還處于確認狀態。

選擇的變更包括2類：一類是還在執行中的變更，一類是已經執行結束的變更。執行中的變更統計以下信息：變更編號、變更描述、變更級別、目前狀態、是否成功。

回顧以上變更信息時，我們要綜合和整體地看所有變更，不能單獨和片面地分析。要考慮所有變更累積起來，對設備確認狀態的影響，尤其是在執行中的變更。

3.4.4 維護和維修

設備在完成確認后，在日常的使用過程中會有故障發生，所以維護維修就是避免故障發生和解決故障的措施，這些措施是保證設備處于確認狀態的非常關鍵的手段。我們在做設備定期回顧時，可以從以下角度分析維護維修。

（1）儀表校驗。列出所有用于測量關鍵工藝參數的儀表，或是會產生用于GMP決策的儀表的校驗情況，需要羅列：儀表編號、位置、量程和精度、校驗周期、校驗有效期至。同時，要考慮該回顧周期內，儀表校驗是否有出現過失敗的情況，如果有校驗失敗的情況需要說明原因和當時采取的行動。

（2）故障維修。統計回顧周期內發生故障的信息、故障類別是什么、當時做了何種維修、結果如何。這些信息可以從設備日志中獲得，數據可以同上一個回顧周期進行對比。對于有上升趨勢的故障要有措施，降低其發生次數；對于屢次發生的同類型故障，要有跟蹤解決計劃；對于占比最多的故障類別，要著重查明原因和制定改善措施。故障類別可以分為：人員操作不當；設備不當安裝、維修；維護不到位；備件問題；堵塞和磨損；失去動力等。故障維修可以統計以下信息：維修編號、故障類別、維修內容、原因、措施和結果。

（3）定期維護。執行定期維護是為了避免設備故障頻繁發生，提高設備可靠性和利用效率，保持設備滿足使用需求，始終處于確認狀態。回顧周期內定期維護的情況，一個是看定期維護有沒有按時執行，另一個是看執行結果是否成功，是否發現了一些隱藏的問題。定期維護可以統計以下信息：維護編號、維護對象、維護頻率、是否按時成功完成。

3.4.5 圖紙和文件

設備一般都會有機械圖紙、電氣圖紙、管道和儀表圖等。圖紙上的信息，往往反映了設備比較重要的信息，比如工藝流程、功能部件、動作原理、布局位置等，都是設備實現其預期功能的重要信息。這些圖紙會從設備設計初期就產生，伴隨著設備的運行和變化，本身有保持不變的，也有多次更新的，直至設備退役時將圖紙歸檔或銷毀。那么我們在做定期回顧時，可以統計以下信息：圖紙編號、圖紙名稱、版本號、存放位置。

設備相關文件范圍很多，主要包括設備的標準操作規程，維修、清潔和操作的工作指導書，設備確認文件等。設備文件通常反映或者指導設備的維修、清潔和操作；確認文件反映了設備的確認結果，及其主要功能。有的文件是在設備試車和確認過程中起草，有的是在生產運行中起草，一起跟隨設備的生命周期直至設備退役。

回顧文件時，要考慮文件是否能反映實際操作、有沒有差距；文件是否符合現行法律法規、是否存在不一致或者缺陷的地方；設備的關鍵參數與確認時有無變化和調整。

3.5 結論和改善計劃

根據以上項目評估出的結果要寫在結論中，判定設備是否還處于確認狀態、運行是否穩定可靠、是否滿足使用要求。如果有制定出改善計劃，那么這些行動要在評估報告結尾羅列清楚，包括執行內容、負責人、截止日期等。

4 結語

設備是藥品生產的基礎和工具，它們的表現直接影響到藥品的質量。設備定期回顧像是對人的定期體檢一樣，定期評估設備的運行和確認狀態，發現問題并解決問題。同時，它也解決了未經評估就盲目進行再確認的問題。既降低了再確認失敗的風險，也降低了再確認帶來的資源浪費。目前國內藥廠對設備定期回顧的理解和執行方法有很多，該文也只是從其中一個角度闡述，希望可以提供一點幫助和啟發，使設備定期回顧可以更廣泛、更有效地在行業內實施。

參考文獻

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