曲安奈德聯合雷珠單抗治療對糖尿病性黃斑水腫患者血清VEGF、IL-6、IL-8 水平的影響

姬明利，趙奎卿

糖尿病性黃斑水腫 （diabetic macular edema,DME）是糖尿病引發的黃斑中心細胞外液聚集導致的視網膜增厚或硬性滲出沉積，是糖尿病患者視力受損的常見原因[1-2]。近年來，DME發病率和致盲率明顯上升，已成為我國及西方發達國家主要致盲眼病之一[3]。目前治療DME的方法主要是激光治療和藥物治療，包括球內注射曲安奈德或雷珠單抗。曲安奈德是腎上腺皮質激素類藥，具有抗炎及降低血管滲透性等作用，能減輕黃斑水腫。雷珠單抗是一種血管生成抑制劑，可以抑制眼內新生血管的生成以及炎癥反應，有助于恢復血-視網膜屏障功能，近年來亦被用于治療DME。本研究中，我們以單純玻璃體腔注射雷珠單抗為對照，觀察了曲安奈德聯合雷珠單抗注射對DME的治療效果，以及對患者血清VEGF、IL-6、IL-8水平的影響，現將結果報告如下。

1 對象和方法

1.1 研究對象

研究對象為2015年1月—2016年12月在本院經光學相干斷層掃描 （optical coherence tomography,OCT）和熒光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography,FFA）檢查確診為DME的患者，共166例（235 只眼）。 納入標準：（1）符合 DME 診斷標準[4]；（2）無需進行全視網膜光凝，且OCT檢測黃斑中心視網膜厚度超過400 μm；（3）3個月內未進行過激光等眼部治療，也未經歷過內眼手術；（4）空腹血糖≤8.00 mmol/L，眼壓≤21 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。 排除標準：凝血功能異常者；角膜病、青光眼等其他眼部疾病者；心肌梗死、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等嚴重疾病者。本研究已通過本院倫理委員會批準，所有受試者均已進行知情告知并簽署知情同意書。

采用隨機數字法將受試者隨機分為兩組，A組83例（116只眼），男 49例（67只眼），女 34例（49只眼），年齡（64.58±8.16）歲，糖尿病病程（11.04±1.03）年；B 組 83例（119只眼），男 46例（69只眼），女 37例（50 只眼），年齡（64.79±8.32）歲，糖尿病病程（11.15±1.12）年。兩組患者的各項基本資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 試劑

曲安奈德注射液 （意大利Laboratorio Italiano Biochimico Farmaceutico Lisapharma S.P.A.； 規格 1 ml：40 mg；批號 H20090853）；雷珠單抗注射液（瑞士Novartis Pharma Schweiz AG；規格10 mg/ml；批號S20110085）；血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）、 白細胞介素-6（interleukin-6,IL-6）、白細胞介素-8（interleukin-8,IL-8）酶聯免疫試劑盒（Sigma-Aldrich公司）。

1.3 治療方法

A組采用玻璃體腔注射雷珠單抗治療：局部麻醉后從角膜緣后4 mm平坦睫狀體位置進針，至患者玻璃體后向內注射0.05 ml雷珠單抗，注射后以無菌棉簽輕壓注射點3 s，防止出血和藥物反流，每4周注射1次，共注射3次。B組在A組治療基礎上加用曲安奈德進行治療，注射完雷珠單抗后以相同方式向患者玻璃體內注射0.05 mg曲安奈德，注射后同樣以無菌棉簽輕按注射點3 s，防止出血和藥物反流，每4周注射1次，共注射3次。兩組均配合左氧氟沙星滴眼液等進行治療，完成最后一次注射后4周進行療效評價。

1.4 觀察指標

治療前后對兩組患者行OCT檢查，測量黃斑中心凹視網膜厚度；ELISA法測定VEGF、IL-6、IL-8水平。治療完畢后對所有患者隨訪6個月，統計治療及隨訪期間的并發癥情況。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件對所有數據進行統計學分析。計量資料以xˉ±s表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗。計數資料組間比較采用Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血清VEGF、IL-6、IL-8水平比較

治療前兩組患者血清VEGF、IL-6、IL-8水平無明顯差異（P＞0.05），完成治療后兩組各指標水平均較治療前下降（P＜0.05），B組治療后的血清VEGF明顯低于A 組（P＜0.05），IL-6、IL-8 水平與 A 組相當（P＞0.05）。

表1 兩組DME患者玻璃體腔注射治療前后血清VEGF、IL-6、IL-8 水平比較（xˉ±s，ng/L）

2.2 兩組患者治療前后黃斑中心視網膜厚度比較

治療前兩組患者的黃斑中心視網膜厚度較高，差異無統計學意義（P＞0.05），完成治療后兩組黃斑中心視網膜厚度均較治療前降低 （P＜0.05），B組的厚度低于 A 組（P＜0.05）（表 2）。

表2 兩組DME患者玻璃體腔注射治療前后黃斑中心視網膜厚度比較（xˉ±s，μm）

2.3 兩組患者隨訪并發癥情況

治療完畢后對所有患者隨訪6個月，隨訪完整率為100%，隨訪期間，A、B組均有不同程度的并發癥發生，具體數據見表3所示。研究發現，A組并發癥發生率為6.03%，B組并發癥發生率為8.40%，兩組并發癥發生情況差異無統計學意義（P＞0.05）。

表3 兩組DME患者玻璃體腔注射治療后并發癥情況比較[眼只數（%）]

3 討論

隨著社會的老齡化及人類飲食結構的變化，我國DME的發病率也愈來愈高，給患者生活帶來極大的不便和困擾[5]。激光是治療DME的主要方法之一，能有效改善患者視力情況，但對于黃斑水腫面積縮小效果并不理想[6-7]。DME的發病機制主要是血-視網膜屏障受到破壞，有研究表明，患者視網膜發生病變時，會導致視網膜毛細管堵塞而使組織缺血缺氧，繼發性引起VEGF高表達，使血管通透性增加，細胞外液異常聚集于神經纖維層與內核層間，造成黃斑水腫[5]。IL-6和IL-8均屬于趨化因子家族，在炎癥反應中扮演重要角色，DME患者IL-6和IL-8含量會明顯上升，可能與VEGF高表達有關，間接導致血管通透性的增加[10]。雷珠單抗是一種單克隆抗體片段，是一種血管生成抑制劑，能緊密結合血管內皮生長因子-A（VEGF-A），從而減少血管內皮細胞增殖而抑制新生血管的生成[8]。曲安奈德是一種糖皮質激素，具有抗炎、降低血管滲透性、抗血管生成等作用，注射后藥效可維持2～3周[9]。本研究選擇曲安奈德與雷珠單抗聯合注射，探究其對于患者黃斑視網膜厚度以及上述炎癥細胞因子的影響。

研究結果顯示，治療前兩組DME患者的血清VEGF、IL-6、IL-8因子水平差異無統計學意義 （P＞0.05），治療后兩組各細胞因子水平均較治療前降低（P＜0.05），B組治療后的血清 VEGF明顯低于A組（P＜0.05），IL-6、IL-8 水平略低于 A 組（P＞0.05），這可能與曲安奈德的抗炎作用有關。黃斑中心視網膜厚度方面，治療前 A、B 組數值接近（P＞0.05），治療后兩組視網膜厚度均有下降，B組下降更明顯，低于同期的A組（P＜0.05）。兩組患者的VEGF水平及黃斑中心視網膜厚度變化差異提示，血清VEGF水平可能與黃斑水腫嚴重程度正相關，這與艾華等人[11]的研究相一致。治療完成后隨訪6個月，A組出現并發癥共7例（6.03%），B組出現并發癥共10例（8.40%），兩組并發癥發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。但B組有5例眼壓升高者，A組未見眼壓升高，考慮是曲安奈德的不良反應，與相關報道一致[12]。

綜上所述，與單獨玻璃體腔注射雷珠單抗相比，聯合應用曲安奈德對DME的治療效果更好，雖有眼壓升高的風險，但通過降眼壓滴眼液均可控制，總體上安全性與單純應用雷珠單抗相當，可以根據患者的個體情況選擇使用。兩種治療方法均可以降低DME患者血清VEGF、IL-6、IL-8水平，聯合用藥對VEGF的影響更大，這可能是聯合兩種藥物治療效果更好的原因。

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