艾塞那肽對糖尿病合并肥胖患者心血管危險因素的影響機制研究

宋青青+黃春+李青+周波+黃云飛+莫小慶+劉潔

【摘要】 目的：觀察比較胰高血糖素樣肽1（GLP-1）類似物艾塞那肽以及格列美脲干預治療2型糖尿病合并肥胖患者血糖水平及心血管相關標志物水平變化探討GLP-1心血管保護機制。方法：40例診斷2型糖尿病合并肥胖患者，近3個月使用二甲雙胍單藥治療達1500 mg且血糖控制不佳的患者為研究對象，按照隨機數字表法分為兩組。艾塞那肽組采用艾塞那肽5 μg，2次/d，皮下注射，1個月之后劑量增至10 μg，2次/d，皮下注射；格列美脲組采用格列美脲2 mg，1次/d起始，根據患者的血糖情況適當調節格列美脲最高劑量至4 mg，1次/d。治療24周后，觀察兩組體重、BMI、腰圍、空腹血糖、餐后2 h血糖、血脂、糖化血紅蛋白（HbA1c）、Hcy、Lp-PLA2、HOMA-IR、HOMA-IS水平改變。結果：與治療前相比，兩組治療后空腹、餐后2 h血糖及HbA1c水平均顯著降低（P<0.05），但兩組比較差異均無統計學意義（P>0.05）。艾塞那肽組體重、BMI、腰圍、血脂、Hcy、Lp-PLA2、HOMA-IR、HOMA-IS較治療前均明顯下降（P<0.05），而格列美脲組無明顯變化。結論：艾塞那肽降糖效果與格列美脲相當，但其可通過有效降低體重、改善胰島素抵抗并降低心血管相關危險因素水平，從而發揮心血管保護作用。

【關鍵詞】 胰高血糖素樣肽1； 2型糖尿病； 肥胖； 同型半胱氨酸； 血漿磷脂酶A2； 胰島素抵抗

Mechanism of Exenatide to Cardiovascular Risk Factors in Patients with Diabetes Combined with Obesity/SONG Qing-qing，HUANG Chun，LI Qing，et al.//Medical Innovation of China，2017，14（11）：013-016

【Abstract】 Objective：To investigate cardiovascular protective mechanism of glucagon-like peptide-1 by observing and comparing the levels of blood glucose and markers for cardiovascular disease in type 2 diabetes mellitus combined with obesity and the effect of glimepiride and exenatide on these markers.Method：This study included 40 obese T2DM patients had been treated with poorly controlled diabetes using Metformin（1500 mg） in the latest 3 months.The patients were randomly divided into Exenatide group and Glimepiride group.Subcutaneous injection of 5 μg Exenatide twice a day were applied to Exenatide group，dosage was increased to 10 μg after 1 month.Initial dose of Glimepiride was 2 mg，once a day，according the situation of blood glucose in patients to appropriate adjusting the dose of Glimepiride to highest dose to 4 mg， once a day.The body mass index（BMI），waistline，fasting blood-glucose，2-hour post-meal blood glucose，lipids，HbA1c，HOMA-IR，HOMA-IS and the markers for cardiovascular disease including homocysteine（Hcy） and 1ipoprotein-associated phospholipase A2（Lp-PLA2）were detected at 24 weeks after the patients being treated.Result：The levels of blood glucose and HbA1c decreased in both two groups after treatment，but there were no significant differences between two groups（P>0.05）.The levels of BMI，waistline，blood lipid，Hcy，Lp-PLA2 were dramatically reduced after administration of Exenatide group（P<0.05），but Glimepiride group had no obvious changes.Conclusion：Exenatide has similar blood glucose lowering effect as Glimepiride，exenatide plays a role of cardiovascular protection by reducing levels of cardiovascular risk factors through reducing the body weight and improving insulin resistance.

【Key words】 Glucagon-like peptide 1； Type 2 diabetes mellitus； Obese； Homocysteine； Lipoprotein-associated phospholipase A2； Insulin resistance

First-authors address：Central Peoples Hospital of Zhanjiang Affiliated to Guangzhou Medical University，Zhanjiang 524037，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.11.004

近年來全球范圍內糖尿病、肥胖發病率日益上升，且2型糖尿病合并肥胖的人數也逐漸增多[1]。肥胖不僅會誘發、加重2型糖尿病病情還與心血管疾病密切相關[2-3]。糖尿病合并肥胖患者其發生動脈粥樣硬化、心腦血管疾病發病率較高。胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）可通過增加胰島素分泌和減少胰高血糖素分泌來降低血糖水平，同時有延緩胃排空、增加飽腹感的效應，可導致熱量攝取減少和體重減輕[4]，因而臨床上大量應用于糖尿病合并肥胖的患者[5-6]。近年來一些研究還顯示GLP-1受體激動劑具有降低血壓、改善血脂譜等直接和間接的心血管保護效應，但其機制尚不明確[2]。同型半胱氨（homocysteine，Hcy）[7]和脂蛋白相關性磷脂酶A2（1ipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）[8]是心腦血管疾病的獨立危險因素。因此本文旨在通過研究艾塞那肽治療2型糖尿病合并肥胖患者治療前后Hcy、

Lp-PLA2變化觀察并探討艾塞那肽對糖尿病合并肥胖患者的血管保護作用機制。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年1-10月在廣東醫科大學附屬湛江中心人民醫院內分泌科就診的40例口服鹽酸二甲雙胍血糖控制較差的2型糖尿病合并肥胖患者。所有研究對象均滿足以下條件：（1）滿足1999年WHO提出的2型糖尿病診斷標準；（2）口服鹽酸二甲雙胍最大耐受劑量1500 mg/d達3個月以上，且血糖不理想者；（3）空腹血糖（FBG）≥7.0 mmol/L，7.0%≤糖化血紅蛋白（HbA1c）≤11%；（4）肥胖：BMI≥28.0 kg/m2。40例患者，病程1～2年，平均（1.5±0.5）年。年齡60～70歲，平均（65.3±4.5）歲，其中男22例，女18例。按照隨機數字表法將40例患者隨機分為艾塞那肽組（n=20）和格列美脲組（n=20）。艾塞那肽組男11例，女9例，平均年齡（65.4±4.4）歲；格列美脲組男11例，女9例，平均年齡（65.2±4.6）歲。兩組病程、年齡、BMI、體重、血糖、HbA1c水平等比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。排除標準：無嚴重的肝腎損害，既往無胰腺炎、糖皮質激素治療、心血管疾病史。研究對象均簽署知情同意書，本研究由湛江中心人民醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 兩組患者在控制飲食及運動治療基礎上，艾塞那肽組采用艾塞那肽（商品名百泌達，美國禮來制藥有限公司，規格：5 μg）5 μg，2次/d，皮下注射，1個月后劑量增至10 μg，2次/d，皮下注射；格列美脲組采用格列美脲（商品名林美欣，石藥集團歐意藥業有限公司，規格2 mg）2 mg，

1次/d起始，根據患者的血糖情況適當調節格列美脲最高劑量至4 mg，1次/d。所有患者原有二甲雙胍（商品名格華止，中美上海施貴寶制藥有限公司，規格0.5 g）口服劑量不變，每日監測患者空腹血糖、三餐后2 h血糖及睡前血糖，每月追蹤測定血脂、C肽、胰島素、腰圍、BMI、Hcy、

Lp-PLA2變化。觀察時間為12周。并記錄是否有藥物不良反應及低血糖事件的發生。治療期間因藥物不良反應無法耐受、對治療方案無法依從或治療無效等原因的患者，可退出試驗。

1.3 統計學處理 采用SPSS 13.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用采用t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用 x2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后兩組體重、血糖指標變化情況比較 兩組治療12周后空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c水平均明顯改善（P<0.05）。艾塞那肽組體重顯著下降（P<0.05），而格列美脲組體重減輕，但與治療前比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后血脂變化情況比較 艾塞那肽組干預治療12周后血漿TG、TC、LDL-C較治療前均降低（P<0.05），而格列美脲組各指標變化不明顯（P>0.05）。治療后兩組各指標比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后心血管標志物變化情況、胰島素水平及胰島素抵抗改變情況比較 艾塞那肽組干預治療12周后血漿Hcy、Lp-PLA2較治療前均降低（P<0.05），而格列美脲組各指標均無明顯變化（P>0.05）。艾塞那肽組治療后HOMA-IR顯著下降（P<0.05），HOMA-IS明顯增加（P<0.05）；格列美脲組HOMA-IR、HOMA-IS治療前后比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。兩組治療前后心血管標志物變化情況、胰島素水平及胰島素抵抗改變情況比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組不良反應發生情況比較 本研究共入組40例患者，其中艾塞那肽組出現1例藥物不良反應（均為輕中度消化道反應，患者可以耐受），無低血糖反應發生；格列美脲組出現3例低血糖事件，無患者中途退出試驗。

3 討論

2型糖尿病與肥胖是兩個相互影響、相互促進的風險因素。一方面，肥胖可增加患者發生2型糖尿病的風險，另一方面，2型糖尿病患者治療中由于血糖改善導致的消耗癥狀減少以及一些降糖藥如胰島素等治療可能導致體重增加，而體重增加也是心腦血管事件的一個獨立危險因素[4]。因此2型糖尿病合并肥胖患者心腦血管事件發生率明顯增加。近來研究表明，胰島素抵抗是2型糖尿病與肥胖發病的共同病理生理基礎[9]。

Hcy是一種含硫的氨基酸，其血漿水平的升高可引起血管損傷、動脈粥樣硬化及血栓性疾病，是心腦血管疾病的獨立危險因素[10-13]。最近有研究發現脂蛋白Lp-PLA2是一種與冠心病有關的新的炎癥標志物，而且可能直接參與動脈粥樣硬化[14]，流行病學研究發現，Hcy、Lp-PLA2水平升高與心腦血管疾病、糖尿病、妊娠期高血壓疾病、肝硬化、慢性腎病等疾病高度相關[15]，且Hcy、Lp-PLA2水平與胰島素水平、胰島素抵抗顯著相關[16-18]。胰島素對Hcy的代謝有重要的調節作用，它可通過調節肝轉硫激酶活性調節血Hcy濃度，故胰島素抵抗與高Hcy血癥可能存在因果關系。近來的研究表明，Lp-PLA2及sPLA2與胰島度抵抗密切相關[19]。美國學者Kudolo等[20]檢測了9例肥胖癥患者、6例2型糖尿病患者和9名體重正常、血糖正常的健康對照者血漿Lp-PLA2水平，發現其與高胰島素血癥顯著相關。Konukoglu等[21]發現在18例平均體重指數為48.6 kg/m2的肥胖者中HOMA-IR與sPLA2水平顯著相關。

GLP-1受體激動劑可通過增加胰島素分泌和減少胰高血糖素分泌來降低血糖水平，同時有延緩胃排空、增加飽腹感的效應，可導致熱量攝取減少和體重減輕。因而臨床上大量應用于糖尿病合并肥胖的患者。另外，近幾年來一些研究還顯示GLP-1受體激動劑具有降低血壓、改善血脂譜等直接和間接的心血管保護效應[2]。因此猜測GLP-1受體激動劑艾塞那肽是否可以通過減輕2型糖尿病合并肥胖患者體重改善患者胰島素抵抗，從而降低Hcy、Lp-PLA2發揮心腦血管保護作用。

本研究發現經過3個月的臨床治療，與治療前相比，兩組FBG、餐后2 h血糖、HbA1c均獲得有效控制，糖代謝狀況得到改善。說明艾塞那肽、格列美脲對鹽酸二甲雙胍控制欠佳的2型糖尿病合并肥胖患者具有良好降糖作用。同時研究發現艾塞那肽組患者BMI降低、腰圍縮小，說明艾塞那肽可以減輕糖尿病合并肥胖患者體重，這與近幾年相關研究結果相一致[22]。艾塞那肽組治療后TC、TG及LDL-C水平也有不同程度降低，HDL-C升高，心血管相關指標Hcy、Lp-PLA2均明顯降低，說明艾塞那肽確實具有心血管保護作用。另外，艾塞那肽組治療后胰島素水平較前有所下降，HOMA-IR得到改善，HOMA-IS升高，且隨著HOMA-IR指數下降、HOMA-IS升高，Hcy、Lp-PLA2水平也下降。本研究發現，隨著BMI降低，HOMA-IR得以改善，Hcy、Lp-PLA2均明顯降低。這提示艾塞那肽可通過減輕患者體重改善胰島素抵抗，從而降低Hcy、Lp-PLA2水平，進而發揮心腦血管保護作用，這與筆者推測相一致。

綜上所述，艾塞那肽可通過減輕患者體重改善胰島素抵抗，從而降低Hcy、Lp-PLA2水平，進而發揮心腦血管保護作用，也為2型糖尿病合并肥胖患者心血管并發癥的防治提供了新思路。

參考文獻

[1] Bhupathiraju S N，Hu F B.Epidemiology of Obesity and Diabetes and Their Cardiovascular Complications[J].Circ Res，2016，118（11）：1723-1735.

[2]郭劍津，任偉，秦潔，等.二甲雙胍聯合利拉魯肽對2型糖尿病同型半胱氨酸等心血管危險因素的影響[J].中華臨床醫師雜志，2015，9（1）：59-62.

[3] Buse J B，Ginsberg H N，Bakris G L，et al.Primary prevention of cardiovascular diseases in people with diabetes mellitus：a scientific statement from the American Hcart Association and the American Diabetes Association[J].Circulation，2007，115（1）：114-126.

[4]姬秋和.GLP-1受體激動劑對2型糖尿病合并肥胖患者的臨床價值[J].藥物與臨床，2014，11（15）：59-63.

[5]陳慶隆，朱詠瑤，周敏華，等.GLP-1受體激動劑對肥胖

2型糖尿病糖脂代謝的影響[J].現代診斷與治療，2015，26（4）：753-754.

[6]蔣建家，牟倫盼，蘇勁波，等.艾塞那肽對口服降糖藥治療欠佳的肥胖2型糖尿病患者的療效及安全性[J].中華糖尿病雜，2011，3（4）：305-308.

[7] Shenoy V，Mehendale V，Prabhu K，et al.Correlation of serum homocysteine levels with the severity of coronary artery disease[J].Indian J Clin Biochem，2014，29（3）：339-344.

[8]程清.脂蛋白相關磷脂酶A2和同型半胱氨酸水平與動脈粥樣硬化性心腦血管疾病關系的研究[J].檢驗醫學，2015，30（1）：40-43.

[9]王庭俊，王中心，楊芳，等.糖尿病患者肥胖及胰島素抵抗與血漿同型半胱氨酸的關系[J].齊齊哈爾醫學院學報，2010，31（2）：180-181.

[10]楊國慶，陸菊明，潘長玉.亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態性與2型DM 微血管病變易感性的研究[J].中華內分泌代謝雜志，2001，17（5）：224-227.

[11]李明龍，趙家軍，王長印，等.老年糖尿病患者高同型半胱氨酸血癥與腎病及胰島素抵抗的關系[J].中華老年醫學雜志，2005，24（1）：12-14.

[12] Cioni G，Marcueci R，Gori A M，et al.Increased homocysteine and lipoprotein（a）levels highlight systemic atherosclerotic burden in patients with a history of acute coronary syndromes[J].

J Vasc Surg，2016，64（1）：163-170.

[13] McCully K S.Homocysteine and the pathogenesis of athero- sclerosis[J].Expert Rev Clin Pharmacol，2015，8（2）：211-219.

[14] Charniot J C，Khani-Bittar R，Albertini J P，et al.Interpretation of lipoprotein associated phospholipase A2 levels is influenced by cardiac disease，comorbidities，extension of atherosclerosis and treatments [J].Int J Cardiol，2013，168（1）：132-138.

[15] Wang C，Wu Q，Zhang L，et al.Elevated total plasma homocysteine levels are associated with type 2 diabetes in women with hypertension[J].Asia Pac J Clin Nutr，2015，24（4）：683-691.

[16] Meigs J B，Jacques P F，Selhub J，et al.Fasting plasma homocysteine levels in the insulin resistance syndrome：the Framingham offspring study[J].Diabetes Care，2001，24（8）：1403-1410.

[17] Gilium R.Distribution of serum total homocysteine and its association with diabetes and cardiovascular risk factors of the insulin resistance syndrome in Mexican American men：the Third National Health and Nutrition Examination Survey[J].Nutr J，2003，2：6-13.

[18]張慧，王新利，樸梅花，等.葉酸、維生素B12和同型半胱氨酸對胰島素抵抗的影響及相關機制研究進展[J].中華圍產醫學雜志，2015，18（8）：598-601.

[19]余安運，劉夏炎，宋煜.血清脂蛋白（α）和同型半胱氨酸（HCY）與2型糖尿病胰島素抵抗的臨床研究[J].現代檢驗醫學雜志，2016，31（3）：65-68.

[20] Kudolo G B，Bressler P，DeFronzo R A.Plasma PAF acetylhydrolase in non-insulin dependent diabetes mellitus and obesity：effect of hyperinsulinemia and lovastatin treatment[J].

J Lipid Mediat Cell Signal，1997，17（2）：97-113.

[21] Konukoglu D，Uzun H，Firtina S，et al.Plasma adhesion and inflammation markers：asymmetrical dimethyl-L-arginine and secretory phospholipase A2 concentrations before and after laparoscopic gastric banding in morbidly obese patients[J].Obes Surg，2007，17（5）：672-678.

[22]劉佳，張紅.艾塞那肽在新發肥胖2型糖尿病患者治療中的臨床觀察[J].中國醫藥指南，2016，14（17）：190.