缺血后適應對女性心肌梗死患者急診冠脈介入后微循環障礙的預防

王曉微 李世強 王君英 李琰 任祝軍 張志利 王寶石

·論著·

缺血后適應對女性心肌梗死患者急診冠脈介入后微循環障礙的預防

王曉微 李世強 王君英 李琰 任祝軍 張志利 王寶石

目的 探討缺血后適應對女性急性心肌梗死(STEMI)患者急診冠狀動脈介入術(PCI)中心肌微循環障礙的預防作用。方法 就診于醫院診斷為首發心肌梗死的女性患者76例，隨機分為缺血后適應(IPC)組和對照(CON)組，每組38例。所有患者均行PCI治療，其中IPC組行缺血后適應術式。記錄患者一般基線資料、術中資料、酶峰水平、心功能及隨訪不良事件。結果 IPC組三支冠脈的CTFC均高于CON組，IPC組術后TMPG 3級比例高于CON組，差異有統計學意義(P<0.05)；IPC組無復流/緩血流發生率明顯降低，差異無統計學意義(P>0.05)。IPC組心肌壞死標記物酶峰水平低于CON組，差異有統計學意義(P<0.05)。術后3d左心室射血分數(LVEF)水平差異無統計學意義(P>0.05)，院外1個月時IPC組LVEF水平高于CON組，2組患者各項不良事件IPC組發生率均低于CON組，但差異均無統計學意義(P>0.05)。結論 缺血后適應可以預防接受急診PCI的女性STEMI患者心肌微循環障礙、提高患者心功能水平。

女性;急性ST段抬高型心肌梗死;急診冠脈介入；缺血后適應術式；冠脈微循環

目前，急性心肌梗死(ST-segmentelevationmyocardialinfarction,STEMI)已經成為威脅人類生命健康的主要殺手之一，其發病率、病死率較高，嚴重影響居民生活質量，加重了醫療資源消耗以及社會的經濟負擔。急診經皮冠狀動脈介入術(primarypercutaneousintervention,PCI)作為目前開通梗死相關動脈的主要再灌注手段，在臨床中已經得到廣泛的應用和普及，取得較好的臨床獲益。然而，伴隨著PCI的廣泛應用，其在開通心外膜大血管的同時，可能對心肌細胞造成結構破壞和功能障礙，進一步加重心肌組織的缺血缺氧，即心肌缺血/再灌注損傷。心肌缺血/再灌注損傷可以進一步影響冠脈灌注，影響冠脈微循環的結構形態和功能，在微觀層面上對已經缺血的心肌細胞造成二次打擊，從而導致“無復流”或“緩血流”現象的發生。患者一旦出現無復流，將明顯影響其預后及生存質量。研究表明，無復流與患者心肌梗死面積延展、心功能受損、心室重構、猝死等一系列不良事件的發生密切相關，一旦發生，無明顯的治療藥物，因此對于無復流而言，預防的作用勝于治療[1]。因此，如何降低心肌缺血/再灌注損傷，預防微循環障礙的發生和無復流現象，對于改善患者整體預后有著積極重要的意義。臨床實踐中已有一系列措施減少心肌缺血/再灌注損傷和無復流的發生率，其中缺血后適應(ischemicpostconditioning,IPC)術，即冠狀動脈再灌注開始時對其進行短暫、重復的開通及再閉，隨后恢復冠狀動脈血流，可提高心肌對缺血的耐受性，已在臨床中得到一定的應用[1]。本研究旨在評價IPC對女性STEMI患者急診PCI術中心肌微循環障礙的預防作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年3月至2016年12月于中鐵山橋集團醫院住院治療的76例首次首次發病的女性STEMI患者。入選標準：(1)持續心前區疼痛癥狀、且癥狀不緩解時間大于30min，經休息或舌下含服硝酸甘油片后胸痛癥狀無明顯緩解；(2)體表心電圖顯示至少連續2個對應導聯ST段抬高≥0.2mV(胸部導聯)或0.1mV(肢體導聯)，伴或不伴病理性Q波；(3)心肌損傷標志物，如血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)升高超過正常上限的2倍和(或)肌鈣蛋白I(cTnI)陽性，伴動態演變過程；(4)患者于發病12h內就診入院，接受急診PCI治療；(5)年齡<75歲。排除標準：(1)既往明確心肌梗死病史、PCI治療史、冠狀動脈旁路移植病史，既往已明確冠狀動脈側支循環形成；(2)心臟驟停、心原性休克或合并機械并發癥；(3)已接受溶栓治療；(4)嚴重凝血功能障礙、肝、腎功能不全；(5)主動脈夾層；(6)拒絕參與本研究、未簽署書面知情同意書。試驗設計方案通過中鐵山橋集團醫院倫理委員會批準，共入選76例患者，隨機分為IPC組和對照組(CON)組，每組38例。

1.2 試驗方法 所有患者入院后常規即刻完成十八導聯心電圖檢查，評估生命體征，快速詢問病史，并完成基本體格檢查，給予鎮靜、止痛、心電監護等基本處置，完善術前常規實驗室檢查，包括血氣分析、腎功能、心肌酶、cTnI、血常規、凝血常規、隨機血糖、電解質等生化檢查，并于術前給予阿司匹林300mg(德國拜耳公司，100mg/片)、硫酸氫氯吡格雷(商品名波立維，杭州賽諾菲-安萬特公司，75mg/片)600mg、阿托伐他汀鈣片(商品名立普妥，愛爾蘭輝瑞制藥有限公司，20mg/片)20mg口服。向患者家屬告知并簽署知情同意書后，即刻轉入導管室行冠狀動脈造影檢查。所有介入操作均嚴格依照手術標準規范，由2名及以上心臟介入醫師對結果進行分析及處理。取橈動脈途徑，以2%鹽酸利多卡因在穿刺部位進行局部麻醉，以Seldinger’s法穿刺成功后置入6F動脈鞘管，必要時更換為股動脈途徑，鞘管內彈丸式注入肝素70～100U/kg，指引導管到位后首次測量活化凝血時間，術中注意補足肝素劑量，使其維持在250～350s。必要時給予替羅非班7μg/kg，之后以0.10μg·kg-1·min-1維持至術后36h，對血栓負荷較重的患者進行血栓抽吸。采用INNOVA4100造影系統(美國GE公司)行冠脈造影，確定冠脈病變位置及狹窄程度后處理病變。CON組患者于導絲通過病變后、再灌注開始前不施加任何干預措施，之后立即行常規操作置入冠脈支架；IPC組在導絲通過閉塞病變到達血管遠端后，送球囊至閉塞處以小壓力(4～6atm)擴張球囊，開通血管后迅速關閉30s，隨后擴張球囊再灌注30s，反復通過球囊低氣壓充氣/放氣至少4個循環。術后行多體位造影，確保PCI操作成功。術后所有無禁忌證患者至少維持雙聯抗血小板治療12個月，依諾肝素鈉注射液(商品名克賽，杭州賽諾菲-安萬特公司，0.6ml/支)1mg/kg,皮下注射,2次/d，根據患者具體情況選擇替羅非班、硝酸酯類藥物、β受體阻滯劑、鈣離子通道拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑等藥物，并調整藥物用量。

1.3 觀察指標

1.3.1 一般基線資料：收集患者急診入院時的一般資料，包括年齡、吸煙史、高危因素(高血壓病、糖尿病、血脂異常)，及實驗室檢查指標，包括CK-MB、cTnI、低密度脂蛋白、血肌酐等。

1.3.2 介入術中資料：記錄患者入院-球囊擴張時間(door-to-balloon,DTB)、梗死血管分布、血栓抽吸情況、術中用藥情況，記錄入組患者病變血管的TIMI血流分級，支架置入后TIMI血流分級、校正TIMI幀數(correctedTIMIframecount，CTFC)、TMPG等指標，統計術中無復流和緩血流現象的發生率。

1.3.3 心肌損傷標志物：患者入院后靜脈采血，應用美國強生公司Vitros5.1FS自動生化分析儀、Ortho-ClinicalDiagnostics試劑對患者心肌損傷標志物和cTnI進行分析。患者均于入院即刻、入院后第1個24h內每4小時靜脈采血測定CK-MB及cTnI，第2個24h內每6小時測定，記錄酶峰值。

1.3.4 心功能指標：患者術后3d及出院后3個月隨訪復查心臟超聲，觀察心功能左心室射血分數(LVEF)水平，發現組間及組內LVEF值隨的變化情況。

1.3.5 隨訪主要心血管不良事件：隨訪院內及院外3個月患者心血管不良事件的發生情況，包括心原性死亡、嚴重心力衰竭、惡性心律失常、非致死性再發性心梗和靶血管病變重建。

2 結果

2.1 2組患者一般資料比較 2組患者年齡、吸煙史、高血壓、糖尿病和血脂異常等比較差異無統計學意義(P>0.05)，實驗室檢查指標(CK-MB、cTnI、LDL、血肌酐)差異無統計學意義(P>0.05) 。見表1。

表1 2組患者一般資料比較 n=38

2.2 2組患者介入相關資料比較 2組患者接受介入治療DTB時間、梗死血管分布、血栓抽吸例數、術中應用替羅非班例數、急診PCI術中置入支架長度及內徑指標比較2組差異無統計學意義(P>0.05)；術后TIMI 3級比例IPC組高于CON組，但差異無統計學意義(P=0.353)；IPC組三支冠脈的CTFC均高于CON組，差異有統計學意義(LAD:20.93±6.05vs.24.09±6.77,P=0.035;LCX:15.86±5.31vs.18.71±5.62,P=0.032;RCA:19.85±7.76vs.23.21±6.32,P=0.042)；術后TMPG3級比例IPC組高于CON組，差異有統計學意義(92.1%vs.71.1%,P=0.039)。見表2。

表2 2組患者介入相關資料比較 n=38

2.3 2組患者心肌壞死標記物酶峰水平比較IPC組明顯低于CON組，差異有統計學意義[CK-MB:(359.01±139.20)U/Lvs.(435.16±157.30)U/L,P=0.03;cTnI:(67.71±19.84)ng/ml vs.(58.65±18.12)ng/ml,P=0.041]。

2.4 2組患者于術后3d及出院后隨訪1個月2組患者心功能LVEF比較 組內比較LVEF值隨著時間明顯提高，組間比較，術后3d時無差異[(44.20±5.19)%vs.(43.34±4.71)%,P=0.452]；而院外1個月時IPC組患者LVEF水平高于CON組[(49.96±5.05)%vs.(46.17±5.28)%,P=0.002]。

2.5 2組患者不良事件發生情況IPC組無患者發生心源性死亡，出現嚴重心力衰竭4例，出現惡性心律失常2例；CON組發生心源性死亡1例，嚴重心力衰竭5例，惡性心律失常6例，非致死性再發心梗1例，2組患者均未行靶血管重建治療。2組各項不良事件IPC組發生率均低于CON組，但差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者隨訪期間不良事件發生情況 n=38,例(%)

3 討論

隨著我國經濟水平不斷發展以及居民生活水平的提高，心血管疾病已經成為威脅人類生命健康的主要殺手之一，而急性心肌梗死的發病率、致死率、致殘率逐年增加，嚴重影響患者的生存質量。據《2015中國心血管病報告》表明，近10年來我國急性心肌梗死病死率總體依舊呈上升趨勢，截止至2015年，我國預計有心肌梗死患者約250萬，且農村地區明顯高于城市，農村病死率已達到68.6/10萬人，城市地區為55.32/10萬人，較2014年明顯升高[2]。

STEMI的救治關鍵，即盡早開通梗死相關血管(infarct-relatedartery,IRA)，恢復心肌灌注，挽救瀕死心肌，改善患者預后。近年來，隨著PCI的普及、大規模臨床研究的開展以及指南的制定和更新，PCI已經成為早期開通梗塞冠脈、恢復梗死心肌血供的有效再灌注策略，改善患者獲益。然而，伴隨著心外膜大血管機械性阻塞開通后，部分患者的心肌超微結構及代謝功能反而發生進一步的損傷，即心肌缺血/再灌注損傷。目前已有大量的基礎、臨床試驗探討心肌缺血/再灌注損傷的機制、預防及處理，較為公認的發生機制包括：氧自由基產生過多、鈣離子超載、炎癥細胞的激活、炎性因子的釋放、血管內皮功能失調以及基因譜表達改變等。心肌缺血/再灌注損傷發生后，會對心肌細胞造成二次打擊，嚴重影響患者的心肌灌注，造成微循環層面的灌注障礙，即所謂的“無復流”或“緩血流”現象。無復流一旦發生，將進一步影響患者心肌灌注、擴展梗死面積、加速心室重構，影響患者的臨床預后[3]。“無復流”與患者心肌梗死面積延展、心功能受損、心室重構，甚至是猝死等一系列不良事件的發生密切相關。因此，如何降低心肌缺血/再灌注損傷，保護微循環，預防“無復流”現象的發生，對于改善患者整體預后有著積極重要的意義。

Zhao等[4]首次通過狗的急性心梗模型證實缺血后適應對于缺血心肌的保護作用，隨后Staat等[5]第1次在臨床實踐中應用缺血后適應預防心肌缺血/再灌注損傷，結果證實與對照組相比，后適應組可以縮小心肌梗死面積，改善心肌灌注。此后，諸多臨床研究證實，缺血后適應可以有效改善患者預后、降低心肌壞死標記物指標、提高心功能、降低惡性心律失常的發生[6-9]。Mewton等[10]研究結果顯示，STEMI患者急診PCI術中行缺血后適應術式可減少患者中的無復流的發生及微循環障礙的發生。而上述研究，均沒有對性別進行亞組分析。長期以來，由于女性易合并自主神經功能紊亂且受情緒影響，人們傾向于認為女性患者更容易合并冠脈微循環障礙，而當患者合并缺血性心臟病時，其可能影響其預后。一項基于10個RCT研究的薈萃分析顯示，缺血后適應術式對于年輕、男性患者的保護作用可能更為顯著[11]。因此，本研究主要觀察女性STEMI患者，評估缺血后適應術式對于女性患者冠脈微循環障礙的預防效果。

本研究結果證實，通過缺血后適應術式，女性患者的TIMI血流灌注、CTFC指標及TMPG評分IPC組均優于CON組，統計術中無復流或緩血流的發生率，結果證實，IPC組的無復流/緩血流發生率較低，從而證實，缺血后適應術式對于心肌微循環障礙有一定的預防作用。

目前對于后適應術式的具體操作流程仍有一定爭議，(1)何時開始缺血后適應操作。研究證實，患者的預后與后適應的時間窗密切相關。缺血時間過長或過短都可能削弱后適應術式的心肌保護作用[12]。Kin等[13]發現如將缺血后適應延遲到再灌注1min之后再進行，將失去其心肌保護作用。因此，本研究中在球囊到位病變處后立即開始缺血后適應。(2)缺血/再灌注的循環次數還沒有確切結論，Yetgin等[14]對643例接受急診PCI的STEMI患者進行回顧分析發現，循環4次以上可以更有效的降低心肌壞死標記物水平，縮小梗死面積。因此，實踐中更傾向于循環至少4次。另外，每個循環中缺血、再灌注各自的時長也有爭議，有研究證實，再灌注時間遞增組(再灌注時間逐漸增加，依次為10s、15s、25s、30s)效果由于再灌注時間遞減組和等再灌注時間組[15]。臨床中等再灌注時間策略應用仍然較多，本研究也選擇應用等再灌注時間策略。由此可見，在實際手術操作中，缺血后適應術式仍有較多爭議之處值得探討[16]。

本研究還存在一定的局限性，入組的樣本數相對較少，隨訪時間較短，在今后的臨床實踐中，需進一步觀察缺血后適應術式的臨床效果。在急診冠脈介入治療中，缺血后適應術式可行性強、操作簡單，可以取得較好臨床療效，改善患者預后，降低不良事件的發生，應作為圍手術期心肌保護的重要措施之一，值得推廣應用。然而，現在對其具體機制、干預操作等細節問題尚存在一定爭議，還需要大規模臨床試驗的證實。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.09.017

066200 河北省秦皇島市，中鐵山橋集團有限公司醫院(王曉微、李世強、王君英、李琰、任祝軍)；河北省秦皇島市第一醫院(張志利、王寶石)

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1002-7386(2017)09-1344-04

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