雷米普利聯合小劑量美托洛爾治療老年性高血壓合并心力衰竭對患者血清BNP、Apelin水平的影響

王占肖 李小毅 時風英

·論著·

雷米普利聯合小劑量美托洛爾治療老年性高血壓合并心力衰竭對患者血清BNP、Apelin水平的影響

王占肖 李小毅 時風英

目的 探討雷米普利聯合小劑量美托洛爾治療老年性高血壓合并心力衰竭對患者血清腦鈉肽(BNP)、血管活性肽(Apelin)水平的影響。方法 選取住院及就診的老年性高血壓合并心力衰竭患者120例。患者隨機分為對照組和研究組，每組60例。對照組患者單獨給予雷米普利治療，研究組患者給予雷米普利聯合小劑量美托洛爾治療。治療4周后，觀察2組患者血清BNP、Apelin水平變化情況及臨床療效。結果 治療4周后，2組患者血清BNP、Apelin水平情況均有明顯改善，但研究組改善更為顯著，差異有統計學意義(P<0.05)；治療4周后，研究組治療后的總有效率為93.3%明顯高于對照組的80.0%，差異有統計學意義(P<0.05)；2組患者不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)。結論 雷米普利聯合小劑量美托洛爾治療老年性高血壓合并心力衰竭對患者血清BNP、Apelin水平的改善效果比單獨使用雷米普利治療更為顯著，同時治療后的臨床療效較好，值得推廣應用。

雷米普利；美托洛爾；老年性高血壓；心力衰竭；治療結果

高血壓是一種極為常見的與年齡相關的心血管疾病，發病原因復雜，病程相對較長，其在老年患者中的發病率已達50%左右，嚴重危害老年人的身心健康，是人類健康的無形殺手之一，致死率很高，且隨著人口老齡化的加重其發病率呈現上升趨勢[1]。高血壓并發癥較多，如心力衰竭、心肌梗死、腦出血等疾病，這些疾病的致殘率和致死率相當高，尤其是對老年患者的身體健康和生命安全構成嚴重威脅，同時加重了患者家屬及社會的負擔。研究顯示，高血壓是心力衰竭的重要危險因素之一[2]。心力衰竭是老年性高血壓患者最易發生的并發癥之一，其臨床表現為呼吸困難、無力、活動受限和水腫為主。大多數的心力衰竭患者均由高血壓引起的，且一般預后較差。其發病機制可能是由于高血壓患者的心臟長期持續的血壓升高損害心功能，造成心臟射血功能減退，不能滿足患者正常代謝需求，最終出現各種各樣的病理改變[3]。研究表明，腦鈉肽(BNP)作為一種由心室主要合成和分泌的激素，在心力衰竭的診斷、鑒別診斷、病情治療監測和預后評估中具有重要意義，2014版中國心力衰竭診斷和治療指南已把BNP水平作為診斷心力衰竭的客觀指標之一[4]。血管活性肽(Apelin)作為孤兒G蛋白偶聯受體(APJ)的天然配體，廣泛分布于心肌組織、血管平滑肌和冠狀動脈內皮中。研究顯示，其與高血壓、冠心病、心力衰竭等疾病存在相關性[5]。目前，通常采用固定、低劑量、聯合用藥方案控制高血壓[6]。有學者通過大規模臨床試驗證明，小劑量聯合藥物治療高血壓80%以上患者可以控制在理想目標之下[7]。小劑量聯合用藥是目前治療老年性高血壓合并心力衰竭的重要研究方向，它具有較少的不良反應和較好的降壓控制效果。小劑量聯合用藥不僅能有效地控制血壓和改善心功能，而且有助于預防和減少心腦腎等并發癥的發生。本研究探討雷米普利聯合小劑量美托洛爾治療老年性高血壓合并心力衰竭對患者血清BNP、Apelin水平的影響，觀察治療后患者的臨床療效，為臨床治療提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2016年6月至12月住院及就診的老年性高血壓合并心力衰竭患者120例，其中男60例，女60例。患者隨機分為對照組和研究組，每組60例。對照組：男31例，女29例；年齡60～78歲，平均年齡(68.0±4.5)歲；平均體重(67.8±7.6)kg；平均病程(8.7±3.5)年；心功能分級：NYHAⅠ級10例，NYHAⅡ級21例，NYHAⅢ級22例，NYHAⅣ級7例。研究組：男32例，女28例；年齡61～79歲，平均年齡(68.1±4.8)歲；平均體重(68.2±9.2)kg；平均病程(8.7±3.2)年；心功能分級：NYHAⅠ級9例，NYHAⅡ級22例，NYHAⅢ級23例，NYHAⅣ級6例。2組患者年齡、性別比、體重、病程、心功能分級等比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2 入選與排除標準

1.2.1 入選標準：①均為高血壓合并心力衰竭患者；②年齡60～79歲；③患者及家屬了解研究內容和治療風險，愿意配合治療，并自愿簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準：①雙側腎狹窄，孤立腎的患者；②慢性前沿性肝炎史的充血性心力衰竭，不穩定心絞痛，有心肌梗死史的患者；③患者之前接受過經皮、經腔冠狀動脈成形術；④具有臨床意義的心律失常、腦卒中、糖尿病、嚴重肝腎功能損害的患者；⑤有血管神經性水腫，低血壓或循環狀況不穩定的患者；⑥嚴重的精神類疾病的患者；⑦妊娠期或哺乳期女性及對上述藥品不耐受或過敏的患者。

組別性別(例，男/女)平均年齡(歲)平均體重(kg)平均病程(年)對照組31/2968．0±4．567．8±7．68．7±3．5研究組32/2868．1±4．868．2±9．28．7±3．2

1.3 治療方法 2組患者治療期間均按照低鹽低脂清淡飲食方案進食，在此基礎上，對照組患者單獨服用雷米普利治療：雷米普利酯片(規格：每片1.25mg，昆山龍燈瑞迪制藥公司生產)，1.25mg/次，口服，1次/d(早飯后)，療程4周。研究組患者采取雷米普利聯合小劑量美托洛爾治療：雷米普利酯片，1.25mg/次，口服，1次/d，同時聯合使用美托洛爾片(規格：每片25mg，石家莊以嶺藥業股份有限公司生產)，6.25mg/次，口服,2次/d(早晚飯后)，療程4周。

1.4 觀察指標 血清BNP檢測：患者空腹8h后于治療前、后抽取肘正中靜脈血，EDTA抗凝處理，采用熒光免疫法進行血清BNP水平測定，試劑盒由德國羅氏診斷有限公司提供，嚴格按照使用說明書操作。血清Apelin檢測：所有患者均于抽血前禁食8h以上，抽取空腹靜脈血5ml，用EDTA抗凝，將血液充分混合均勻15min后以2 000r/min離心10min，置于-20℃低溫冰箱中保存。采用微粒子酶聯免疫檢測法測定Apelin濃度，Apelin酶聯免疫試劑盒由美國PhoenixPharmaceutical公司提供，嚴格按照使用說明書操作。血壓和心率測量：所有患者治療前及治療后每周測血壓一次，定人定時采用汞柱式血壓計，患者取坐位，測量前患者須靜坐10～15min，在右上臂肱動脈處測量，連續3次，每次間隔2min，測量后取平均值。測量1min橈動脈搏動次數。所有患者均記錄初診時及治療4周后的血壓和心率。用藥4周后復測1次。治療期間，注意觀察并記錄不良反應情況。

1.5 療效判定標準 根據患者臨床癥狀改善程度評價臨床治療效果。顯效：患者舒張壓下降≥10mmHg(1mmHg=0.133kPa)并降至正常或下降20mmHg以上，血清BNP水平、Apelin指標完全恢復正常，心功能改善2個等級及2個等級以上，心悸、頭暈、腹部不適等臨床癥狀完全消失；有效：患者舒張壓下降雖未達10mmHg，但降至正常或下降10～19mmHg，或收縮壓下降超過30mmHg，BNP水平、Apelin指標趨于正常，心功能改善1個等級，心悸、頭暈、腹部不適等臨床癥狀有所緩解；無效：患者血壓下降不明顯或無改善，BNP水平、Apelin指標均異常，心功能無改善或加重，心悸、頭暈、腹部不適等臨床癥狀沒有改善。總有效=顯效+有效。

2 結果

2.1 2組患者療效比較 治療4周后，研究組總有效率為93.3%明顯高于對照組的80.0%，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者療效比較 n=60,例(%)

注：與對照組比較，*P<0.05

2.2 2組患者血清BNP水平比較 治療前，2組患者血清BNP水平差異無統計學意義(P>0.05)，治療4周后，2組患者血清BNP水平均有所降低，但研究組降低幅度比對照組更顯著，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

組別治療前治療后對照組142．63±63．5246．24±12．26?研究組141．86±64．2525．05±10．27?#

注：與治療前比較，*P<0.05;與對照組比較，#P<0.05

2.3 2組患者血清Apelin水平比較 治療前，2組患者血清Apelin水平差異無統計學意義(P>0.05)。治療4周后，2組患者血清Apelin水平均升高，但研究組升高幅度明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

組別治療前治療后對照組22．56±4．5331．69±5．65?研究組22．47±4．6137．83±6．17#

注：與治療前比較，*P<0.05;與對照組比較，#P<0.05

2.4 2組患者血壓及心率變化比較 2組患者治療前血壓比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療4周后，與治療前比較，2組患者血壓下降明顯，且研究組降壓幅度較對照組更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。2組患者治療前后心率無明顯波動，差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組患者血壓及心率變化比較 ±s

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.5 2組患者不良反應比較 服藥4周內，2組患者均出現與藥物相關的不良反應共7例。對照組總不良反應發生率為6.7%；研究組總不良反應發生率為5.0%，2組不良反應差異無統計學意義(P>0.05)。所有發生不良反應的患者程度均較輕，繼續服藥后癥狀減輕并自行消失，均不影響繼續治療。見表6。

表6 2組患者不良反應比較 n=60,例(%)

3 討論

高血壓是一種臨床上典型的多發性心血管疾病，其伴隨著人們生活水平和年齡的增長，發病率呈逐年升高的趨勢，是老年人中最常見的慢性疾病之一，具有發病隱匿、病情進展緩慢和病程長等特點。心力衰竭是高血壓性心臟病的嚴重階段，同時也是高血壓病最常見的并發癥和死亡原因之一。積極探索有效的老年性高血壓合并心力衰竭患者的創新性治療方法，對改善患者的生命質量具有重要的意義[3,5]。

目前臨床上，治療老年性高血壓合并心力衰竭患者多采取聯合用藥方案，且多項研究均顯示聯合用藥的臨床效果明顯好于單一用藥。聯合治療方案采用不同降壓機理的藥物以合適劑量進行不同組合，有可能針對臨床不同的高血壓治療需要，在血壓控制、靶器官保護和代謝方面發揮協同效應[8]。雷米普利與美托洛爾兩種不同降壓機制的藥物聯合，既能產生優勢互補，又能發揮協同作用，最大程度地減少單一用藥的不良反應。雷米普利是臨床上較常用的治療高血壓的藥物，屬于血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)類，主要機制是使血漿腎素活性增強，從而降低血管緊張素Ⅱ和醛固酮的分泌，引起外周血管擴張和血管阻力下降進而達到降低血壓的效果。它可以有效拮抗神經內分泌，改善心肌重構，同時降低醛固酮水平，改善再次發生心室重構，改變早期持續血液高動力循環狀態，預防和逆轉心肌纖維化，延緩慢性心臟衰竭的進展[9]。美托洛爾屬于一種β1受體阻斷藥，其對β1受體具有選擇性阻斷作用，可通過直接抑制交感神經，降低射血阻力，減輕心臟負荷，保護心肌[10]。其藥理作用在于阻兒茶酚胺對心肌細胞的毒性作用，抗心律失常[11]減少心肌氧耗量和心肌細胞凋亡，降心率，逆轉心室重構[12]。研究顯示小劑量美托洛爾用于治療心力衰竭，能增加患者左心室射血分數，改善心功能，減少心率失常的發生。因此，二者聯合用于老年性高血壓合并心力衰竭患者的治療可能帶來良好的臨床療效[1,3]。

BNP是由心室肌細胞分泌的一種多肽類神經激素，屬于“心臟激素”利鈉肽家族中的一員。其主要存在和分泌于心室隔膜顆粒中，它連續不斷地從心室分泌以適應兩個心室容積擴張和壓力負荷增加，其含量與心室的壓力、呼吸困難的程度、神經激素調節系統的狀況相關，心室的體積和壓力超負荷成正比[13]。其主要生理作用為阻斷外周血管交感神經的作用，抑制腎上腺皮質激素的釋放，維持正常的平均動脈壓，參與擴張血管、降低血壓的作用，對心臟的后負荷有較大影響。有關血清BNP水平測定與心功能的關系受到學者們的一致關注，研究表明，BNP水平能夠用于判斷高血壓患者是否存在左心室肥厚及其嚴重程度[14]。

Apelin作為一種新型的血管活性物質，是從牛胃中提取的一種活性肽，在多種器官、組織中均有表達。證據表明，心血管系統是其產生的主要來源和發揮作用的主要靶器官，通過自分泌和旁分泌途徑，具有擴張血管、降低血壓、減少心臟負荷、增加心肌收縮力、調節水鈉平衡、抗纖維化、血管再生等作用[15]。有研究表明，心內膜和血管內皮系產生Apelin的主要組織，尤其是大血管的內皮細胞及血管平滑肌細胞。有研究表明，不論何種病因的心力衰竭，晚期心力衰竭患者的Apelin水平均顯著下降，且其下降水平與心臟的收縮/舒張功能障礙緊密相關[16]。

本研究結果表明，對照組單獨服用雷米普利的患者血清BNP水平及Apelin水平的改善均不及研究組使用雷米普利聯合小劑量美托洛爾的患者，差異有統計學意義(P<0.05)；同時，研究組患者治療后總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

綜上所述，雷米普利聯合小劑量美托洛爾治療老年性高血壓合并心力衰竭能有效改善血清BNP和Apelin水平，降壓效果明顯，安全性高，且不良反應少，臨床療效好，值得廣大農村基層推廣應用。

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051130 河北省元氏縣醫院

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