丙戊酸鈉、沙利度胺聯合治療復發難治急性白血病的臨床研究

楊艷敏 夏恒志 李一丹 王佩 郝秀君 董照 原現華

·論著·

丙戊酸鈉、沙利度胺聯合治療復發難治急性白血病的臨床研究

楊艷敏 夏恒志 李一丹 王佩 郝秀君 董照 原現華

目的 探討丙戊酸鈉、沙利度胺聯合化療治療復發難治急性白血病(AL)療效。方法 回顧性分析36例患者，均為住院患者，難治AL 22例，復發AL 14例。丙戊酸鈉、沙利度胺口服，其中急性髓系白血病(AML)聯合MEA方案，急性淋巴細胞白血病(ALL) 聯合大劑量Ara-c+COP方案。結果 1個療程后評價治療效果，難治AL中完全緩解(CR)12例，復發AL中再次達CR 6例。結論 丙戊酸鈉與沙利度胺具有協同作用，能夠促進腫瘤細胞凋亡，兩藥聯合化療對于治療難治復發AL是有益的，可以改善療效，提高完全緩解率。

白血病，復發難治，急性；化療；丙戊酸鈉；沙利度胺

急性白血病(AL)是造血干/祖細胞惡性增殖、凋亡障礙而引起的一組異質性的造血系統惡性腫瘤，包括急性淋巴細胞白血病(ALL)和急性髓系白血病(AML)。隨著化療技術的進步以及個體化治療的臨床應用，提高了白血病的完全緩解率，并有一部分患者通過化療、造血干細胞移植達到了長期無病生存以至治愈，由于白血病的異質性特征，臨床仍然有部分患者經過2個療程的標準方案化療后不能獲得完全緩解(CR)而難治，或達到CR后在鞏固和維持化療過程中病情復發，這些難治及復發的AL是目前白血病治療中的難點。多數患者需要應用更加強烈的化療方案(如FLAG、CLAG、HD-Ara-c、強化的Hyper-CVAD等方案)以及應用較為昂貴的新藥進行治療[1,2]。這些化療在提高療效以及緩解率的同時增加了藥物的毒性以及化療相關的病死率，同時由于新藥藥物價格的因素也阻礙了這類方案的臨床應用。我們應用丙戊酸鈉、沙利度胺兩種價格低廉、服用方便的口服藥物聯合化療治療36例復發難治AL，經過臨床觀察上述治療方案提高了復發難治AL患者的化療緩解率，降低化療相關病死率，延長患者無病生存期。

1 資料與方法

1.1 一般資料 36例患者均為2009年8月至2014年11月邢臺市第一醫院住院患者，年齡23～65歲；難治AL 22例，復發AL 14例；難治復發患者均除外急性早幼粒細胞白血病，所有患者均經過血常規、骨髓象、免疫分型、染色體、分子生物學檢查而確診。其中急性髓系白血病(AML)24例，其中M1 4例，M2 9例，M4 6例，M5 5例；急性淋巴細胞白血病(ALL)12例，其中B-ALL 7例，T-ALL 5例。

1.2 方法 丙戊酸鈉、沙利度胺聯合化療方案治療。丙戊酸鈉0.2 g，3次/d,口服，沙利度胺100 mg，1次/d,睡前口服，共服用3個月。其中AML聯合MEA方案，米托蒽醌10 mg，靜脈滴注，1次/d，連用3 d；依托泊苷100 mg，靜脈滴注，1次/d，連用5 d；阿糖胞苷200 mg，靜脈滴注，1次/d，連用7 d。ALL聯合大劑量Ara-c+COP方案，阿糖胞苷3 g/m2，靜脈滴注，1次/d，連用3 d；長春新堿2 mg，靜脈注射；第1天，環磷酰胺0.5 g靜脈滴注，1次/d，第1、2天，地塞米松10 mg,靜脈滴注，1次/d，連用4 d；第14天復查骨髓象，若未緩解，于第15天始重復上述藥物，并每天口服6-巰嘌呤100 mg,應用8周；若2次Ara-c仍未緩解，將大劑量Ara-c更換為大劑量甲氨蝶呤(MTX)治療3 g/m2,并給予解救。

1.3 支持治療 化療過程中，同時給予保護心、肝、腎等臟器功能，止吐等對癥支持治療。同時給予復方氯己定或自配漱口水漱口，預防口腔潰瘍，每天溫鹽水坐浴預防肛周感染。加強病房紫外線消毒。粒細胞缺乏感染時及時轉入無菌層流床，并應用廣譜抗生素，根據血培養或分泌物培養結果及時調整抗生素。患者明顯乏力時，給予輸注懸浮紅細胞，血小板≤20×109/L或有出血表現時給予輸注血小板。

1.4 觀察指標 治療過程中每天復查血常規，每周復查生化，并監測心電圖變化。當患者體溫>38．5℃時及時送血培養及分泌物培養以尋求病原學證據，當血常規恢復時，特別是血小板回升時復查骨髓象或針對AL停止化療3周后復查骨髓象。

1.5 療效標準 療效評定參照《血液病診斷及療效標準》[3]。

1.5.1 完全緩解(CR):①臨床上無白血病細胞浸潤所致的癥狀和體征，生活正常或接近正常。②血常規:Hb≥100 g/L(男性)，或≥90 g/L(女性)，中性粒細胞絕對值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L。外周血白細胞分類中無白血病細胞。③骨髓象：原粒細胞Ⅰ型+Ⅱ型(原始單核+幼稚單核細胞)≤5%，紅細胞及巨核細胞系正常。

1.5.2 部分緩解(PR):骨髓原粒細胞Ⅰ型+Ⅱ型(原始單核+幼稚單核細胞)>5%而≤20%；或臨床、血常規中有1項未達CR標準者。

1.5.3 未緩解(NR):骨髓象、血常規及臨床3項均未達上述標準者。

2 結果

2.1 療效情況 36例患者1個療程后評價治療效果，難治AL中CR 12例，其中AML 8例，ALL 4例；PR 8例，其中AML 6例，ALL 2例；NR 3例，為ALL患者。復發AL中再次達CR 6例，其中AML 5例，ALL 1例；PR 3例，為AML患者，NR 5例，3例為ALL患者，另外2例難治AML于骨髓抑制期死于嚴重肺部感染。見表1、2。

表1 難治患者治療前后指標對比[中位數(范圍)] n=22

表2 復發患者治療前后指標對比[中位數(范圍)] n=14

2.2 不良反應 15例患者治療過程中出現不同程度的惡心、嘔吐、便秘等不良反應，出現脫發5例，出現指尖、下肢麻木9例，給予營養神經治療后癥狀可以耐受。11例患者粒細胞缺乏時出現感染，其中肺部感染9例，腸道感染1例，感染部位不明確1例，經抗感染治療后病情控制。所有患者無丙戊酸鈉精神、神經異常等不良反應。

3 討論

AL是一類造血干細胞(HSC)異常的克隆性惡性疾病。其克隆中的白血病細胞失去進一步分化成熟的能力而停滯在細胞發育的不同階段。在骨髓和其他造血組織中白血病細胞大量增生積聚并浸潤其他器官和組織，同時使正常造血受抑制，目前化療仍是AL最主要的治療手段。但大劑量化療大量殺滅白血病細胞的同時，也嚴重抑制骨髓造血功能，導致嚴重感染、出血，大約8%的患者因為嚴重的并發癥而死亡。

丙戊酸鈉為一種組蛋白去乙酰基酶(HDAC)抑制藥[13]。由于一些白血病相關的融合基因是通過恢復HDAC活性，從而抑制基因轉錄，丙戊酸鈉和其他的HDAC抑制藥具有抗白血病細胞的作用，丙戊酸鈉不僅能夠抑制白血病細胞的生長，還可誘導白血病細胞的分化[14]。研究顯示，腫瘤的發生與細胞周期的失調密切相關，細胞周期的失控，使細胞增殖過多而凋亡過少，導致腫瘤的形成。細胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependentkinases，CDKs) 在細胞增殖和基因表達中起重要的作用，但其發揮作用需要相應細胞周期蛋白(cyclins)的激活[15]。丙戊酸鈉體內用藥可以直接下調cyclinD1、CDK4/6 及cyclinE1的表達，誘導白血病細胞阻滯于G0/G1 期，從而發揮其抗腫瘤活性[16]。丙戊酸鈉可通過降低急性T淋巴細胞白血病Jurkat細胞株抑凋亡因子BCL-2 的表達而起到誘導白血病細胞凋亡作用[17]。除作用于白血病細胞，丙戊酸鈉能促進HSC的增殖和自我更新，有利于白血病治療過程中正常造血細胞的生長和恢復。另外，丙戊酸鈉與沙利度胺的同系物lenalidomide和Actimid(CC-4047)具有協同作用，能夠促進腫瘤細胞凋亡，增強CD34+細胞的增殖[18]。

基于沙利度胺鎮靜及治療妊娠反應作用，近年來有學者嘗試將沙利度胺用于治療各種實體瘤化療所致延遲性惡心嘔吐，也取得較好療效[19,20]。大部分聯合化療方案患者最常見的消化道反應即是惡心嘔吐，應用沙利度胺后上述反應減輕，且晚上睡前服藥能促使患者盡快入睡，使患者能得到更好的休息。丙戊酸鈉與沙利度胺的不良反應有疲勞與神經系統毒性，常見的有頭暈、頭痛，震顫，指尖、下肢麻木，消化系統毒性為便秘，肝功能損害，經給予對癥治療后大多數患者耐受良好，可以長期用藥。這兩種藥物通過口服給藥，使用方便，價格便宜。

綜上所述，丙戊酸鈉與沙利度胺聯合化療對于治療難治復發AL是有益的，可以改善療效，提高完全緩解率，使患者有機會進行造血干細胞移植達到了長期無病生存。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.09.028

054001 河北省邢臺市第一醫院血液科(楊艷敏、李一丹、王佩、郝秀君、董照、原現華)；武警河北總隊干休所衛生所(夏恒志)

R 733.71

A

1002-7386(2017)09-1379-03

2016-11-18)