不同劑量表柔比星聯(lián)合新輔助化療治療三陰性乳腺癌的療效和毒副反應(yīng)

李光 劉洪霞 劉軍

·論著·

不同劑量表柔比星聯(lián)合新輔助化療治療三陰性乳腺癌的療效和毒副反應(yīng)

李光 劉洪霞 劉軍

目的 探討不同劑量表柔比星聯(lián)合新輔助化療治療三陰性乳腺癌的療效和毒副反應(yīng)。方法 選擇收治的乳腺癌患者186例，患者隨機(jī)分為大劑量組96例，給予表柔比星100 mg/m2靜脈滴注；小劑量組患者90例，給予表柔比星75 mg/m2靜脈滴注。2組患者均給予表柔比星聯(lián)合新輔助化療方案。結(jié)果 大劑量組中，完全緩解68例，比例為70.83%，小劑量組中，完全緩解43例，比例為47.78%；差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。大劑量組治療總有效率87.50%，小劑量組總有效率為78.89%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。胃腸道反應(yīng)Ⅲ級(jí)比較，大劑量組VS小劑量組為35.42%VS18.89%；骨髓移植Ⅱ級(jí)比較，大劑量組VS小劑量組為32.29%VS13.33%；肝腎功能損害Ⅱ級(jí)比較，大劑量組VS小劑量組為37.50%VS15.56%；心肌損害Ⅱ級(jí)比較，大劑量組VS小劑量組為31.25%VS8.89%；以上指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。大劑量組中，1年無(wú)病生存率為90.63%，3年無(wú)病生存率為82.29%，5年無(wú)病生存率為72.91%；小劑量組中，1年無(wú)病生存率為91.11%，3年無(wú)病生存率為77.78%，5年無(wú)病生存率為67.78%；2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。大劑量組中，1年總生存率為94.79%，3年總生存率為90.63%，5年總生存率為84.38%；小劑量組中，1年總生存率為92.22%，3年總生存率為86.67%，5年總生存率為82.22%；2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 大劑量給予表柔比星靜脈滴注聯(lián)合新輔助化療近期療效更好，但毒副反應(yīng)比較大，2組患者聯(lián)合新輔助化療方案的無(wú)病生存率和總生存率無(wú)差異。

表柔比星；新輔助化療；三陰性乳腺癌

人表皮中的三個(gè)受體都呈陰性表達(dá)的乳腺癌就叫三陰性乳腺癌，分別是孕激素受體、生長(zhǎng)因子受體2和雌激素受體，這是一種特殊的乳腺癌類型，病死率較其他類型的乳腺癌高，治療難度也比較多[1]。目前最常用的治療三陰性乳腺癌的方法是使用表柔比星聯(lián)合新輔助化療治療，但是并不是所有的患者在方案中的標(biāo)準(zhǔn)劑量下能夠得到病情控制，然而增加劑量的話很大程度會(huì)引起中毒等不良反應(yīng)[2]。本研究探討不同劑量表柔比星聯(lián)合新輔助化療方法治療三陰性乳腺癌的效果和毒副反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2010年4月至2015年12月收治的乳腺癌患者186例，均行人表皮生長(zhǎng)因子受體2、孕激素受體、雌激素受體檢測(cè)，且3種受體均表達(dá)陰性，明確診斷為三陰性乳腺癌。患者隨機(jī)分為大劑量組和小劑量組，其中大劑量組患者96例，平均年齡(52.19±4.75)歲；病程5個(gè)月～5年，平均病程(2.47±0.52)年。對(duì)照組患者90例，平均年齡(52.52±4.81)歲；病程4個(gè)月～5年，平均病程(2.64±0.72)年。2組患者年齡、病程等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 2組患者均給予表柔比星聯(lián)合新輔助化療方案。治療前根據(jù)患者具體情況應(yīng)用格拉司瓊止吐，或給予地塞米松靜脈滴注抗過(guò)敏。大劑量組患者于治療第1天給予表柔比星[輝瑞制藥(無(wú)錫)有限公司]100mg/m2，靜脈滴注，滴注時(shí)間不小于3h。以21d為1個(gè)療程，共治療4或5個(gè)療程。小劑量組患者于治療第1天給予表柔比星75mg/m2，靜脈滴注。滴注時(shí)間及療程均與大劑量組一致。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均于新輔助化療療程結(jié)束后，根據(jù)病情及腫瘤體積變化情況評(píng)定療效[3]。分為4個(gè)等級(jí)，完全緩解：臨床癥狀消失，乳腺B超檢查顯示腫瘤體積縮小>75%；部分緩解：腫瘤體積縮小51%～75%；病情穩(wěn)定：腫瘤體積縮小25%～50%；進(jìn)展：腫瘤體積無(wú)變化，或甚至變大。總有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組患者新輔助化療近期療效比較 大劑量組中，完全緩解68例(70.83%)，小劑量組中，完全緩解43例(47.78%)；2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。大劑量組中，治療總有效率為87.50%；小劑量組中，治療總有效率為78.89%；2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者新輔助化療近期療效比較 例(%)

2.2 2組患者毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較 胃腸道反應(yīng)Ⅲ級(jí)比較，大劑量組VS小劑量組為35.42%VS18.89%；骨髓移植Ⅱ級(jí)比較，大劑量組VS小劑量組為32.29%VS13.33%；肝腎功能損害Ⅱ級(jí)比較，大劑量組VS小劑量組為37.50%VS15.56%；心肌損害Ⅱ級(jí)比較，大劑量組VS小劑量組為31.25%VS8.89%；以上指標(biāo)在2組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者化療毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

2.3 2組患者新輔助化療方案的無(wú)病生存率和總生存率比較 大劑量組中，1年無(wú)病生存率為90.63%，3年無(wú)病生存率為82.29%，5年無(wú)病生存率為72.91%；小劑量組中，1年無(wú)病生存率為91.11%，3年無(wú)病生存率為77.78%，5年無(wú)病生存率為67.78%；2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。大劑量組中，1年總生存率為94.79%，3年總生存率為90.63%，5年總生存率為84.38%；小劑量組中，1年總生存率為92.22%，3年總生存率為86.67%，5年總生存率為82.22%；2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3、4。

表3 2組患者新輔助化療方案的無(wú)病生存率比較 例

表4 2組患者新輔助化療方案總生存率比較 例

3 討論

現(xiàn)在最重要的乳腺癌就是治療內(nèi)分泌以及分子靶向治療，但是因?yàn)槿幮匀橄侔┑奶厥庑裕€沒(méi)有出現(xiàn)相對(duì)應(yīng)的靶向治療藥物以及治療內(nèi)分泌的藥物比較少[4]。總體來(lái)說(shuō)治療難度非常大，并且復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移嚴(yán)重，很難預(yù)估治療質(zhì)量。有研究顯示，近期治療三陰性乳腺癌的效果比較其他類型的乳腺癌好的主要以蒽環(huán)類藥物的輔助治療，并且患者的預(yù)后質(zhì)量有所提高[5]。

研究顯示，蒽環(huán)類藥物在使用范圍內(nèi)存在劑量越大療效越好的關(guān)系，該類藥物會(huì)引起腸胃的嚴(yán)重中毒反應(yīng)，抑制骨髓心臟功能等不良反應(yīng)[6]。表柔比星是新型的蒽環(huán)類抗癌癥藥物[7]。大劑量組完全緩解率高于小劑量組患者，組間有差異性，表明增加表柔比星給藥劑量，可以增加其治療三陰性乳腺癌患者的近期療效。但是2組患者新輔助化療近期療效總有效并沒(méi)有顯著增加，這主要是由于部分緩解比較中，大劑量組中病例數(shù)少于小劑量組中病例數(shù)，比值為26.04%VS31.11%。這表明，對(duì)一部分患者來(lái)說(shuō)，大劑量的表柔比星對(duì)部分緩解患者的治療并不能明顯。目前公認(rèn)的輔助治療乳腺癌較好的是蒽環(huán)類藥物，療效比較明顯。國(guó)際上多項(xiàng)研究均表示蒽環(huán)類藥物需要限制劑量，在該范圍內(nèi)劑量越大療效越好[8]。超過(guò)范圍不但不會(huì)繼續(xù)增大療效而且還會(huì)是毒副作用增加，使治療難度加大，在適用蒽環(huán)類藥物進(jìn)行臨床治療的時(shí)候毒副作用是一個(gè)大難題，它會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[9]。胃腸道功能嚴(yán)重受損以及心臟中毒反應(yīng)，依從性和就診率下降[10]。一般情況下，標(biāo)準(zhǔn)的蒽環(huán)類藥物發(fā)生心臟毒性的概率是0～3%，同時(shí)使用曲妥珠單抗藥物的可能會(huì)增加到3%～5%[11]。相對(duì)于多柔比星來(lái)說(shuō)，表柔比星的心臟毒性作用比較沒(méi)那么明顯，臨床上使用比較多[12]。所以，如何合理化的使用蒽環(huán)類藥物，臨床中根據(jù)患者情況指導(dǎo)應(yīng)用劑量是非常重要的一個(gè)研究課題。臨床中使用比較多的表柔比星使用劑量范圍是60～100mg/m2、75～100mg/m2[13]。本文主要使用大劑量表柔比星為100mg/m2，小劑量表柔比星為75mg/m2。

新輔助化療說(shuō)的是在還沒(méi)進(jìn)行針對(duì)性的腫瘤部位進(jìn)行手術(shù)化療之前先對(duì)全身進(jìn)行系統(tǒng)性的細(xì)胞毒性治療，所以也叫作初始化療或者是手術(shù)前化療[14]。本研究結(jié)果可知，大劑量組中的胃腸道反應(yīng)Ⅲ級(jí)、骨髓移植Ⅱ級(jí)、肝腎功能損害Ⅱ級(jí)和心肌損害Ⅱ級(jí)的病例數(shù)顯著高于小劑量組，這表明大劑量的表柔比星聯(lián)合新輔助化療對(duì)患者的胃腸道、骨髓、肝腎功能和心肌損害較大。

新輔助化療的好處就是治療的效果跟手術(shù)后再進(jìn)行化療差不多，并且某些本來(lái)沒(méi)辦法進(jìn)行手術(shù)的患者在輔助化療之后能夠進(jìn)行手術(shù)，進(jìn)而延長(zhǎng)患者的生命，提高生存的質(zhì)量[15]。表柔比星是一種具有代表性的術(shù)前輔助治療藥物，它的心臟毒副作用小，對(duì)抗腫瘤細(xì)胞能力強(qiáng)，并且聯(lián)合紫杉醇能夠提高治療效果。在毒副作用的對(duì)比試驗(yàn)中，表柔比星組與表柔比星聯(lián)合紫杉醇組并沒(méi)有明顯的差異，并且大多數(shù)的不良反應(yīng)都不會(huì)很嚴(yán)重，屬于患者的可承受范圍，基本不會(huì)對(duì)后面的治療產(chǎn)生不好的作用。

本研究結(jié)果顯示，大劑量組的生存率和總生存率略高于小劑量組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組間1、3、5年的無(wú)病生存率和總生存率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。近年來(lái)人們開始重視蒽環(huán)類藥物在化療中的輔助作用。根據(jù)很多的研究表明，蒽環(huán)類藥物并不適合所有的癌癥患者使用，還有一部分的醫(yī)學(xué)研究工作人員在爭(zhēng)議該類藥物的使用和適用人群，至今并沒(méi)有一個(gè)統(tǒng)一的理論。Ilancheran等[16]結(jié)合隨機(jī)的7個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果得出，乳腺癌患者中呈陽(yáng)性的適合使用，而陰性則使用之后沒(méi)有效果，但是這個(gè)不是絕對(duì)的，不是所有的患者都治療沒(méi)有效果。有臨床研究表示，某些HER-2陰性是可以使用蒽環(huán)類藥物輔助治療的[17]。研究表示最有預(yù)測(cè)蒽環(huán)類藥物療效的指標(biāo)分子是TOPⅡ蛋白擴(kuò)增、TOPⅡ基因變異、DNA修復(fù)功能障礙，通常我們說(shuō)增殖能力越強(qiáng)的癌細(xì)胞對(duì)蒽環(huán)類藥物越敏感[18]。

綜上所述，大劑量給予表柔比星靜脈滴注聯(lián)合新輔助化療近期療效更好，但毒副反應(yīng)比較大。2組患者聯(lián)合新輔助化療方案的無(wú)病生存率和總生存率無(wú)差異。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.09.031

154002 黑龍江省佳木斯市中心醫(yī)院二部腫瘤內(nèi)科

劉軍，154002 黑龍江省佳木斯市中心醫(yī)院二部腫瘤內(nèi)科；

E-mail：liujunde9773@163.com

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A

1002-7386(2017)09-1387-04

2016-10-18)