盲人重獲光明的希望：人工視網膜

■ 文 /柴新禹 李 恒

柴新禹，上海交通大學生物醫學工程學院教授，博士生導師。

李恒，上海交通大學生物醫學工程學院博士研究生。

在過去數十年中，眼科在外科視力矯正和疾病診斷方面取得了令人矚目的發展，對失明患者的視力恢復卻無能為力。直到現在，科學家和眼科醫生開始完成這一看似不可能的事情：使盲人重新獲得視力。

人工視網膜：使盲人重新獲得視力

隨著生物醫學工程、神經科學、視覺認知科學、先進材料和微制造、信息科學等多學科領域的交叉發展，科學家和外科醫生提出并研制出一種能通過電刺激老年性黃斑變性（AMD）和視網膜色素變性（RP）患者視網膜中殘存神經元的假體植入裝置——人工視網膜。該人工裝置一般使用一個體外攝像頭采集圖像信息，借助一個體外視頻處理器對采集的圖像進行處理和編碼，并無線傳輸到植入體內的微電流刺激器中進行解碼，將攜帶外界圖像信息的微電流刺激脈沖加載到微電極陣列上，實現對視網膜神經元的電刺激，從而使視覺中樞產生人工視覺感知，幫助AMD和RP失明患者重新獲得部分視力。

根據國際研究現狀，人工視網膜按其植入在視網膜的位置可分為視網膜上假體、視網膜下假體和脈絡膜上腔假體。經過近25年的探索和發展，目前已有兩款視網膜上假體和一款視網膜下假體相繼進入臨床應用階段，它們分別是美國Second Sight Medical Products公司的Argus-II視網膜上植入系統、法國Pixium Vision公司的IRIS II視網膜上植入系統和德國Retinal Implant AG公司的Alpha-IMS視網膜下植入系統。

Argus-II和IRIS II視網膜上植入系統均是將一個微電極陣列植入視網膜的最內層，直接刺激神經節細胞。其中Argus-II系統包含60個電極（6×10電極陣列），覆蓋視網膜近似22°的對角線視野。在2007—2009年間的臨床試驗階段，共有30名視網膜退化患者單眼植入了該系統。臨床實驗報道，患者的視敏度能夠達到20/1 262。雖然該視敏度低于法定盲的標準（美國標準20/200；我國標準20/400），但植入者已經能夠完成簡單的形狀識別、物體定位、運動檢測、字母識別等任務。Argus-II已分別于2011年3月和2013年2月獲得歐盟藥品局（EMA）和美國食品藥品監督管理局（FDA）批準，開始進入臨床應用階段，目前全球臨床植入者已超過200例。2016年法國Pixium Vision公司開發出包含150個電極的IRIS Ⅱ視網膜上植入裝置，并于2016年7月獲得歐盟EMA認證。目前，該植入裝置正處在臨床試驗階段，至今尚無公開的相關報道。

不可治愈的視網膜致盲疾病

視覺是人類認知世界的重要窗口。視力受損將會嚴重影響患者的生活質量，給家庭和社會帶來巨大的負擔。據世界衛生組織（WHO）統計，全球視力受損人數約為2.53億，其中盲人約為3 600萬。我國是人口大國，視力受損人數多達7 500萬，而盲人約為850萬。在眾多的致盲疾病中，老年性黃斑變性(AMD)和視網膜色素變性(RP)是主要的不可逆視網膜退化類致盲疾病，其發病機理是視網膜中的光感受器細胞逐漸退化，最終導致患者失明，而患者視網膜的其他神經元及視覺通路相對完好。據統計，目前全球8.7%的盲人是由AMD所造成的，在我國50歲以上人群中，每7人就有1名AMD患者。RP的全球發病率約為1/4 000，在我國的群體發病率約為1/3 467。在AMD和RP疾病的早、中期階段，臨床可采用藥物和神經保護劑等療法，以減緩視網膜感受器細胞凋亡的速度，但無法阻止和逆轉疾病的發展進程。一些新型療法，如基因治療和干細胞移植等，目前仍處于臨床應用前的研究階段。

不同于視網膜上假體植入系統，視網膜下假體是將一個微光電二極管 陣 列（Microphotodiode Array，MPDA）植入視網膜外層和視網膜色素上皮層之間，替代退化的視網膜光感受細胞，通過光電轉換直接電刺激視網膜的雙極細胞和神經節細胞。德國Retinal Implant AG公司設計了一款尺寸為3毫米×3毫米，覆蓋11°×11°視野，包含1 500個微光電二極管（刺激位點）的視網膜下假體系統Alpha-IMS。2015年，該小組報告了自2009年以來植入Alpha-IMS的29位遺傳性盲人患者的中期臨床實驗結果：在術后12個月內，患者在物體識別、移動能力和視覺引導的日常生活任務中表現出顯著的改善，其中，有3位植入者能夠閱讀一些大的字母，部分植入者的光柵視敏度能夠到達20/200，C字視敏度測量最高的可達20/546。Alpha-IMS已于2013年7月獲得歐盟EMA認證，成功進入臨床應用，目前全球臨床植入已超過50例。

人工視網膜還有多遠的路要走

盡管當前的人工視網膜已被證明能夠有效地為視網膜退化類致盲患者提供局部的視覺感知，但其所能提供的視敏度和視野十分有限，極大地制約了植入者的視覺體驗。

視敏度是表征視覺系統空間分辨率的測度。對于正常視力的人眼而言，在不考慮屈光不正的情況下，圖像能夠通過晶狀體點對點地投射到視網膜上。光感受細胞的外節橫截面范圍在0.5微米～4微米之間。相應地，一個20/20的正常視力能夠區分相距1弧分的兩點，相當于視網膜上4.5微米的空間距離。而對于當前的人工視網膜假體，例如Argus-II系統，其微電極陣列的單個電極尺寸和電極之間的間距多達幾百微米，即使是密度較高的視網膜下假體，例如Alpha-IMS系統，其電極尺寸和電極之間的間距也有幾十微米。根據人工視網膜假體視覺最小信息需求的仿真研究表明，完成與視覺引導相關的視覺任務（例如導航和閱讀）至少需要在初級視皮層形成多達600個像素點。這就要求視網膜上假體至少需要與之相對應的電極密度；而對于視網膜下假體，則至少需要該電極密度的幾倍之多。

雖然高密度人工視網膜已然成為當前該領域發展的主要方向之一，但仍然面臨諸多挑戰。例如，電極尺寸與電極-神經組織接口處的電荷注入密度上限密切相關。電極尺寸減小，意味著電極的電荷注入密度增加，會導致潛在的電極失效和組織損傷風險。因此，為了縮小電極尺寸，未來需要探索并研究具有可逆充電存儲能力的電極材料。此外，電極密度的增加還對刺激器芯片與電極陣列的布線及連接帶來工程上的巨大挑戰。

除了電極密度外，當前人工視網膜誘發的感知扭曲也是影響植入者視敏度的原因之一。例如，視網膜上假體工作時會引起神經節細胞旁路軸突的興奮，產生不規則的弧形感知；而視網膜下假體工作時，相鄰電極之間會產生極其嚴重的電場串擾，無法進行精準的空間選擇性刺激，引起空間感知的扭曲。因此，未來高密度人工視網膜的研究還需考慮如何避免和消除上述影響。

視野是影響人工視網膜植入者視覺體驗的另一個關鍵限制因素。正常人類單眼水平視野橫跨近似180°，垂直視野近似150°，視網膜黃斑區對應一個直徑近似18°(5.5毫米) 的中心視野，中央凹視野近似5°(1.5毫米)。而對低視力患者的研究表明，增加視野能夠顯著改善患者的移動能力和整體的視覺感受。研究還發現，早中期RP患者的視野水平和執行日常視覺任務時的感知困難度呈顯著正相關；同時通過對正常視力的被試開展心理物理學實驗，結果發現27°～30°的視野范圍能夠為被試提供基于視覺導航的移動能力。然而，當前人工視網膜的實際電極陣列尺寸受到眼球解剖結構和手術的限制，電極陣列僅能覆蓋黃斑區以內的視網膜區域，導致植入者僅能獲得小視野的假體視覺感知。

由于人眼是球狀的，所以視網膜是一層具有一定的曲率，非常?。s0.5毫米）且結構異常復雜的薄膜。因此，微電極陣列必須匹配視網膜的曲率，以避免曲率的不匹配而造成的視網膜損傷，同時實現對視網膜神經節細胞有效電刺激。然而，由于受到材料及制作工藝的限制，當前基于MEMS工藝的電極陣列僅能制作在一個平坦的薄膜上，很難與視網膜內層曲面緊密貼合，所以使得當前電極陣列的尺寸受到極大的限制。另一方面是來自手術的限制：對于視網膜上假體，在手術植入時，首先需要在眼球上切開一個切口，然后通過該切口將微電極陣列插入到眼內視網膜上。為了操作安全，切口必須限制在5毫米以下，以降低眼球塌陷的風險，這意味著滿足手術安全的眼球切口尺寸勢必會約束電極陣列的寬度。例如，Argus-II植入系統，其電極陣列被貼附在視網膜的黃斑區，尺寸大小為4毫米×6毫米（寬×長），覆蓋對角線視野約22°。而對于視網膜下假體，手術植入時從眼球外切口將視網膜與脈絡膜分離，以便電極陣列向內插入，因此，增加電極陣列尺寸將會引起整個視網膜脫落的風險。例如，Alpha-IMS的電極陣列尺寸為3毫米×3毫米，僅覆蓋一個近似15°的對角線視野。

盡管人工視網膜植入者可以通過頻繁的頭動來擴展觀察視野，但這勢必會影響他們完成視覺任務的效率和視覺感受，并且頻繁的頭動也會增加植入者心理和身體的不適感。由于人工視網膜的視野直接和電極陣列的尺寸相關，因此，開展大視野電極陣列及手術植入方案的研究也成為未來人工視網膜發展的方向之一。

厚積薄發，時不我待

隨著新型材料和技術的應用，國內外一些研究團隊正在嘗試解決上述的一些挑戰。例如，美國斯坦福大學的人工視網膜研究團隊，通過設計具有局部回收電極的微光電二極管陣列，即將開發出一套具有空間選擇性刺激的高視敏度視網膜假體植入系統。在前期的動物實驗研究中，該系統成功實現了高視敏度的視力恢復。來自意大利的人工視網膜研究團隊研制出一種功能完全獨立的高分辨率全有機多層視網膜假體。在前期的動物實驗中，該團隊驗證了這種全有機視網膜假體的安全性和有效性。

最近，光基因視網膜假體開始逐漸引起該領域科學家的重視，在恢復高視敏度視力上或許是一種更有前景的方法。該視覺假體利用“光基因”技術將視網膜中特定類型的神經元細胞光敏感化，使其具有光感受器細胞的功能，從而實現視力恢復。該方法能夠激活單一的靶細胞，突破了常規人工視網膜電極尺寸的瓶頸。除此之外，上海交通大學的人工視網膜研究團隊，從圖像優化處理的角度出發，相繼提出采用視覺注意機制和圖像內容重定位算法，改善未來高密度人工視網膜植入者的視覺感受和感知視野。隨著該領域的不斷研究與發展，我們有理由相信未來的人工視網膜將會為盲人帶來真正意義上的視力恢復。

盡管經過近十幾年的發展，國內多個研究團隊在人工視網膜領域開展了大量的基礎研究和工程技術攻關，但目前我國人工視網膜的產業化仍處于空白階段。目前一套Argus-Ⅱ系統在美國售價約為15萬美元，在歐盟約為8萬歐元，以全球2%的視網膜病變致盲者（10萬人）接受Argus-Ⅱ植入手術來計算，市場總值將達600億～1 000億元人民幣。如果我國人工視網膜能夠實現國產化，使其每套費用控制在20萬～30萬元人民幣，以國內2%的視網膜病變致盲患者（2萬人）接受人工視網膜植入手術來計算，則國內市場總值將高達40億～60億元人民幣?？上攵斯ひ暰W膜一旦在我國進入臨床，不但將為盲人帶來福音，也將為我國創造巨大的經濟效益。