長期吸入不同糖皮質激素類藥物對支氣管哮喘患兒生長發育的影響

羅亞輝， 廖志雄

(湖北省漢川市人民醫院, 湖北 漢川 431600)

長期吸入不同糖皮質激素類藥物對支氣管哮喘患兒生長發育的影響

羅亞輝， 廖志雄

(湖北省漢川市人民醫院, 湖北 漢川 431600)

目的：探討長期吸入不同糖皮質激素類藥物對支氣管哮喘患兒生長發育的影響。方法：選取2013年6月至2017年1月支氣管哮喘患兒168例為研究對象，其中采用基礎方案治療者42例，其余均長期吸入糖皮質激素類藥物，按使用藥物不同分為丙酸氟替卡松組(FP)、布地奈德組(BUD)、丙酸倍氯米松組(BDP)各42例，對比四組臨床療效，測定其治療前后用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣容積(FEV1)/FVC，采用化學發光免疫法檢測白介素-5(IL-5)、白介素-10(IL-10)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，并測定其胰島素樣生長因子(IGF-1)、骨密度、體質量及身高等生長指標，并觀察不良反應。結果：FP、BUD、BDP組治療有效率(90.48%、92.86%、88.10%)與對照組69.05%比較明顯較高(P<0.05)；治療后FP、BUD、BDP組的FVC、FEV1/FVC較對照組明顯增加(P<0.05)，但FP、BUD、BDP三組組間比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后四組IL-5、IL-10、TNF-α均較治療前下降(P<0.05)，組間比較無統計學意義(P>0.05)；治療后四組IGF-1、骨密度、身高及體質量無顯著變化(P>0.05)，而BDP組上述指標較治療前明顯降低(P<0.05)；四組不良反應發生率7.14%、4.76%、7.14%、2.38%比較無顯著差異(P>0.05)。結論：長期吸入丙酸氟替卡松、布地奈德、丙酸倍氯米松等糖皮質激素類藥物對支氣管哮喘患兒療效與基礎治療方案相似，其中丙酸倍氯米松對患兒生長發育有一定抑制作用，臨床需加以重視。

糖皮質激素類藥物； 支氣管哮喘患兒； 生長發育； 肺功能

支氣管哮喘為兒童常見疾病，流行病學資料顯示我國兒童哮喘患病率為1%左右，在家族過敏史、哮喘史、過敏性鼻炎史、皮膚過敏史、剖宮產等危險因素并存下，兒童支氣管哮喘發病率正呈逐年上升趨勢，患兒常有慢性氣道炎癥及氣流受阻等情況，因此其診斷與治療是臨床研究熱點[1～3]。目前吸入糖皮質激素(ICS)已被廣泛應用于各年齡段的哮喘控制，能有效降低支氣管哮喘患兒氣道高反應性及氣道炎癥，并改善其肺功能，修復損傷的氣道上皮，促進氣道纖毛生長，但也有研究顯示長期使用ICS可能對兒童造成潛在的不良影響，導致骨量丟失、骨重建功能減退、使患兒脆性增加，不利于其生長發育[4]。本文選取2013年6月至2017年1月我院收治的支氣管哮喘患兒168例為研究對象，分析長期吸入不同糖皮質激素類藥物對其生長發育的影響，現報告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2013年6月至2017年1月我院收治的支氣管哮喘患兒168例為研究對象，均符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[5]中兒童支氣管哮喘診斷標準；①表現為喘息、咳嗽、胸悶、氣急等，檢查發現有干濕性啰音及明顯的肺部哮喘鳴音等；②胸部X線提示肺點片狀陰影且紋理增強或有不同程度阻塞性肺氣腫；③癥狀不典型患兒至少滿足支氣管激發試驗陽性、證實存在可逆性氣流受限、呼氣峰流速日間變異率>13%中一條；④經血常規、嗜酸細胞計數、過敏原檢查、血氣分析等檢查確診，且患兒家屬均知情同意本研究并簽署知情同意書。排除標準：合并心、肝、腎等重要臟器功能缺陷患兒及免疫缺陷患兒、患有其他肺部疾病或研究前1個月內有急性呼吸道感染者。42例基礎治療患兒納入對照組，其中男22例，女20例；年齡8個月至6歲，平均(3.29±0.10)歲；病程1～18個月，平均(9.10±0.15)個月，長期吸入不同糖皮質激素類藥物患兒126例，按藥物不同分為FP、BUD、BDP組，分別42例，FP組中男20例，女22例；年齡9個月至7歲，平均(3.27±0.12)歲；病程2～17個月，平均(9.11±0.13)個月，BUD組中男21例，女21例；年齡7個月至6歲，平均(3.28±0.11)歲；病程2～19個月，平均(9.11±0.13)個月，BDP組中男23例，女19例；年齡8個月至7歲，平均(3.30±0.08)歲；病程2～17個月，平均(9.13±0.12)個月，四組一般資料比較無顯著差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法：對照組給予基礎治療方案，包括吸氧、補液、止咳、抗感染、吸痰、鎮靜等措施，改善患兒氣道阻塞癥狀、低氧血癥，提高肺功能，孟魯斯特納咀嚼片(國藥準字J20130054，生產單位：杭州默沙東制藥有限公司，規格：5mg/片)，2歲以下患兒2.5mg，2～4歲4mg，1次/d，6～13歲5mg，1次/d，在睡前口服，對于急性發作期患兒采用常規治療法，予以平喘、止咳、化痰及抗生素。FP、BUD、BDP組在對照組基礎上長期吸入糖皮質激素類藥物，FP組：應用丙酸氟替卡松氣霧劑(國藥準字H20010388，葛蘭素史克制藥重慶有限公司，每撳含丙酸氟替卡松125ug)，1次/d，每個鼻孔各噴一次，癥狀嚴重者每日2次，每鼻孔各1噴，最大劑量為每鼻孔不超過2噴；BUD組：霧化吸入布地奈德混懸液(H20090902)，250～1000μg/次，采用壓縮式霧化器(歐姆龍有限公司提供，型號為NE-C900)驅動霧化吸入，10～15min/次，霧化后漱口；BDP組：丙酸倍氯米松粉霧劑(國藥準字H10970259，上海信誼天平藥業有限公司，規格：0.1mg)，1～2噴/次，日吸2～4次，三組均維持治療1年。

1.3 觀察指標：①對比四組臨床療效：參照上述診斷標準設定療效評定標準：顯效：支氣管哮喘癥狀、咳痰、肺部哮鳴音消失或明顯減輕，FEV1增加25%以上或達到60%預計值以上，無活動受限或夜間憋醒癥狀，無需使用緩解藥物，有效：支氣管哮喘癥狀、咳痰、肺部哮鳴音等均減輕，FEV1增加15%～24%，無效：哮喘癥狀、咳痰及肺部哮鳴音無明顯改善甚至惡化，FEV1測定值無明顯變化，總有效率=顯效+有效；②四組治療前后肺功能比較：由同一醫師采用同一肺功能儀測定患兒治療前后FVC、FEV1/FVC，評價肺功能；③四組氣道炎癥改善情況比較：實驗前15min定量吸入200μg沙丁胺醇，清水漱口后，霧化吸入3%高滲鹽水15min，清水漱口，主動咳痰，收集痰液，震蕩、離心后取上清液，采用化學發光免疫法檢測IL-5、IL-10、TNF-α水平；④生長發育指標比較：取晨空腹靜脈血2mL，離心分離血清后，應用放射免疫法(試劑盒由美國DSL公司提供)分析IGF-1水平，并測定其骨密度、體質量及身高等生長指標，骨密度儀超聲骨密度儀進行測定，以左側橈骨遠端1/3處傳播速度(SOS，m/s)為準，體質量及身高按統一標準測定；⑤觀察不良反應。

2 結 果

2.1 四組選擇不同治療方案治療有效率比較：四組治療有效率分別為90.48%、92.86%、88.10%、69.05%，FP、BUD、BDP組治療有效率均明顯高于對照組(P<0.05)，但FP、BUD、BDP組組間對比均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 四組選擇不同治療方案治療有效率比較n(%)

注：與對照組比較，*P<0.05

2.2 四組患兒不同治療方案治療前后肺功能指標比較：治療前四組FVC、FEV1、FVC/FEV1比較無顯著差異(P>0.05)，治療后四組FVC、FEV1/FVC均增加(P<0.05)，且組間對比差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 四組患兒不同治療方案治療前后肺功能指標比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05

2.3 治療前后四組氣道炎癥改善情況比較：治療前四組IL-5、IL-10、TNF-α比較無顯著差異(P>0.05)，治療后四組IL-5、IL-10、TNF-α均降低(P<0.05)，且組間對比差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 治療前后四組氣道炎癥改善情況比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05

2.4 四組治療前后生長發育指標比較：治療后四組IGF-1、骨密度、身高及體質量無顯著變化(P>0.05)，而BDP組上述指標較治療前明顯降低(P<0.05)。見表4。

表4 四組治療前后生長發育指標比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05

2.5 四組不良反應發生率比較：FP組中見咳嗽、音啞各1例，吸入支氣管擴張劑并停用丙酸氟替卡松后緩解，BUD組出現喉部刺激1例，皮疹2例，緊張1例，經停藥后緩解，BDP組出現聲音嘶啞3例，對照組見惡心1例，四組不良反應發生率依次為7.14%、4.76%、7.14%、2.38%，組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

小兒支氣管哮喘為臨床常見上呼吸道疾病，在5歲以下兒童中發病率較高，本病常表現為喘息、咳嗽、胸悶、氣急等，此外其氣道壁結構改變如上皮細胞增生、化生、平滑肌細胞增生等，均使氣道壁厚度明顯增加，出現氣道高反應性，因此氣道炎癥貫穿于患者整個病程，患兒肺功能也明顯降低，表現為FVC、FEV1、FVC/FEV1下降[6,7]。炎癥組織嗜酸性粒細胞的聚集主要由T細胞分泌的白細胞介素影響，其中IL-5與白介素-2、白介素-6一起協同促進免疫球蛋白合成，促進嗜酸性粒細胞分化及黏附，促進嗜堿性粒細胞釋放組胺，嗜酸性粒細胞釋放的大量分泌物進而導致氣道炎癥反應，此外IL-10及TNF-α也是炎癥反應過程中及早出現的炎性介質，引起氣道高反應性，促進細胞分化[8]。目前臨床對支氣管哮喘兒童主要采取控制癥狀、抗感染、降低誘因、緩解支氣管痙攣等方法進行治療，其中ICS為臨床首選支氣管哮喘治療方案，其治療目的包括控制癥狀、改善肺功能、預防哮喘發作及治療哮喘藥物引起的不良反應等，常見的藥物有丙酸氟替卡松(FP)、布地奈德組(BUD)、丙酸倍氯米松(BDP)，其中布地奈德可增強患兒內皮細胞、平滑肌細胞穩定性，進而有效抑制機體免疫反應，促進過敏活性介質釋放的減少及活性降低，達到減輕患兒平滑肌收縮反應效果，但對于支氣管哮喘患兒而言，吸入糖皮質激素，尤其是長期給藥是否會對小兒發育產生不良影響，當前還缺乏有關該問題的研究，在生長發育指標方面，常采用骨密度、身高、體重及IGF-1進程，出生后兒童的生長主要受生長-胰島素樣生長因子軸影響，生長-胰島素樣生長因子軸的促生長作用主要通過IGF-1介導，因此IGF-1其水平高低可反應生長-胰島素樣生長因子狀態，此外IGF-1也是骨基質合成與骨礦化的強刺激因子，有利于骨原細胞形成，刺激DNA合成，促進成骨細胞分化成熟，增加骨密度含量[9～11]。

余紅等[12]觀察了孟魯司特鈉聯合糖皮質激素治療兒童支氣管哮喘的療效，結果顯示研究組治療有效率為94.4%，明顯高于對照組87.0%，所用糖皮質激素為布地奈德，且研究組治療后IL-5、IL-10及TNF-α較對照組及同組治療前比較明顯降低，研究組用藥期間1例出現輕度皮疹，無需采取特殊處理，整體安全性良好，本研究結果對比了丙酸氟替卡松、布地奈德、丙酸倍氯米松及常規基礎治療方案治療支氣管哮喘患兒的療效，結果顯示FP、BUD、BDP組治療有效率90.48%、92.86%、88.10%均明顯高于對照組69.05%，FP、BUD、BDP組治療有效率組間對比無顯著差異，此外四組治療后IL-5、IL-10、TNF-α均較治療前降低，而FEV1、FEV1/FVC與治療前比較均明顯增加，但組間對比無顯著差異，四組不良反應發生率比較亦無顯著差異，這與上述研究結果相似，因而長期服用糖皮質激素類藥物可有效治療兒童支氣管哮喘，改善其肺功能、氣道炎癥狀態，且不良反應可耐受。在對生長發育的影響方面，牛文忠等[13]分析了長期吸入糖皮質激素對支氣管哮喘患兒生長指標的影響，結果顯示采用BUD混懸液治療后，25例支氣管哮喘患兒治療前后血清IGF-1、骨密度及身高、體重無明顯變化，程敏婷等[14]探討了低劑量丙酸倍氯米松長期吸入治療支氣管哮喘對生長發育的影響，結果顯示兒童生長速度、血生長激素水平與治療前對比無顯著差異，未發現BDP對兒童支氣管哮喘無明顯全身性副作用，本組結果顯示四組治療后，FP、BUD及對照組的IGF-1、骨密度、身高、體質量較治療前比較無顯著變化，這與上述牛文忠等的研究結果相似，此外本研究也發現BDP組上述指標較治療前明顯降低，證實長期吸入丙酸倍氯米松治療支氣管哮喘患兒可能對其生長發育造成一定影響，這與上述程敏婷等的研究結果不同，因此在采用糖皮質激素類藥物對支氣管哮喘患兒進行治療時，可選用除丙酸倍氯米松外的藥物進行長期吸入治療，降低對患兒生長發育的影響。

[1] 楊關山,張旭卉,歐靜琳,等.兩藥聯合治療小兒支氣管哮喘的臨床效果觀察[J].臨床肺科雜志,2014,19(4):609～611.

[2] 童蕾,李云,鐘禮立,等.長沙市兒童哮喘危險因素調查分析[J].湖南師范大學學報(醫學版),2014,11(1):19～23.

[3] 劉志明,歐陽若蕓.白細胞介素17基因啟動子區多態性與兒童哮喘易感性的相關性[J].醫學臨床研究,2016,33(1):155～157.

[4] 李志瑤,舒敏.支氣管哮喘兒童吸入糖皮質激素的安全性評價[J].四川醫學,2014,35(9):1139～1143.

[5] 中華醫學會兒科學會呼吸學組,《中華兒科雜志》編輯委員會.兒童支氣管哮喘診斷與防治指南[J].中華兒科雜志,2008,46(10):745～753.

[6] 倪良軍,李軍文.高分辨螺旋CT評估中度哮喘患兒哮喘病情以及預后的臨床價值[J].中國CT和MRI雜志,2016,14(7):64～67.

[7] 徐亮,張皓.34例支氣管哮喘患兒兩種肺功能檢查結果分析[J].海南醫學,2014,25(5):740～741.

[8] 吳峰,張篤飛.孟魯司特鈉改善小兒支氣管哮喘患者肺功能和氣道炎癥的臨床療效與安全性[J].中國現代醫生,2015,53(11):105～108.

[9] 何邈,段鈞,趙瑞秋,等.結核感染對小兒支氣管哮喘吸入糖皮質激素治療長期效果的影響及其機制探討[J].河北醫學,2014,20(1):3～6.

[10] 田紅燕.支氣管哮喘及吸入糖皮質激素對兒童生長發育影響的研究[J].中國醫學工程,2014,22(7):179.

[11] 王玉屏,賈曉云,陳宏君,等.小劑量糖皮質激素布地奈德吸入在小兒支氣管哮喘治療中的應用療效分析[J].中國現代藥物應用,2016,10(11):130～132.

[12] 余紅,楊惠英,劉銀梅,等.孟魯司特鈉聯合糖皮質激素治療兒童支氣管哮喘的療效觀察[J].山西醫藥雜志,2016,45(17):2025～2026.

[13] 牛文忠,丁顯春.長期吸入糖皮質激素對支氣管哮喘患兒生長指標的影響[J].中國生化藥物雜志,2015,35(10):108～109.

[14] 程敏婷,李明,鄭鎧軍,等.低劑量丙酸倍氯米松長期吸入治療支氣管哮喘對生長發育的影響探討[J].海南醫學,2013,14(6):34.

1006-6233(2017)04-0628-05

湖北省衛生廳科研項目，(編號：1209152)

廖志雄

A 【doi】10.3969/j.issn.1006-6233.2017.04.029