肝細胞癌癌前異型增生結節的研究現狀

焦俊喆， 李京濤， 閆曙光， 魏海梁， 鞠 迪， 宋藝君， 常占杰

(1 陜西中醫藥大學， 陜西 咸陽 712000； 2 陜西中醫藥大學附屬醫院， 陜西 咸陽 712046)

肝細胞癌癌前異型增生結節的研究現狀

焦俊喆1， 李京濤2， 閆曙光1， 魏海梁2， 鞠 迪1， 宋藝君1， 常占杰2

(1 陜西中醫藥大學， 陜西 咸陽 712000； 2 陜西中醫藥大學附屬醫院， 陜西 咸陽 712046)

異型增生結節(DN)是肝細胞癌(HCC)癌前病變向HCC演變的重要階段，具有極高的癌變風險。依據細胞異型性的不同，DN可分為低度異型增生結節(LGDN)和高度異型增生結節(HGDN)，總結了LGDN與HGDN的病理特點、影像學特征及生物標志物，簡述了DN惡變為HCC的風險大小，指出應當提高臨床醫師對于HCC癌前病變DN的認識，通過對DN的篩查發現惡變風險高的結節并進行干預，以防止HCC的發生。

癌， 肝細胞； 異型增生結節； 病理狀態, 體征和癥狀； 生物學標記； 綜述

肝細胞癌(HCC)是全球最常見和最致命的惡性腫瘤之一，約占癌癥死亡病例的9.2%。過去15年HCC的發病率增長了一倍多，而我國的HCC新發病例占全球的50%以上[1]。HCC發病率高，預后不良。盡管治療方案不斷改進，但患者的長期生存率仍然很低，其最主要的原因是HCC早期階段難以發現和檢出。大量的研究[2-4]顯示80%～90%的HCC發生在肝纖維化、肝硬化的基礎上，經病理學、分子生物學及影像學研究[5-6]證實，肝硬化-HCC的惡變進程中，會經歷一個較長的HCC癌前病變過程。HCC的癌前病變表現為[7]：肝細胞異型增生、異型增生灶、異型增生結節(dysplastic nodule,DN)、肝細胞腺瘤。其中DN的惡變風險極高，因此對于HCC癌前病變中DN的研究具有非常重要的臨床和科研意義。

1 DN的病理特點及本質

1.1 DN的病理特點 1995年國際胃腸病學大會國際工作組將慢性肝病中的結節分為再生結節、DN及HCC結節。DN是指具有不典型增生(存在細胞質和細胞核異常)而在組織學上無惡變證據[8]、直徑超過1 cm的肝細胞群，常見于肝硬化中，也偶見于其他慢性肝病中[9]。DN大多數直徑為1～1.5 cm，可為單個或多個結節(數量常少于10個)，與周圍肝實質在大小、顏色和組織上有差異。依據組織學上細胞的異型性，可將DN分為低級異型增生結節(low grade dysplastic nodule,LGDN)和高級異型增生結節(high grade dysplastic nodule,HGDN)。兩者的病理特點比較見表1[5,10-12]。

1.2 DN是HCC癌前病變 DN通常被認為是HCC癌前病變。HCC不全是DN發展而來，也可以是肝內任何部位發生惡變，但由DN發展導致的HCC，HCC結節通常位于DN中。對切除的高分化HCC進行取材，發現幾乎所有高分化HCC均伴有DN。有報道[13]稱DN與其毗鄰的HCC具有非常相似的分子結構改變。DN中LGDN的惡變風險較小，而HGDN惡變風險大，大多數HCC是由HGDN惡變發展所致[10,14-15]。HGDN的端粒更短且染色體更加不穩定，大多數HGDN與HCC相似，均強表達hTERT mRNA，約33%的HGDN表現出更高的端粒酶活性[16]。Kobayashi等[14]對154例DN患者隨訪，隨訪中位時間為2.8年時，HGDN、LGDN的惡變風險系數分別為16.8和2.96。一項對中國患者隨訪29個月的研究[17]表明：1、2、3和4年的癌變率在再生結節為3%、5%、9%、12%；在LGDN為29%、35%、38%、44%；在HGDN為38%、41%、51%和51%，說明DN是HCC癌前病變且HGDN的出現增加了HCC的發生和死亡危險。

表1 LGDN和HGDN的病理特點比較

2 DN的影像學特征

2.1 DN的超聲表現 超聲是肝臟影像學檢查中最常用的手段，但是常規超聲的應用對于DN的檢出率及特異性均差強人意，近幾年來超聲造影(contrast-enhanced ultrasound，CEUS)技術則提高了DN診斷的特異性。與CT和MRI相比，CEUS具有非腎排泄、實時成像能力及血管內造影等優勢[18]。CEUS的造影時相與增強CT相似，都分為動脈期、門靜脈期和延遲期。在CEUS中少數DN可表現為動脈期先于肝實質出現高強化，門靜脈期和延遲期均與肝實質同等強化，而大多數DN動脈期和門靜脈期與肝實質同步增強和同步減退。與DN不同的是，典型HCC在CEUS中表現為動脈期病灶出現高強化，門靜脈期或延遲期出現低強化[18]。相比增強CT和MRI，CEUS可對≤1 cm的早期HCC病灶起到更好的診斷價值[18]。CEUS可實時監控肝內DN增強特征，如果出現惡變可早期明確HCC的診斷。通過結合常規超聲和CEUS，有利于DN患者進展為HCC的早期診斷。

2.2 DN的CT表現 LGDN和HGDN在CT平掃期均表現為較低或等密度。在增強CT的動脈期，大多數LGDN和HGDN均表現為低密度，少數HGDN可出現強化，可能是由于肝動脈供血增加的緣故[19]，而LGDN中異常增生血管較少，所以動脈期仍是較低或等密度。大多數的LGDN和HGDN在增強CT的門靜脈期無強化，表現為稍低或等密度。少數HGDN則出現低密度，這與門靜脈血供減少、動脈血供增多有關[19]。動態增強CT是檢出小肝癌較為敏感的技術，但通常不能發現LGDN與HGDN，因為DN的門靜脈血流量和周圍的肝硬化組織大致相當[20]。LGDN與HGDN均不出現假包膜，而大多數的小肝癌可出現假包膜。2.3 DN的MRI表現 MRI對于DN的檢測優勢明顯，檢出率最高。臨床上常見LGDN和HGDN在T1WI上常表現為高信號，也可表現為等信號，兩者在T2WI均不表現為高信號。小肝癌在T1WI中，大多數表現為略低信號或等信號、少部分表現為略高信號，單看T1WI幾乎不能區別DN與小肝癌。但在T2WI中，絕大部分小肝癌表現為略高信號，少數表現為等或略低信號，這是鑒別DN和小肝癌的關鍵性特征[6]。用造影劑超順磁性氧化鐵粒子(superparamagnetic iron oxide,SPIO)做增強MRI檢查能準確鑒別DN和HCC。因為DN中有較多Kupffer細胞，HCC中Kupffer細胞較少甚至缺失，而Kupffer細胞能夠攝取并清除SPIO，所以DN因含有SPIO在T2WI中表現為低信號，相反的，不含SPIO的HCC在T2WI中表現為高信號[21]。釓塞酸二鈉(Gd-EOB-DTPA，普美顯) 是特異性的肝細胞對比造影劑，可以被正常肝細胞持續攝取，而不被HCC細胞及病變細胞攝取。在DN中，隨著肝細胞異型性的增加，攝取Gd-EOB-DTPA的能力逐漸下降。對DN和HCC分別進行Gd-EOB-DTPA增強MRI：DN在T2WI 表現低信號，而HCC 在T2WI 常表現為高信號，根據T2WI信號不同可鑒別二者[22]。

除了常規的超聲、CT和MRI等影像學檢查，還出現了PET-CT、PET-MRI等影像學“新秀”。PET-CT或PET-MRI獲得的組織學影像及PET反映的功能代謝活動均優于單一的成像模式[23]。有研究[24]認為PET-CT發現HCC肝外轉移及轉移灶數目及大小比CT與MRI更加準確,但是PET-CT對于高分化HCC的特異性并不高，因為高分化HCC與正常肝組織在PET-CT上顯像相似。PET-MRI可作為PET-CT中高分化HCC的有效補充手段[25]。由于診斷特異性或費用等問題，使得PET-CT與PET-MRI臨床應用并不普遍，但隨著其發展與普及，對于肝臟結節病變的診斷定能夠提供更加準確的信息。

2.4 DN惡變的影像學表現 DN癌變的危險信號[19]：DN結節內出現脂肪變；結節的供血改變(由門靜脈供血為主轉變為肝動脈供血為主)；出現結節中結節；出現假包膜；Kupffer細胞功能和數目減少，攝取清除SPIO能力明顯下降；結節進行性增大；結節直徑大于3 cm。

3 DN的生物標志物

3.1 磷脂酰基醇蛋白聚糖-3(glypican,GPC3) GPC3是一種細胞膜表面的硫酸乙酰肝素糖蛋白，具有調節細胞增殖與分化的作用。GPC3在HCC癌前病變和HCC組織中過度表達，而在正常肝組織和肝硬化組織中不表達[26]。HCC癌前病變一旦轉變為小肝癌，GPC3迅速高表達，因而GPC3可用來區別HCC結節和良性肝結節。對172例肝切除術后患者的研究發現[27]GPC3與AFP水平和腫瘤結節中癌細胞轉移呈正相關，肝組織中GPC3的高表達是術后無病生存期短、復發和總體生存率下降的獨立危險因素。有報道[28]顯示，在肝臟切除標本中，高分化HCC的GPC3免疫反應性是69%、中低分化HCC是81%、HGDN是9%，LGDN無陽性表達。近期的研究[29]也發現HGDN的GPC3陽性表達率高于LGDN。說明GPC3可作為常規HCC的篩查指標之一，同時，GPC3陽性表達的DN，尤其是高表達GPC3的HGDN，惡變的風險較高。

3.2 角蛋白(cytokeratin,CK)7和CK19 在匯管區、纖維間隔的內外出現腫瘤細胞的侵襲屬于間質浸潤。研究[30]發現間質浸潤對于高分化HCC有較高的診斷意義，間質浸潤有利于高分化HCC和HGDN的鑒別。由于高分化HCC腫瘤細胞與正常肝細胞相似，所以往往很難區分腫瘤細胞和慢性肝炎或肝硬化時集中分布在肝門區和纖維間隔內外的非腫瘤性肝細胞。CK7和CK19免疫組化染色有助于區別肝臟腫瘤細胞間質浸潤(CK7、CK19陰性)和膽管反應(CK7、CK19陽性)[31]。通過對CK7和CK19進行免疫染色，可明顯的區分高分化HCC腫瘤細胞與正常肝細胞。3.3 熱休克蛋白(heat shock protein,HSP)70 HSP70是一種抗細胞凋亡因子，常在細胞增殖和腫瘤形成中出現高表達。高表達的HSP70可見于包括HCC在內的多種腫瘤疾病[32-33]。HSP70在膽管細胞的細胞核與細胞質中正常表達，在肝細胞中不表達，但在大多數的HCC中過度表達。Chuma等[34]對早期和進展期HCC的“結節中結節”進行了寡核苷酸陣列分析來對比其表達譜，證實HSP70的表達與結節分化程度相關；研究還發現HSP70在早期HCC中表達高于DN，而與早期HCC相比，進展期HCC過表達HSP70。HSP70免疫反應性，在高分化HCC是78%、中低分化HCC是67%、HGDN是5%、LGDN無陽性表達[28]。

3.4 谷氨酰胺合成酶(glutamine synthetase，GS) GS催化谷氨酰胺合成，是β-catenin的靶基因，GS過度表達與β-catenin的變異和此通路的活化有關[35]。GS在HCC中的表達較HGDN中更高(69.8% vs 13.6%)，在陽性DN中表達GS的細胞比例小于50%，而在HCC中表達GS的細胞比例大于50%[28]。據報道[28]，GS的免疫反應性在癌前病變、早期HCC和進展期HCC呈現遞增趨勢。HGDN的GS免疫反應性是14%、高分化HCC是59%、中低分化HCC是86%。

3.5 CD34抗原 不同于正常的肝動脈，DN或小肝癌中新形成的無膽管伴行的動脈叫做非配對動脈。肝竇毛細血管化是長期肝硬化組織病理學的重要改變，其發生與肝竇的血流增加及血壓增高有關。肝竇毛細血管化的形成破壞了肝竇的正常結構，使肝內微循環發生障礙，肝細胞和血液間氧和營養物質的交換減弱。有研究[36]對正常肝臟、肝硬化、DN和高分化HCC進行比較，發現正常肝臟無肝竇毛細血管化，DN開始出現肝竇毛細血管化，并且在結節周邊最明顯，而高分化HCC的肝竇毛細血管化非常嚴重。隨著LGDN-HGDN-早期HCC-進展期HCC的改變，CD34的陽性表達逐漸增加但并非階梯式的增加[37]。CD34陽性表達只能用于區別正常肝組織和高分化HCC，而不能用于區分HGDN和高分化HCC，因為兩者的CD34陽性表達無明顯差異。

3.6 增殖細胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)和Ki-67抗原 PCNA在腫瘤細胞及正常細胞增殖時均可表達，是調節細胞周期的重要因子，具有啟動細胞增殖的作用，可用于評估不同腫瘤細胞包括HCC細胞的增殖活性。Ki-67亦常用于細胞增殖活性的評估。從LGDN-HGDN-早期HCC-進展期HCC，PCNA和Ki-67的表達逐漸增加，在LGDN中活性很低，僅稍高于肝硬化[38]。檢測PCNA和Ki-67也有助于評估肝損傷時細胞再生的增殖活性。但是由于沒有明確區別多種組織的截斷值，所以對細胞增殖活性進行半定量檢測不能用于區分HGDN和高分化HCC[39]。

總之，單個生物標志物的特異性及敏感性差強人意，因此，應進行標志物指標的聯合檢測以增加診斷的敏感性和特異性。目前推薦的免疫染色“套餐”包括HSP70、GPC3和GS，以上3項指標中的2項為陽性即可考慮為HCC，而排除肝臟DN[28]。

4 DN惡變為HCC的風險評估

臨床上可根據DN的病理特點和影像表現來預測惡變為HCC的風險[5]。HGDN尺寸增大和CT動脈期增強的發生率超過LGDN[15]，HGDN的惡變風險更高。但是目前對單個HGDN結節惡性轉變的風險進行準確評估仍比較困難。DN的尺寸大小、隨訪中DN大小的變化和血管模式的改變都是預測惡變風險的指標。DN惡變為HCC風險如表2[5]所示。

表2 DN惡變為HCC的風險

5 小結

目前臨床上對HCC癌前病變DN的重視尚不足。肝穿刺獲得標本組織量少、影像學表現的不典型性、病理組織檢測技術的高要求等均是DN早期診斷和治療的影響因素。通過對HCC癌前病變DN的深入研究，有望發展出更好的影像技術和篩選出更可靠的生物標志物來篩查出癌變風險高的結節并加以干預治療，更好地預防HCC的發生，從而提高患者的生存期和生活質量。

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引證本文：JIAO JZ, LI JT, YAN SG, et al. Current research status of precancerous dysplastic nodules in hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(5): 974-978. (in Chinese) 焦俊喆, 李京濤, 閆曙光, 等. 肝細胞癌癌前異型增生結節的研究現狀[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(5): 974-978.

(本文編輯：王 瑩)

Current research status of precancerous dysplastic nodules in hepatocellular carcinoma

JIAOJunzhe,LIJingtao,YANShuguang,etal.

(ShaanxiUniversityofChineseMedicine,Xianyang,Shaanxi712000,China)

Dysplastic nodule (DN) is an important stage for precancerous hepatocellular carcinoma (HCC) lesions progressing to HCC and has a very high risk of canceration. According to the difference in atypia, DN is classified into low-grade DN (LGDN) and high-grade DN (HGDN). This article summarizes the pathological features, radiological features, and biomarkers of LGDN and HGDN, briefly describes the risk of the canceration of DN into HCC, and points out that it is necessary to enhance the knowledge of DN, the precancerous HCC lesions, in clinical physicians. DN screening to identify nodules with a high risk of canceration and related intervention help to prevent the development of HCC.

carcinoma, hepatocellular; dysplastic nodule; pathological conditions, signs and symptoms; biological markers; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.05.039

2016-11-22；

2016-12-21。

國家自然科學基金(81603612)；陜西省科技廳課題(2012SF2-11，2014K11-02-04-06，2016SF-234)；陜西省中醫藥管理局課題(15-JC009)；北京醫學獎勵基金會課題(YJHYXKYJJ-276)

焦俊喆(1993-)，男，主要從事肝病相關研究。

李京濤，電子信箱:lijingtao555@163.com；常占杰，電子信箱:changzhanjie@163.com。

R735.7

A

1001-5256(2017)05-0974-05