藥物臨床試驗項目實施過程中常見問題與應對策略

趙同香+馬麗萍+王海英+向平超

[摘要] 目的 回顧和總結藥物臨床試驗過程中的常見問題，為我院后期臨床試驗項目管理積累經驗。 方法 對我院已結題的27項藥物臨床試驗項目進行項目核查，發現臨床試驗中常見問題后，對問題進行分類，并針對各類問題提出相應對策。 結果 我院藥物臨床試驗常見問題主要集中在倫理審查、知情同意、方案實施、數據記錄、藥物管理和生物樣本管理等方面。 結論 加強藥物臨床試驗過程管理是提高藥物臨床試驗質量的關鍵。

[關鍵詞] 藥物臨床試驗；項目核查；過程管理；試驗質量

[中圖分類號] R95 [文獻標識碼] C [文章編號] 1673-9701（2017）08-0146-03

[Abstract] Objective To review and summarize the common problems in the course of drug clinical trial， and to accumulate experience for the late clinical trial project management in our hospital. Methods Project verification was carried out on 27 drug clinical trials which had been finished in our hospital. After the common problems in clinical trials were found， the problems were classified and the corresponding countermeasures for various problems were put forward. Results The common problems of drug clinical trials in our hospital were mainly focused on ethical review， informed consent， program implementation， data record， drug management and biological sample management. Conclusion Strengthening the management of drug clinical trial process is the key to improve the quality of drug clinical trials.

[Key words] Drug clinical trial； Project verification； Process management； Test quality

每一種新藥上市前都必須進行臨床試驗，藥物臨床試驗的質量直接關系公眾的用藥安全與生命健康[1，2]。如何保證藥物臨床試驗過程規范、結果科學可靠、保護受試者權益并保障其安全，是醫藥研發企業及政府醫藥監管部門共同關心的問題。按照黨中央、國務院“用最嚴謹的標準、最嚴格的監管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責，確保廣大人民群眾飲食用藥安全”的要求，2015年7月國家食品藥品監督管理總局（China Food and Drug Administration，CFDA）對1622個已申報生產或進口的待審藥品注冊申請開展藥物臨床試驗數據核查，現場核查暴露出我國藥物臨床試驗的深層次的種種問題[3]，引起各部門的深刻反思。本文通過對我院已結題的藥物臨床試驗項目進行項目核查，分類歸納核查中發現的問題，提出應對策略，為我院后期臨床試驗項目管理積累工作經驗。

1 材料與方法

1.1 材料來源

我院于2012年6月被CFDA批準為藥物臨床試驗機構，認定專業有泌尿外科專業、內分泌、心血管內科、呼吸內科、普通外科共5個專業，承擔Ⅱ～Ⅳ期新藥臨床試驗。截止2016年1月1日，共接收藥物臨床試驗項目56項，其中結題27項。對結題的項目進行項目核查，對核查過程中發現的問題進行分類。

1.2 方法

聘用第三方稽查公司，對已結題的藥物臨床試驗項目進行項目核查，核查內容包括：研究者文件夾、知情同意書、病例報告表（case report form，CRF）、原始數據溯源等所有臨床試驗資料，并以核查報告的形式反饋給機構辦公室，機構辦對問題進行分類，針對各類問題提出相應對策。

2 結果

對結題的27項試驗項目進行項目核查，并對核查過程中發現的問題進行分類：倫理審查存在問題2項、知情同意存在問題4項、方案執行過程中發現問題6項、存在數據記錄與報告問題9項、試驗藥物管理存在問題7項、生物樣本存在問題4項；其中，1項項目同時存在倫理審查和試驗藥物管理的問題，1項項目在知情同意、方案執行過程、數據記錄與報告方面同時存在問題，2項項目在數據記錄與報告、試驗藥物管理方面存在問題，1項項目的方案執行和數據記錄、試驗藥物、生物樣本同時存在問題。具體問題如下。

2.1 倫理審查

倫理委員會主要對試驗項目進行科學性和倫理性審查，以保障受試者的合法權益[4，5]，核查發現問題：（1）1項項目的倫理委員會成員人數和組成結構不合理；（2）在1項項目中，倫理會議審查記錄不規范，如倫理審查會議記錄中發言委員只有姓氏（委員姓氏有重復）、沒有姓名全稱等。

2.2 知情同意

目前，所有的受試者均在參與藥物臨床試驗項目前簽署知情同意書，知情同意包括知情和同意兩個過程[6]，核查問題包括：（1）2項項目的知情同意書缺乏受試者和研究者的聯系方式；（2）1項項目的知情同意過程未在原始病歷的病程中體現；（4）1項項目中，新修訂的知情同意書未讓受試者及時重新簽訂，同時，患者簽署知情同意時間晚于研究者簽署時間。

2.3 方案執行過程中問題

試驗方案是由主要研究者與申辦者共同制定的，是臨床試驗實施的依據[7]，方案執行過程中的問題包括：（1）1項項目中，知情、篩查、入組和試驗給藥的時間有交疊，特別是入組與排除標準對應的篩查結果未完全獲得的情況下已入組給藥；（2）1項項目中，針對新版方案獲批生效后入組的患者，研究者未按照新方案開展研究；（3）3項項目中，受試者在臨床試驗過程中使用了方案中禁止使用的藥物，但未在研究病歷中記錄；（4）1項項目中，由于未及時記錄，當研究團隊中人員出現變更或任務分配變化時，相應的任務分配表、培訓記錄表和研究方案簽字頁等簽署時間與實際情況不符。

2.4 數據記錄與報告

GCP規定，“病歷作為臨床試驗的原始文件，應完整保存；病例報告表中的數據，應來自原始文件并與原始文件一致，試驗中的任何觀察和檢查結果均應及時、準確、完整和規范，要真實地記錄于病歷和正確地填寫至病例報告表中，不得隨意更改；假如填寫錯誤，更正時應保持原記錄清晰可辨，由更正者簽署姓名和時間”[7，8]。數據記錄過程的問題包括：（1）5項項目的病例報告表（CRF）中的記錄內容與原始病歷中記錄內容不一致，主要是前者內容簡單，其中，漏記合并用藥4項、漏記不良事件（adverse event，AE）1項，漏記嚴重不良事件（severe adverse event，SAE）1項；（2）1項項目CRF修改不規范，授權相同時段的研究者在研究結束后相互修改對方完成的數據，對數據修改后研究者未簽署姓名和時間，同時，受試者日記卡非受試者本人填寫，研究者對報告的醫學判定為異常，存在臨床意義時，未復查，或未在病例報告表中記錄為AE或SAE；（3）1項項目的受試者鑒認代碼表未記錄篩選失敗的患者信息；（4）2項項目的部分檢查結果不能溯源。

2.5 試驗藥物管理

試驗用藥品是指用于臨床試驗中的試驗藥物、對照藥品或安慰劑，試驗藥物的管理是否規范，會直接影響臨床試驗結果的質量[9，10]。項目核查發現問題包括：（1）3項項目中，藥物的接收、發放、回收與使用登記不規范；（2）1項項目中，應急性治療藥物或對照藥等藥物無接收、保存、發放、使用和回收記錄；（3）1項項目中，藥物接收、發放表、回收表及庫存記錄與原始病歷、CRF記錄等無法完全一一對應，無法反映藥物實際使用情況；（4）1項項目的藥物的管理、接收和發放人員未授權；（5）1項項目的藥物存儲溫度記錄表上沒有明確儲存冰箱號碼和地點。

2.6 生物樣本

《藥物臨床試驗生物樣本分析實驗室管理指南（試行）》中對生物樣本的保存、實施、數據分析均作出明確規定[11]，項目核查問題包括：（1）1項項目在檢驗部門缺少樣本接收、保存記錄，同時，項目報告缺項、缺頁；（2）1項項目研究者沒有在報告上簽名和日期，同時，簽署日期早于報告日期；（3）2項項目樣本采集、檢驗和審核時間邏輯混亂。

3 應對策略

通過對已結題的項目進行核查，發現藥物臨床試驗項目實施過程中常見問題主要集中在倫理審查、知情同意、方案執行過程、數據記錄與報告、藥物管理和生物樣本管理6個方面，其中，出現頻次排在前3的問題依次為：數據記錄與報告、藥物管理和方案執行過程中問題。針對以上問題，提出以下應對策略，避免類似事情再次發生。

3.1 定期召開質量控制會議

藥物臨床試驗工作需要各部門的配合，針對核查中發現的問題，機構辦公室規定定期召集各專業科室、倫理委員會和醫技科室召開質量控制會議，就各專業在項目開展和實施中遇到的問題進行匯報；各科室交流討論，并制定出解決辦法，保證臨床試驗順利開展；同時，也避免相同的問題在不同專業之間重復發生。

3.2 加強藥品臨床試驗管理規范（good clinical practice，GCP）培訓

研究者作為試驗方案的執行者，對臨床試驗數據的規范性、完整性和真實性起著重要作用；在試驗的過程中，研究者之所以出現漏簽字、漏記和漏報等各種不規范的問題，其主要原因在于研究者對臨床試驗意識不高及對GCP不熟練[12，13]。為了解決這些問題，我院制定GCP培訓計劃，分模塊、有針對性地舉辦相關培訓，并進行考核，從而提高研究者意識，規范藥物臨床試驗的過程和行為。

3.3 完善質控機制

質量控制貫穿于藥物臨床試驗的始終，是一個發現問題和解決問題的連續過程[14，15]，根據項目核查發現的問題，我院機構辦修訂了藥物臨床試驗的質量控制標準操作規程，從項目立項審批、啟動、運行和試驗用藥物管理到結題歸檔各環節，細化質控內容；并注重加強對一級質控（專業質控）的管理，避免專業質控流于形式，從源頭發現問題。同時，機構辦聘用第三方稽查公司對在研項目進行稽查，將第三方稽查與醫院內部質控人員的質控相結合，從而形成一套行之有效的質控監管體系，保證臨床試驗的質量。

3.4 推進信息系統（clinical trial of management system，CTMS）建設

藥物臨床試驗的信息化是臨床試驗管理的必然趨勢，CTMS系統的優勢在于：便于進行各種查詢、統計分析以及表格輸出打印，使項目過程規范、流程清晰，管理高效、減少實際操作過程中的失誤、避免重復性工作[16]。我院于2015年3月引入CTMS系統，通過此系統對項目的申請、在研、中止和結束進行有效監管，對研究者試驗過程中入組、檢查、用藥、AE和SAE等情況進行實時監控，減少因操作失誤、書寫不規范和手工計算等導致的錯誤，發現問題及時改進，更好地保證藥物臨床試驗的質量。

4 總結

藥物臨床試驗機構對試驗行為負有監督職責，對我院已結題的試驗項目進行核查，回顧和總結試驗過程中常見問題，為我院后期臨床試驗項目管理積累經驗。藥物臨床試驗結題后發現問題，再進行修改，即可能存在造假行為。所以，藥物臨床試驗機構應通過加強過程管理，定期培訓，提高相關人員的專業素養，完善質控機制和信息化管理等，保證藥物臨床試驗質量。

目前，我國已全面啟動藥物臨床試驗數據核查工作，并逐步成為常態，凡待上市的藥物必須開展臨床試驗數據現場核查[17]，為藥物臨床試驗機構管理工作帶來一定壓力，但這對規范我國藥物臨床試驗乃至整個藥物研究發展工作、重建藥物研發生態環境、推動制藥行業健康發展具有重要意義，同時，也為引導我國藥物臨床試驗走向良性的發展道路邁出了關鍵的步伐。

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