氯沙坦鉀氫氯噻嗪聯合葉酸片治療H型高血壓效果觀察

安麗麗，黃文正，張新梅，王繼紅

(1.冀中能源峰峰集團總醫院邯鄲院區內一科，河北 邯鄲 056002；2.冀中能源峰峰集團總醫院邯鄲院區骨二科，河北 邯鄲 056002)

·論 著·

氯沙坦鉀氫氯噻嗪聯合葉酸片治療H型高血壓效果觀察

安麗麗1，黃文正2，張新梅1，王繼紅1

(1.冀中能源峰峰集團總醫院邯鄲院區內一科，河北 邯鄲 056002；2.冀中能源峰峰集團總醫院邯鄲院區骨二科，河北 邯鄲 056002)

目的觀察氯沙坦鉀氫氯噻嗪聯合葉酸片治療H型高血壓效果及對血清同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、葉酸、高敏C反應蛋白(hyper sensitive C-reactive protein，hs-CRP)、β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)、胱抑素C(cystatin C，CysC)的影響。方法將H型高血壓患者126例隨機分為對照組63例和觀察組63例。對照組口服氯沙坦鉀氫氯噻嗪治療，觀察組在對照組基礎上聯合口服葉酸片治療，8周后，比較2組降壓療效及Hcy、葉酸、hs-CRP、β2-MG、CysC指標變化情況。結果2組降壓療效和總有效率差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后2組收縮壓、舒張壓、血清Hcy、hs-CRP、β2-MG、CysC水平較治療前顯著降低，且觀察組低于對照組，治療后2組葉酸較治療前升高，且觀察組高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。結論應用氯沙坦鉀氫氯噻嗪聯合葉酸片治療H型高血壓患者，臨床療效顯著，可有效降低血壓，改善血清Hcy、葉酸、hs-CRP、β2-MG、CysC各指標水平。

高血壓；氫氯噻嗪；葉酸

H型高血壓是指伴有血同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)升高的原發性高血壓。中國腦卒中一級預防研究(China Stroke Primary Prevention Trial，CSPPT) 人群中H 型高血壓比例高達80.3%[1]。研究證實Hcy升高是心腦血管疾病的一個獨立危險因素[2]。近期有研究表明，依那普利聯合葉酸片治療H型高血壓，能顯著改善患者血壓，降低Hcy水平，改善血管內皮功能，控制炎性反應[3-4]。本研究旨在觀察氯沙坦鉀氫氯噻嗪聯合葉酸片治療H型高血壓效果及對血清Hcy、葉酸、高敏C反應蛋白(hyper sensitive C-reactive protein，hs-CRP)、β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)、胱抑素C(cystatin C，CysC)的影響。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年8月—2015年8月我院內一科住院的H型高血壓患者126例。入選標準符合《中國高血壓防治指南(2010年修訂版)》中H型高血壓診斷標準：伴Hcy升高(血Hcy>10 μmol/L)的高血壓。排除標準：繼發性高血壓，并發重度心力衰竭、惡性腫瘤、免疫疾病的患者，治療過程中不按規定用藥，自行加服其他藥物影響實驗結果者。將126例患者采用隨機雙盲法分為觀察組及對照組各63例。觀察組男性38例，女性25例，年齡50～74歲，平均(60.2±8.2)歲，病程(8.5±2.3)年。對照組男性42例，女性21例，年齡50～75歲，平均(59.1±8.8)歲，病程(9.0±1.9)年。2組性別、年齡、病程差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

本研究經冀中能源峰峰集團總醫院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組每日早晨7：00左右口服氯沙坦鉀氫氯噻嗪(杭州默沙東制藥有限公司生產，每片含氯沙坦鉀50 mg和氫氯噻嗪12.5 mg，國藥準字H20059631)，1片/d，連續治療8周。觀察組在對照組基礎上每日早晨7：00左右聯合口服葉酸片(北京斯利安藥業有限公司生產，每片0.4 mg，國藥準字H10970079)，0.8 mg/d，連續治療8周。8周后，比較2組降壓療效及血清Hcy、葉酸、hs-CRP、β2-MG、CysC指標變化情況。

1.3 觀察指標 治療前后應用24 h動態血壓監測儀，監測24 h、白天(清醒活動)、夜間(睡眠)的平均收縮壓(systolic blood pressure，SBP)與舒張壓(diatolic blood pressure,DBP)水平。白天測壓間隔時間為30 min，夜間測壓間隔時間為1 h，血壓讀數應達到應測次數的80%以上。患者避免劇烈活動。

治療前后抽取晨起空腹靜脈血4 mL，離心機離心出血清，應用日立公司生產的7600全自動生化分析儀，其中采用酶聯免疫吸附法檢測血清Hcy，電化學發光法檢測葉酸水平，乳膠顆粒增強免疫比濁法檢測hs-CRP、CysC，免疫透射比濁法檢測β2-MG。

1.4 療效評定 顯效：DBP下降大于10 mmHg以上降至正常范圍，或下降20 mmHg以上，單純收縮期高血壓則SBP下降30 mmHg以上。有效：DBP下降在10 mmHg以內，但在正常范圍，或DBP下降幅度為10～20 mmHg，單純收縮期高血壓則SBP下降20～30 mmHg。無效：血壓有所下降，但未達到上述標準。總有效率=(顯效+有效)例數/總例數×100%。

1.5 統計學方法 應用SPSS 17.0統計軟件進行數據分析。計量資料比較分別采用成組設計的t檢驗和配對t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 2組降壓療效比較 2組降壓療效和總有效率差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組降壓療效比較Table 1 Comparison of antihypertensive effect between the two groups (n=63，例數，%)

2.2 2組治療前后SBP、DBP、血清Hcy、葉酸、hs-CRP、β2-MG、CysC水平比較 治療前2組SBP、DBP、血清Hcy、葉酸、hs-CRP、β2-MG、CysC水平差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后2組SBP、DBP、血清Hcy、hs-CRP、β2-MG、CysC水平較治療前顯著降低，且觀察組低于對照組，治療后2組葉酸較治療前升高，且觀察組高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05) 。見表2。

表2 2組治療前后SBP、DBP、Hcy、葉酸、hs-CRP、β2-MG、CysC水平比較Table 2 Comparison of SBP，DBP，Hcy，folic acid，hs-CRP，β2-MG，CysC between the two groups before and after treatment

*P<0.05與治療前比較(配對t檢驗)

3 討 論

高血壓與高Hcy在導致心腦血管事件上具有協同作用[5]。Hcy導致心腦血管病的機制主要包括損害內皮細胞、氧化應激反應、改變脂質代謝及促進血栓形成等[6]。血液中Hcy升高與動脈粥樣硬化密切相關，機制可能與其導致血管內皮功能障礙、促進血管平滑肌增殖等有關[7]。同時，Hcy水平升高和高血壓的發生、發展密切相關，高Hcy通過抑制體內內源性硫化氫的生成活化血管緊張素轉換酶，產生血管緊張素Ⅱ作用于血管緊張素Ⅰ型受體，從而導致血壓的升高及血管增生等一系列病理過程[6]。

大量臨床研究證實，H型高血壓是冠心病的獨立危險因素，其與冠狀動脈病變嚴重程度密切相關[8-10]。吳琳等[11]研究表明，中老年冠心病患者Hcy水平明顯高于健康人群，且Hcy升高是中年人群冠心病發生的危險因素。血Hcy水平對于心血管事件的發生具有較高的預測價值，特別是當血漿Hcy水平為24.83 μmol/L時，靈敏度為69.31%，特異度為78.95%，均達到最大[12]。

中國人群前瞻性調查研究顯示，高血壓、Hcy升高同時存在，腦卒中風險增加11.7倍[13]。鄭穎煒[14]研究顯示，H型高血壓患者腦動脈狹窄發生率及顱內外血管同時病變的發生率顯著高于單純高血壓患者，H型高血壓是腦動脈狹窄的危險因素。蔡倩等[15]研究提示，H型高血壓患者缺血性腦卒中患病率明顯高于單純高血壓，H型高血壓是缺血性腦卒中的重要危險因素。段勇[16]研究提示，急性腦梗死與Hcy的升高和載脂蛋白(a)密切相關，兩者聯合檢測對預后療效觀測有重要意義。高Hcy血癥與原發性高血壓、頸動脈粥樣硬化有顯著相關性，早期干預高Hcy血癥有可能延緩動脈粥樣硬化進程[17]。以上大量研究證實中國預防腦卒中要從干預H型高血壓開始。另外，近年來研究還發現，高Hcy水平受多因素影響，其濃度變化與血糖、血脂有相關性，高Hcy與糖尿病大血管病變明顯相關，高Hcy是導致老年性骨折的一個重要因素[18-20]。

Hcy是蛋氨酸的中間代謝產物，是一種含有巰基的毒性氨基酸。Hcy有3種代謝途徑：第一個反應由維生素B6依賴的胱硫醚β合成酶催化，Hcy通過該轉硫途徑轉變為半胱氨酸；Hcy亦可被甜菜堿Hcy甲基轉移酶再甲基化成為蛋氨酸，甜菜堿作為甲基供體；Hcy還可由蛋氨酸合酶催化成蛋氨酸，維生素B12是該酶的輔酶，5-甲基四氫葉酸作為底物。MTHFR還原5，10-亞甲基四氫葉酸為5-甲基四氫葉酸。因此，葉酸在Hcy代謝過程中起著重要作用,葉酸缺乏時造成5-甲基四氫葉酸合成不足，Hcy向蛋氨酸轉換發生障礙,導致Hcy增高[21]。MTHFR活性降低也會導致Hcy水平的升高。MTHFR編碼基因上存在著一個單核苷酸基因多態性-C677T，攜帶TT基因型的個體MTHFR活性降低60%。TT基因型頻率在其他種族的人群中頻率為10%～12%，而在中國高血壓人群中高達25%[22]。因此，我國高血壓人群往往伴有Hcy升高。

hs-CRP是由炎癥因子誘導的一種炎性細胞因子，在肝臟合成的一種全身性炎癥反應急性時相蛋白，是心腦血管事件危險性最有力的預測因子之一[23]。β2-MG是由淋巴細胞、血小板、多形核白細胞產生的一種內源性低分子量血清蛋白質，是反映高血壓病腎功能受損的敏感指標[24]。CysC能調節細胞外組織蛋白酶的活性，是半胱氨酸蛋白酶抑制物，參與炎癥反應、動脈粥樣硬化等過程，可預測心腦血管疾病的發生及發展[25]。

補充葉酸是降低Hcy最安全有效的方法。0.2、0.4、0.8、1.0 mg/d葉酸劑量組中，0.8 mg/d葉酸劑量具有最佳的降低Hcy療效[26]。本研究對照組給予氯沙坦鉀氫氯噻嗪1片/d，觀察組在此基礎上給予葉酸0.8 mg/d，連續治療8周后，2組Hcy、hs-CRP、β2-MG、CysC水平均較治療前降低，并且觀察組低于對照組。說明對于H型高血壓患者，氯沙坦鉀氫氯噻嗪聯合葉酸口服既有效降低血壓，又顯著降低Hcy、hs-CRP、β2-MG、CysC水平，減輕動脈粥樣硬化和血管炎癥反應，改善血管內皮功能障礙，保護腎功能，降低心腦血管事件發生率。

綜上所述，氯沙坦鉀氫氯噻嗪聯合葉酸治療H型高血壓，臨床應用價值高，值得推廣。

[1] Huo Y，Li J，Qin X，et al. Efficacy of folic acid therapy in primary prevention of stroke among adults with hypertension in China:the CSPPT randomized clinical trial[J]. JAMA，2015，313(13):1325-1335.

[2] Boushey CJ,Beresford SA,Omenn GS,et al. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease.Probable benefits of increasing folic acid intakes[J]. JAMA,1995,274(13):1049-1057.

[3] 張立紅.依那普利聯合葉酸片治療H型高血壓療效及作用機制探討[J].海南醫學院學報，2016，22(2):147-150.

[4] 劉璐，任艷紅，任啟明.依那普利葉酸片對“H”型高血壓病人炎性因子影響[J/CD].臨床醫藥文獻電子雜志，2015，2(4):604-605.

[5] 霍勇，徐希平.依靠我國循證醫學證據，更加安全有效預防腦卒中——H型高血壓防治的現狀和展望[J/CD].中國醫學前沿雜志：電子版，2011，3(3):4-9.

[6] 李建平，盧新政，霍勇，等.H型高血壓診斷與治療專家共識[J/CD].中國醫學前沿雜志：電子版，2016，8(5):23-28.

[7] 張巖，霍勇.雙管齊下治療H型高血壓[J].中國實用內科雜志，2011，31(10):737-738.

[8] Akhabue E，Thiboutot J，Cheng JW，et al. New and emerging risk factors for coronary heart disease[J]. Am J Med Sci，2014，347(2):151-158.

[9] 凌政，呂海權，陸敏，等.H型高血壓與冠心病冠狀動脈病變嚴重程度的關系研究[J].右江醫學，2014，42(6):637-640.

[10] 呂海權，雷敏，陸敏，等.H型高血壓對冠心病患者預后的影響[J].中國動脈硬化雜志，2016，24(4):396-400.

[11] 吳琳，呂新湖，陳素欣，等.同型半胱氨酸和尿酸水平與中老年人冠心病的相關性[J].河北醫科大學學報，2015，36(11):1254-1258.

[12] 唐嵐.葉酸對老年H型高血壓患者血漿同型半胱氨酸和hs-CRP水平及心血管事件的影響[J].河北醫藥，2016，38(7):968-971.

[13] Li J,Jiang S,Zhang Y,et al. H-type hypertension and risk of stroke in Chinese adults:a prospective,nested case-control study[J]. J Transl Intern Med,2015,3(4):171-178.

[14] 鄭穎煒.H型高血壓與腦動脈狹窄的相關性研究[J].中國實用神經疾病雜志，2016，19(17)：40-41.

[15] 蔡倩，吳曉菊，吳瑜，等.H型高血壓與缺血性腦卒中的相關性[J].廣東醫學，2016，37(17):2622-2624.

[16] 段勇.高同型半胱氨酸血癥與急性腦梗死患者載脂蛋白(a)水平相關性分析[J].河北醫科大學學報，2015，36(9):1000-1001,1009.

[17] 劉秀麗，郗紅艷，袁棟才，等.同型半胱氨酸與高血壓頸動脈粥樣硬化程度的臨床觀察[J].河北醫科大學學報，2013，34(8):951-952.

[18] 蘇永臣，郭欣，曹雪峰.HHcy患者血糖、血脂水平的變化特點[J].河北醫科大學學報，2016，37(6):659-662,666.

[19] 徐曉艷，馮歐花，馬博清，等.血同型半胱氨酸水平與T2DM大血管病變關系的研究[J].河北醫科大學學報，2016，37(2):231-233.

[20] 李軍英，郭志剛，李湛然.厄貝沙坦聯合氫氯噻嗪對非杓型高血壓患者的治療效果觀察[J].醫學動物防制，2013，29(9)：1042-1043.

[21] 張明璽，羅俊.H型高血壓的病因及發病機制[J].心血管病學進展，2012，33(2):253-256.

[22] Qin X，Li J，Cui Y，et al. MTHFR C677T and MTR A2756G polymorphisms and the homocysteine lowering efficacy of different doses of folic acid in hypertensive Chinese adults[J]. Nutr J，2012，11：2.

[23] 崔飛飛，徐惠.阿托伐他汀對冠心病性心力衰竭患者血漿hs-CRP、NT-proBNP水平及心功能的影響[J].山東醫藥，2014，54(8):42-44.

[24] 王亞輝，崔娜，沈江萍.β2-微球蛋白測定的臨床應用[J].齊齊哈爾醫學院學報，2010，31(8):1271-1272.

[25] Angelidis C，Deftereos S，Giannopoulos G，et al. Cystatin C:an emerging biomarker in cardiovascular disease[J]. Curr Top Med Chem，2013，13(2):164-179.

[26] Loria-Kohen V，Gómez-Candela C，Palma-Milla S，et al. A pilot study of folic acid supplementation for improving homocysteine levels，cognitive and depressive status in eating disorders[J]. Nutr Hosp，2013，28(3):807-815.

(本文編輯：趙麗潔)

Observation of curative effect of losartan potassium and hydrochlorothiazide combined with folic acid tablets on H-type hypertension

AN Li-li1, HUANG Wen-zheng2, ZHANG Xin-mei1, WANG Ji-hong1

(1.TheFirstDepartmentofPhysician，HandanHospitaloftheJizhongEnergyFengfengGroupGeneralHospital,Handan056002,China； 2.TheSecondDepartmentofOrthopedics，HandanHospitaloftheJizhongEnergyFengfengGroupGeneralHospital,Handan056002,China)

Objective To observe antihypertensive effect of losartan potassium and hydrochlorothiazide combined with folic acid tablets on H-type hypertension, and to observe the effects on homocysteine(Hcy)， folic acid, hyper sensitive C-reactive protein(hs-CRP)， β2-microglobulin(β2-MG) and cystatin C(CysC). Methods A total of 126 patients with H-type hypertension were enrolled and divided into control group(n=63) and treatment group(n=63). The control group was given losartan potassium and hydrochlorothiazide. The treatment group was given losartan potassium and hydrochlorothiazide combined with folic acid tablets. After eight weeks, we observed antihypertensive effect and changes of serum levels of Hcy， folic acid，hs-CRP， β2-MG and CysC between both groups. Results There was no significant difference in antihypertensive effect and total effective rate between both groups(P>0.05). Compared to prior treatment, SBP， DBP， the serum levels of Hcy， hs-CRP，β2-MG and CysC were obviously decreased, the serum level of folic acid was rised after treatment in both groups. And the changes in the treatment group were better than those in the control group, there was statistically significant(P<0.05). Conclusion Losartan potassium and hydrochlorothiazide combined with folic acid tablets obtains an obvious efficacy on H-type hypertension. It can effectively lower blood pressure and improve the serum levels of Hcy， folic acid， hs-CRP， β2-MG and CysC.

hypertension; hydrochlorothiazide; folic acid

2017-01-11；

2017-02-04

安麗麗(1982-)，女，河北邢臺人，冀中能源峰峰集團總醫院邯鄲院區主治醫師，醫學碩士，從事心血管內科疾病診治研究。

R544.1

A

1007-3205(2017)05-0506-04

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.05.003