銀杏葉提取物與三七總皂苷輔助治療急性腦梗死臨床療效及安全性的Meta分析

董維森，孫志毅，李 潔，張 宵，陳赫軍，種寶貴

·醫學循證·

銀杏葉提取物與三七總皂苷輔助治療急性腦梗死臨床療效及安全性的Meta分析

董維森1，孫志毅2，李 潔1，張 宵3，陳赫軍1，種寶貴1

目的 評價銀杏葉提取物與三七總皂苷輔助治療急性腦梗死的臨床療效及安全性。方法 計算機檢索中國知網、中國生物醫學文獻數據庫、維普網、萬方數據知識服務平臺及PubMed等數據庫，并手動檢索谷歌學術及納入文獻的參考文獻，檢索時間從建庫至2016年7月。篩選有關銀杏葉提取物和三七總皂苷輔助治療急性腦梗死的隨機對照研究，銀杏葉提取物組患者給予舒血寧注射液或銀杏葉提取物注射液或銀杏達莫注射液治療，三七總皂苷組患者給予血塞通注射液或血栓通注射液治療。由2名研究者交叉獨立評價文獻并提取數據，采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。結果 共納入11篇文獻，均為中文，包括1 045例患者。Meta分析結果顯示，銀杏葉提取物組患者臨床總有效率高于三七總皂苷組〔相對危險度(RR)=1.34，95%可信區間(CI)(1.26，1.44)，P<0.000 01〕、惡化/病死率低于三七總皂苷組〔RR=0.22，95%CI(0.11，0.44)，P<0.000 1〕、神經功能缺損評分改善程度優于三七總皂苷組〔均方差(MD)=-7.64，95%CI(-8.56，-6.72)，P<0.000 1〕。11篇文獻均對兩種藥物不良反應進行了描述性分析，銀杏葉提取物和三七總皂苷的主要不良反應為輕微胃腸道不適、頭暈、胸悶。倒漏斗圖提示報道臨床總有效率的文獻存在發表偏倚的可能性較低。結論 現有文獻證據表明，與三七總皂苷相比，銀杏葉提取物輔助治療急性腦梗死可更有效地提高患者臨床療效、降低惡化/病死率、改善神經功能，且安全性較高。

腦梗死；血栓通；血塞通；銀杏達莫；舒血寧；循證醫學；Meta分析

董維森，孫志毅，李潔，等.銀杏葉提取物與三七總皂苷輔助治療急性腦梗死臨床療效及安全性的Meta分析[J].實用心腦肺血管病雜志，2017，25(3)：1-5.[www.syxnf.net]

DONG W S，SUN Z Y，LI J，et al.Meta-analysis on clinical effect and safety of ginkgo biloba extract versus panax notoginseng saponins in the adjuvant therapy for acute cerebral infarction[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(3)：1-5.

銀杏葉提取物和三七總皂苷是臨床常用的活血化瘀類中藥成分，均具有通暢血脈、消散瘀滯等功效?，F代藥理學研究顯示，銀杏葉提取物和三七總皂苷具有溶栓、抗血小板聚集、降低血黏度、擴張血管、改善微循環、增強機體免疫力、促進組織修復和細胞代謝、提高組織細胞抗缺血及抗缺氧能力等作用。循證醫學研究顯示，與西醫常規治療相比，在西醫常規治療基礎上分別聯用銀杏葉提取物或三七總皂苷均能有效提高急性腦梗死患者的臨床療效，降低惡化/病死率，改善患者神經功能缺損程度，且安全性較高[1-2]。近年來，關于銀杏葉提取物與三七總皂苷治療急性腦梗死臨床療效的隨機對照研究(RCT)報道較多，但大部分RCT樣本量較小、結局指標不全面，研究結果說服力有限，尚缺乏相關循證醫學證據，故給臨床治療和藥物選擇帶來一定困擾。基于此，本研究采用Meta分析方法評價銀杏葉提取物與三七總皂苷輔助治療急性腦梗死的臨床療效及安全性，旨在為臨床決策提供科學、可信的循證依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索中國知網(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、維普網(VIP)、萬方數據知識服務平臺及PubMed等數據庫，并手動檢索谷歌學術及納入文獻的參考文獻，采用主題詞和自由詞相結合的檢索方法，選擇數據庫中的高級檢索。中文檢索詞包括“血栓通”“血塞通”“銀杏達莫”“舒血寧”“腦梗死”“腦卒中”“隨機對照研究”；英文檢索詞包括“xueshuantong”“xuesaitong”“ginkgo biloba”“shuxuening”“cerebral infarction”“cerebral stroke”“randomized controlled study”。檢索時間從建庫至2016年7月。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 文獻納入標準 (1)研究類型：國內外公開發表的采用銀杏葉提取物和三七總皂苷輔助治療急性腦梗死的RCT，盲法不限，語種為中文或英文；(2)研究對象：入選患者均符合第四屆全國腦血管病學術會議制定的腦梗死診斷標準[3]，且經顱腦CT或MRI檢查確診，發病至入院時間在72 h內，并排除顱內出血、合并嚴重器質性疾病、感染性疾病、腦創傷、嚴重心血管疾病及近期手術者；(3)干預措施：銀杏葉提取物組患者給予舒血寧注射液或銀杏葉提取物注射液或銀杏達莫注射液治療，三七總皂苷組患者給予血塞通注射液或血栓通注射液治療；(4)結局指標：臨床總有效率〔臨床總有效率=(基本痊愈例數+顯著進步例數+進步例數)/總例數×100%〕、惡化/病死率、神經功能缺損評分、不良反應發生率。

1.2.2 文獻排除標準 (1)采用銀杏葉提取物聯合三七總皂苷治療；(2)兩組患者基礎治療不一致；(3)藥物用法用量不完全清楚；(4)綜述及基礎性研究；(5)重復發表的研究；(6)不能獲取全文或回顧性研究。

1.3 數據提取 由2名研究者交叉獨立評價和提取數據，如出現分歧則由第三位研究人員決定或咨詢相關專業人士。提取內容如下：(1)納入文獻的基本情況，包括第一作者、發表年份、隨機方法、分配隱藏、盲法及失訪等；(2)受試人群的基本特征，包括例數、性別、年齡；(3)舒血寧、銀杏達莫、疏血通及血塞通的用法用量及療程等；(4)結局指標。

1.4 文獻質量評價標準 按照Cochrane系統評價員手冊5.1版偏倚風險評估標準從隨機方法、分配隱藏、盲法及失訪4個方面評價納入文獻質量等級。其中完全滿足以上4條質量標準為A級，低度偏倚，發生偏倚的可能性最?。煌耆珴M足1條或1條以上質量標準為B級，中度偏倚；1條或1條以上質量標準完全不滿足為C級，有發生偏倚的高度可能性。

1.5 統計學方法 應用RevMan 5.2統計軟件進行數據處理，計數資料采用相對危險度(RR)及其95%可信區間(95%CI)表示，計量資料采用均方差(MD)及其95%CI表示。各文獻間異質性檢驗采用χ2檢驗，采用I2對異質性進行定量分析，I2<50%表示各文獻間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；I2≥50%表示各文獻間存在統計學異質性，分析異質性來源，采用隨機效應模型進行Meta分析。以P<0.05為差異有統計學意義。采用倒漏斗圖分析潛在的發表偏倚。

2 結果

2.1 檢索結果 共檢索到87篇相關文獻，排除26篇不符合納入標準的文獻，排除50篇基礎干預措施不一致、綜述、基礎研究、重復報道及無法提取有效數據的文獻，最終納入11篇文獻[4-14]，均為中文，包括1 045例患者，其中銀杏葉提取物組516例、三七總皂苷組529例，文獻篩選流程見圖1。納入文獻的基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻的方法學質量評價 11 篇文獻均為RCT，其中3篇文獻[5-6，9]采用隨機數字表法，2篇文獻[11，14]采用計算機

隨機分組；11篇文獻均未提及分配隱藏、盲法及失訪/回訪情況，見表2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 臨床總有效率 11篇文獻[4-14]報道了臨床總有效率，各文獻間無統計學異質性(I2=39%，P=0.09)，采用固定效應模型進行Meta分析；結果顯示，銀杏葉提取物組患者臨床總有效率高于三七總皂苷組，差異有統計學意義〔RR=1.34，95%CI(1.26，1.44)，P<0.000 01，見圖2〕。

2.3.2 惡化/病死率 8篇文獻[4，6-8，10-11，13-14]報道了惡化/病死率，各文獻間無統計學異質性(I2=0%，P=0.84)，采用固定效應模型進行Meta分析；結果顯示，銀杏葉提取物組患者惡化/病死率低于三七總皂苷組，差異有統計學意義〔RR=0.22，95%CI(0.11，0.44)，P<0.000 1，見圖3〕。

表2 納入文獻的方法學質量評價

表1 納入文獻的基本特征

注：①為臨床總有效率，②為惡化/病死率，③為神經功能缺損評分；“-”表示無相關數據

圖2 銀杏葉提取物組和三七總皂苷組患者臨床總有效率比較的森林圖

Figure 2 Forest plot for comparison of total clinical effective rate between ginkgo biloba extract and panax notoginseng saponins

圖3 銀杏葉提取物組和三七總皂苷組患者惡化/病死率比較的森林圖

Figure 3 Forest plot for comparison of deterioration/fatality rate between ginkgo biloba extract and panax notoginseng saponins

2.3.3 神經功能缺損評分 7篇文獻[5-9，11，14]報道了神經功能缺損評分，各文獻間無統計學異質性(I2=0%，P=0.49)，采用固定效應模型進行Meta分析；結果顯示，銀杏葉提取物組患者神經功能損傷評分改善程度優于三七總皂苷組，差異有統計學意義〔MD=-7.64，95%CI(-8.56，-6.72)，P<0.000 01，見圖4〕。

圖4 銀杏葉提取物組和三七總皂苷組患者神經功能缺損評分改善程度比較的森林圖

Figure 4 Forest plot for comparison of improvement degree of neurological function defect score between ginkgo biloba extract and panax notoginseng saponins

2.3.4 不良反應發生率 11篇文獻[4-14]均對兩種藥物不良反應進行了描述性分析，銀杏葉提取物和三七總皂苷的主要不良反應為輕微胃腸道不適、頭暈、胸悶，所有患者未給予任何特殊治療和處理，停藥后上述癥狀均自行緩解并消失，未發生嚴重不良反應。

2.4 發表偏倚分析 對報道主要評價指標——臨床總有效率的文獻繪制倒漏斗圖，結果顯示，所有數據點均勻分布在倒漏斗圖對稱軸兩側，大部分數據點位于倒漏斗圖頂部，個別數據點散落在倒漏斗圖中部(見圖5)，提示報道臨床總有效率的文獻存在發表偏倚的可能性較低。

圖5 報道臨床總有效率文獻發表偏倚的倒漏斗圖

Figure 5 Inverted funnel plot for publication bias of involved literatures reported total clinical effective rate

3 討論

舒血寧注射液(2 ml)折合銀杏葉提取物為7.0 mg(含總黃酮醇苷1.68 mg，銀杏葉內酯0.28 mg)，銀杏達莫注射液(5 ml)含銀杏總黃酮4.5～5.5 mg和雙嘧達莫1.8～2.2 mg，二者均為銀杏葉提取物。文獻報道，一氧化氮(NO)是參與腦缺血時神經元損傷的重要信息分子和效應分子。正常情況下，腦血管內皮細胞持續釋放NO，NO激活鳥苷酸環化酶，使血管內皮平滑肌處于舒張狀態，進而調節腦血流量；而腦缺血缺氧時NO合成分泌增多，過量的NO可通過刺激超氧自由基而產生細胞毒性作用，故腦缺血缺氧時NO具有擴張血管和神經毒性雙重作用。動物實驗顯示，銀杏葉提取物可有效抑制腦卒中大鼠NO的釋放，降低腦神經元凋亡率，提高腦神經元對缺血缺氧的耐受性，減少神經元損傷，從而保護腦組織[15]。臨床研究發現，銀杏葉提取物可通過影響紅細胞變形性等途徑而減少缺血性卒中患者紅色血栓形成，從而影響卒中的發生和治療；此外，銀杏葉糖類提取物具有很強的抗炎、抗氧化、抗應激作用，有利于改善缺血部位血供[16]。血塞通、血栓通的主要成分均為三七總皂苷，包括人參皂苷Rb1、人參皂苷Rg1、三七皂苷R1。動物實驗結果顯示，三七總皂苷可有效縮小腦缺血再灌注損傷大鼠的腦梗死體積，明顯減輕腦缺血區血-腦脊液屏障破壞程度，降低白介素1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素6(IL-6)及白介素8(IL-8)水平[17]。

本Meta分析結果顯示，銀杏葉提取物輔助治療急性腦梗死的臨床總有效率高于三七總皂苷組、惡化/病死率低于三七總皂苷組，神經功能缺損評分改善程度優于三七總皂苷組；且銀杏葉提取物和三七總皂苷主要不良反應為輕微胃腸道不適、頭暈、胸悶，無嚴重不良反應?；诂F有文獻證據，與三七總皂苷相比，銀杏葉提取物輔助治療急性腦梗死可更有效地提高患者臨床療效、降低惡化/病死率、改善神經功能，且安全性較高。但本Meta分析納入的文獻質量普遍不高、部分RCT樣本量較小且均未進行院外長期隨訪等，可能存在一定偏倚。因此，本Meta分析的結果結論仍需更大樣本量、多中心、高質量的RCT進一步驗證。

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(本文編輯：謝武英)

Meta-analysis on Clinical Effect and Safety of Ginkgo Biloba Extract versus Panax Notoginseng Saponins in the Adjuvant Therapy for Acute Cerebral Infarction

DONGWei-sen1，SUNZhi-yi2，LIJie1，ZHANGXiao3，CHENHe-jun1，CHONGBao-gui1

1.DepartmentofPharmacy，HarrisonInternationalPeaceHospital，Hengshui053000，China2.FoodandDrugInspectionandTestingCenterofHengshui，Hengshui053000，China3.DepartmentofClinicalLaboratory，HarrisonInternationalPeaceHospital，Hengshui053000，ChinaCorrespondenceauthor：CHONGBao-gui，E-mail:2035055895@qq.com

Objective To evaluate the clinical effect and safety of ginkgo biloba extract versus panax notoginseng saponins in the adjuvant therapy for acute cerebral infarction.Methods Computer was used to search RCTs about ginkgo biloba extract or panax notoginseng saponins in treating acute cerebral infarction in CNKI，CBM，VIP，Wanfang Data and PubMed from creating database to July 2016，Google Scholar and references of involved studies were manually searched.Patients of control group received xuesaitong injection or xueshuantong injection，while patients of test group received shuxuening injection,ginkgo biloba extract injection or ginkgo dipyridolum injection.The involved studies were independently evaluated by two researchers，related data was extracted，and RevMan 5.2 software was used to carry out the Meta-analysis.Results A total of 11 RCTs were involved，all of them published in Chinese，including 1 045 patients.Meta-analysis results showed that，the total clinical effective rate of test group was statistically significantly higher than that of control group〔RR=1.34，95%CI(1.26，1.44)，P<0.000 01〕，deterioration/fatality rate of test group was statistically significantly lower than that of control group〔RR=0.22，95%CI(0.11，0.44)，P<0.000 1〕，meanwhile improvement degree of neurological function defect score of test group was statistically significantly better than that of control group〔MD=-7.64，95%CI(-8.56，-6.72)，P<0.000 1〕.All of the 11 RCTs descriptively analyze the adverse reactions of ginkgo biloba extract and panax notoginseng saponins，mainly included mild gastrointestinal discomfort，dizziness and chest distress.Inverted funnel plot showed that，the publication bias of RCTs reported total clinical effective rate was relatively low.Conclusion Based on current literature evidence，ginkgo biloba extract can more effectively improve the clinical effect and neurological function，reduce the deterioration/fatality rate in the adjuvant therapy for acute cerebral infarction compared to panax notoginseng saponins，and is more safe.

Brain infarction；Xuesaitong；Xueshuantong；Ginkgo biloba；Shuxuening；Evidence-based medicine;Meta-analysis

河北省衡水市科學技術研究與發展計劃項目(衡科字【2016】3號-15022)

種寶貴，E-mail：2035055895@qq.com

R 743.33

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.03.001

2016-12-18；

2017-03-16)

【編者按】 循證醫學證據是臨床決策、制定治療方案的重要科學依據，要求臨床決策者采用最好的醫學證據。中醫學屬“經驗醫學”，中醫師的臨床決策主要依靠實踐經驗，因此循證醫學在中醫學領域的應用尚處于探索階段，將中醫學與循證醫學、經驗醫學與證據醫學結合可能更符合我國國情及臨床實踐要求。本期“醫學循證”欄目以中藥制劑為切入點，通過Meta分析方法評價了銀杏葉提取物與三七總皂苷輔助治療腦梗死的臨床療效及安全性、痰熱清注射液輔助化療治療肺結核的臨床療效及安全性，具有一定參考價值，敬請關注！

1.053000河北省衡水市，哈勵遜國際和平醫院藥學部

2.053000河北省衡水市食品藥品檢驗檢測中心

3.053000河北省衡水市，哈勵遜國際和平醫院檢驗科