神經節苷脂聯合丁苯酞治療急性分水嶺腦梗死的臨床療效及其對血液流變學和血清同型半胱氨酸水平的影響研究

唐 彥，張 凡，竇艷霞，馬 萍，紀 光

·論著·

神經節苷脂聯合丁苯酞治療急性分水嶺腦梗死的臨床療效及其對血液流變學和血清同型半胱氨酸水平的影響研究

唐 彥1，張 凡2，竇艷霞2，馬 萍2，紀 光3

目的 觀察神經節苷脂聯合丁苯酞治療急性分水嶺腦梗死(ACWI)的臨床療效，探討其對血液流變學、血清同型半胱氨酸(Hcy)水平的影響。方法 選取2014年1月—2016年8月保定市第二中心醫院收治的ACWI患者80例，采用隨機數字表法分為對照組與觀察組，每組40例。在常規治療基礎上，對照組患者予以注射用單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉治療，觀察組患者在對照組基礎上加用丁苯酞軟膠囊治療；兩組患者均連續治療2周。比較兩組患者臨床療效，治療前后血清神經生長因子(NGF)、Hcy水平和血液流變學指標，治療前及治療1、2周美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分，并觀察兩組患者治療期間不良反應發生情況。結果 觀察組患者臨床療效優于對照組(P<0.05)。治療前兩組患者血清NGF、Hcy水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后觀察組患者血清NGF水平高于對照組，血清Hcy水平低于對照組(P<0.05)。治療前兩組患者血漿黏度、全血低切黏度、全血中切黏度、全血高切黏度、紅細胞聚集指數比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后觀察組患者血漿黏度、全血低切黏度、全血中切黏度、全血高切黏度、紅細胞聚集指數低于對照組(P<0.05)。治療前兩組患者NIHSS評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療1、2周觀察組患者NIHSS評分低于對照組(P<0.05)。兩組患者治療期間不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。結論 神經節苷脂聯合丁苯酞治療ACWI的臨床療效確切，可有效改善患者神經功能及血液流變學指標，降低血清Hcy水平，且安全性較高。

腦梗死；血液流變學；同型半胱氨酸；神經節苷脂；丁苯酞；治療結果

唐彥，張凡，竇艷霞，等.神經節苷脂聯合丁苯酞治療急性分水嶺腦梗死的臨床療效及其對血液流變學和血清同型半胱氨酸水平的影響研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2017，25(3)：42-45.[www.syxnf.net]

TANG Y，ZHANG F，DOU Y X,et al.Clinical effect of ganglioside combined with butylphthalide on acute cerebral watershed infarction and the impact on hemorheology and serum homocysteine level[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(3)：42-45.

分水嶺腦梗死(CWI)是指發生在兩條主要動脈分布區域交界處的腦梗死，主要位于較大基底核區小動脈供血區或皮質動脈供血區之間的邊緣帶腦組織，約占全部腦梗死的10%。急性分水嶺腦梗死(ACWI)多見于老年人群，其致殘率、致死率均較高。目前，ACWI的確切發病機制尚不完全明確，部分學者認為其可能與血管微栓塞、頸動脈狹窄或閉塞、血管動脈粥樣硬化及血流動力學改變等因素有關[1]。近年研究表明，血清同型半胱氨酸(Hcy)水平與血管動脈粥樣硬化密切相關，是急性腦梗死的危險因素之一[2]。神經節苷脂能促進神經元再生，具有良好的生物學效應[3]。研究表明，丁苯酞可改善局灶性腦缺血再灌注大鼠的微血管分布、自由基代謝并減輕腦缺血再灌注損傷[4]。本研究旨在探討神經節苷脂聯合丁苯酞治療ACWI的臨床療效及其對血液流變學、血清Hcy水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月—2016年8月保定市第二中心醫院收治的ACWI患者80例，均符合ACWI的診斷標準[5]，經磁共振成像或顱腦CT檢查確診。納入標準：(1)首次發病；(2)發病72 h內入院；(3)入院前未接受過抗血小板聚集、降纖、溶栓、抗凝等治療。排除標準：(1)存在重度意識障礙或吞咽困難者；(2)存在顱內占位性病變、腦出血者；(3)有出血傾向者；(4)伴有嚴重心、肝、腎功能障礙或凝血功能障礙者。采用隨機數字表法將所有患者分為對照組與觀察組，每組40例。對照組中男28例，女12例；年齡54～76歲，平均年齡(61.4±9.7)歲；病程4～26 h，平均病程(13.6±3.1)h；梗死類型：混合型2例，皮質型5例，皮質下型33例。觀察組中男27例，女13例；年齡52～78歲，平均年齡(60.7±9.2)歲；病程4～24 h，平均病程(13.4±2.7)h；梗死類型：混合型4例，皮質型7例，皮質下型29例。兩組患者性別(χ2=0.058)、年齡(t=-0.331)、病程(t=-0.308)、梗死類型(χ2=1.258)比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經保定市第二中心醫院醫學倫理委員會審核批準，患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組患者均予以常規治療，包括補液、調整血糖和血壓、抗凝、降低顱內壓及抗血小板聚集等。在此基礎上，對照組患者予以注射用單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉(黑龍江哈爾濱醫大藥業有限公司生產，國藥準字H20083784)40 mg加入0.9%氯化鈉溶液100 ml靜脈滴注，1次/d；觀察組患者在對照組基礎上加用丁苯酞軟膠囊(恩必普藥業有限公司生產，國藥準字H20050139)口服，0.2 g/次，3次/d。兩組患者均連續治療2周。

1.3 觀察指標 比較兩組患者臨床療效，治療前后血清神經生長因子(NGF)、Hcy水平和血液流變學指標，治療前及治療1、2周美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分，并觀察兩組患者治療期間不良反應發生情況。(1)臨床療效：依據NIHSS評分判定臨床療效[6]，基本治愈：NIHSS評分較治療前減少>90%，且肌力恢復至5級，無殘疾；顯著進步：NIHSS評分較治療前減少46%～90%，且肌力恢復至4級；進步：NIHSS評分較治療前減少18%～45%，且肌力恢復至2～3級；無效：NIHSS評分較治療前減少<18%或出現加重，且肌力無變化。(2)血清NGF、Hcy水平：分別于治療前后采集患者靜脈血5 ml，采用酶聯免疫吸附雙抗體夾心法測定血清NGF水平，采用循環酶法測定血清Hcy水平。(3)血液流變學指標：采用全自動血流變測試儀測定血漿黏度、全血低切黏度、全血中切黏度、全血高切黏度及紅細胞聚集指數。(4)NIHSS評分共包括15項內容，其中意識水平、視野、語言、面癱、構音障礙計0～3分，意識水平提問、意識水平指令、凝視、共濟失調、感覺、忽視癥計0～2分，左上肢運動、右上肢運動、左下肢運動、右下肢運動計0～4分(9分者不納入總分)，NIHSS評分越高表示患者神經功能缺損程度越嚴重。

2 結果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優于對照組，差異有統計學意義(u=2.498，P<0.05，見表1)。

2.2 血清NGF、Hcy水平 治療前兩組患者血清NGF、Hcy水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后觀察組患者血清NGF水平高于對照組，血清Hcy水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。

表1 兩組患者臨床療效比較(例)

Table2ComparisonofserumlevelsofNGFandHcybetweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment

組別例數NGF(ng/L)Hcy(μmol/L)治療前治療2周治療前治療2周對照組40105.62±19.46122.53±18.0615.72±1.4314.16±1.59觀察組40107.23±16.81151.34±17.2816.12±1.6710.79±1.94t值0.3967.2901.151-8.497P值0.693<0.0010.253<0.001

注：NGF=神經生長因子，Hcy=同型半胱氨酸

2.3 血液流變學指標 治療前兩組患者血漿黏度、全血低切黏度、全血中切黏度、全血高切黏度、紅細胞聚集指數比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后觀察組患者血漿黏度、全血低切黏度、全血中切黏度、全血高切黏度、紅細胞聚集指數低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，見表3)。

2.4 NIHSS評分 治療前兩組患者NIHSS評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療1、2周觀察組患者NIHSS評分低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，見表4)。

Table4ComparisonofNIHSSscorebetweenthetwogroupsbeforetreatment，after1weekand2weeksoftreatment

組別例數治療前治療1周治療2周對照組4014.4±5.310.2±4.36.6±2.6觀察組4014.7±5.3 8.4±2.4 5.5±2.2t值0.211-2.263-2.190P值0.8330.0260.031

2.5 不良反應 治療期間觀察組患者出現惡心嘔吐2例、氨基轉移酶輕度升高1例、皮疹1例，不良反應發生率為10.0%；對照組患者出現惡心嘔吐2例、皮疹1例，不良反應發生率為7.5%。兩組患者治療期間不良反應發生率比較，差異無統計學意義(χ2=0.156，P>0.05)。

3 討論

ACWI屬于急性腦梗死的特殊類型，多由分水嶺區血流動力學紊亂、嚴重低血壓或頸內動脈嚴重狹窄等引起。顱內外血管閉塞或狹窄是造成腦分水嶺區血液灌注量明顯降低的主要原因，血管狹窄>50%且伴有全身血壓下降、側支循環不全或血流動力學紊亂患者極易出現ACWI。

神經節苷脂為生物細胞膜重要組成成分之一，在神經元生長、分化等過程中具有重要作用。研究表明，神經節苷脂能減輕神經元氧化損傷、減少鈣離子非正常內流[7]。熊云彪等[8]研究表明，在急性腦梗死治療時加入外源性神經節苷脂能有效保護患者神經元，維持神經元正常功能，同時緩解腦水腫。丁苯酞是從芹菜籽中提取的一種左旋體，經人工合成為消旋體，主要活性成分為消旋-3-正丁基苯酞，屬于脂溶性藥物，能直接通過血-腦脊液屏障。丁苯酞治療缺血性腦損傷的效果較好，可緩解神經元損傷，保護線粒體結構完整性，提高抗氧化酶和線粒體ATP酶活性，抑制神經元凋亡和機體炎性反應，有效挽救缺血半暗帶腦組織，同時增加缺血區周圍微血管數量和血流量，抑制血小板聚集和腦血栓形成[9]。丁苯酞可通過多環節、多途徑阻斷腦缺血缺氧引發的病理過程，從而改善神經功能。動物實驗表明，丁苯酞能改善血管性癡呆大鼠的神經功能[10]。

表3 兩組患者治療前后血液流變學指標比較±s)

Hcy為一種含硫氨基酸，主要由甲硫氨基酸經脫甲基代謝后形成。研究表明，腦血管疾病與血清Hcy水平有關[11]。VERINGA等[12]研究表明，血清Hcy水平升高是缺血性腦卒中的危險因素。張吉[13]研究表明，急性腦梗死患者血清Hcy水平明顯升高，且隨著患者病情及頸動脈狹窄程度逐漸加重，血清Hcy水平逐漸升高。研究表明，血清Hcy水平升高能促進氧自由基生成，加快內皮細胞凋亡，使內皮細胞功能及結構發生改變；同時抑制內皮細胞增殖，促進炎性因子大量產生，引發炎性反應，從而導致動脈粥樣硬化形成，加重血管狹窄程度[14]。夏曉冬等[15]研究表明，血清Hcy水平下降可能與急性腦梗死患者頸內動脈粥樣狹窄有關。

NGF具有神經元保護作用，其能減輕谷氨酸毒性、缺血缺氧等所致神經元損傷，且在神經元損傷修復和再生過程中發揮著重要作用[16-17]。本研究結果顯示，觀察組患者臨床療效優于對照組，治療1、2周觀察組患者NIHSS評分低于對照組，治療后觀察組患者血清NGF水平高于對照組，提示神經節苷脂聯合丁苯酞治療ACWI的臨床療效確切，可減輕患者神經功能缺損程度。本研究結果還顯示，治療后觀察組患者血清Hcy水平、血漿黏度、全血低切黏度、全血中切黏度、全血高切黏度、紅細胞聚集指數低于對照組，且兩組患者治療期間不良反應發生率間無差異。提示神經節苷脂聯合丁苯酞能有效降低ACWI患者血清Hcy水平，改善患者血液流變學指標，且安全性較高。

綜上所述，神經節苷脂聯合丁苯酞治療ACWI的臨床療效確切，可有效改善患者神經功能及血液流變學指標，降低血清Hcy水平，且安全性較高，值得臨床推廣應用。但本研究樣本量小，觀察時間短，結果結論有待今后擴大樣本量并延長觀察時間進一步證實。

作者貢獻：唐彥負責試驗設計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；張凡、竇艷霞、馬萍進行試驗實施、評估、資料收集；紀光進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

[1]MATSUMOTO H，YOSHIDA Y.Rapid progression of cerebral infarction after intraventricular hemorrhage in adult moyamoya disease[J].J Korean Neurosurg Soc，2013，54(5)：411-414.DOI：10.3340/jkns.2013.54.5.411.

[2]李貴陽，牟方波，張法偉，等.血同型半胱氨酸水平與頸動脈斑塊及急性腦梗死的相關性研究[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2014，12(3)：311-312.DOI：10.3969/j.issn.1672-1349.2014.03.031.

[3]張喆慶.神經節苷脂與腦發育[J].衛生研究，2015，44(1)：147-150.

[4]鄭小影，孔維，趙淑敏，等.丁苯酞預處理對腦缺血再灌注大鼠海馬微血管構筑和自由基代謝的影響[J].天津醫藥，2015，43(8)：867-870.DOI：10.11958/j.issn.0253-9896.2015.08.010.

[5]王新德.各類腦血管疾病診斷要點[J].中華神經科雜志，1996，29(6)：379-380.

[6]陳祖平.康復療法聯合銀杏葉注射液對腦梗死患者生活能力的影響[J].中國實用神經疾病雜志，2015，18(24)：57-58.DOI：10.3969/j.issn.1673-5110.2015.24.034.

[7]趙玉娟.依達拉奉聯合神經節苷脂對腦梗死患者神經功能缺損癥狀和生活能力的影響[J].重慶醫學，2015，44(9)：1226-1228.DOI：10.3969/j.issn.1671-8348.2015.09.024.

[8]熊云彪，周飛鵬，楊承勇，等.神經節苷脂對急性顱腦損傷患者的腦保護作用[J].中華創傷雜志，2012，28(8)：685-686.DOI：10.3760/cma.j.issn.1001-8050.2012.08.004.

[9]DU R，TENG J F，WANG Y，et al.Clinical study of Butylphthalide combined with Xue Shuan Tong on serum inflammatory factors and prognosis effect of patients with cerebral infarction[J].Pak J Pharm Sci，2015，28(5 Suppl)：1823.

[10]HUA K，SHENG X，LI T T，et al.The edaravone and 3-n-butylphthalide ring-opening derivative 10b effectively attenuates cerebral ischemia injury in rats[J].Acta Pharmacol Sin，2015，36(8)：917-927.DOI：10.1038/aps.2015.31.

[11]SANTILLI F，DAVG，PATRONO C.Homocysteine，methylenetetrahydrofolate reductase，folate status and atherothrombosis：A mechanistic and clinical perspective[J].Vascul Pharmacol，2016，78：1-9.DOI：10.1016/j.vph.2015.06.009.

[12]VERINGA S J，NANAYAKKARA P W，VAN ITTERSUM F J，et al.Effect of a treatment strategy consisting of pravastatin，vitamin E，and homocysteine lowering on arterial compliance and distensibility in patients with mild-to-moderate chronic kidney disease[J].Clin Nephrol，2012，78(4)：263-272.

[13]張吉.急性腦梗死患者血清超敏C反應蛋白、同型半胱氨酸水平與頸動脈狹窄的關系[J].西南軍醫，2015，17(6)：661-663.DOI：10.3969/j.issn.1672-7193.2015.06.026.

[14]WANG X C，SUN W T，YU C M，et al.ER stress mediates homocysteine-induced endothelial dysfunction：Modulation of IKCa and SKCa channels[J].Atherosclerosis，2015，242(1)：191-198.DOI：10.1016/j.atherosclerosis.2015.07.021.

[15]夏曉冬，沈巍，陳星，等.奧扎格雷鈉聯合川芎嗪注射液對急性腦梗死患者血清同型半胱氨酸、C反應蛋白及纖維蛋白原水平的影響[J].現代生物醫學進展，2016，16(28)：5502-5504，5519.DOI：10.13241/j.cnki.pmb.2016.28.026.

[16]DO H T，BRUELLE C，PHAM D D，et al.Nerve growth factor(NGF)and pro-NGF increase low-density lipoprotein(LDL)receptors in neuronal cells partly by different mechanisms：role of LDL in neurite outgrowth[J].J Neurochem，2016，136(2)：306-315.DOI：10.1111/jnc.13397.

[17]桂心，謝小紅，黃曉霞，等.丁苯酞聯合神經節苷脂對老年缺血性腦血管病患者血小板聚集水平及神經功能學評分的影響[J].醫學綜述，2016，22(9)：1771-1773.DOI：10.3969/j.issn.1006-2084.2016.09.031.

(本文編輯：李潔晨)

Clinical Effect of Ganglioside Combined with Butylphthalide on Acute Cerebral Watershed Infarction and the Impact on Hemorheology and Serum Homocysteine Level

TANGYan1，ZHANGFan2，DOUYan-xia2，MAPing2，JIGuang3

1.TheFirstDepartmentofNeurology，theSecondCentralHospitalofBaoding，Baoding072750，China2.DepartmentofNeurology,ChangzhengHospitalofLangfang，Langfang065000，China3.DepartmentofInternalMedicine，MedicineSchool，HebeiUniversityofTechnology，Tianjin300401，China

Objective To observe the clinical effect of ganglioside combined with butylphthalide on acute cerebral watershed infarction，to explore the impact on hemorheology and serum homocysteine level.Methods A total of 80 patients with acute cerebral watershed infarction were selected in the Second Central Hospital of Baoding from January 2014 to August 2016，and they were divided into control group and observation group according to random number table，each of 40 cases.Based on conventional treatment，patients of control group received monosialotetrahexosyl ganglioside sodium for injection，while patients of observation group received monosialotetrahexosyl ganglioside sodium for injection combined with butylphthalide soft capsules；both groups continuously treated for 2 weeks.Clinical effect，serum levels of NGF and homocysteine，index of hemorheology before and after treatment，NIHSS score before treatment，after 1 week and 2 weeks of treatment were compared between the two groups，and incidence of adverse reactions was observed during the treatment.Results Clinical effect of observation group was statistically significantly better than that of control group(P<0.05).No statistically significant differences of serum level of NGF or homocysteine was found between the two groups before treatment(P>0.05)；after treatment，serum NGF level of observation group was statistically significantly higher than that of control group，while serum homocysteine level of observation group was statistically significantly lower than that of control group(P<0.05).No statistically significant differences of plasma viscosity，whole low-shear blood viscosity，whole middle-shear blood viscosity，whole high-shear blood viscosity or erythrocyte aggregation index was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while plasma viscosity，whole low-shear blood viscosity，whole middle-shear blood viscosity，whole high-shear blood viscosity and erythrocyte aggregation index of observation group were statistically significantly lower than those of control group after treatment(P<0.05).No statistically significant differences of NIHSS score was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while NIHSS score of observation group was statistically significantly lower than that of control group after 1 week and 2 weeks of treatment，respectively(P<0.05).No statistically significant differences of incidence of adverse reactions was found between the two groups during the treatment(P>0.05).Conclusion Ganglioside combined with butylphthalide has certain clinical effect in treating acute cerebral watershed infarction，can effectively improve the neurological function，adjust the index of hemorheology，and reduce the serum homocysteine level，with relatively high safety.

Brain infarction；Hemorheology；Homocysteine；Ganglioside；Butylphthalide；Treatment outcome

R 743.33

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.03.010

2016-12-10；

2017-03-16)

1.072750 河北省保定市第二中心醫院神經內一科

2.065000 河北省廊坊市，河北廊坊長征醫院神經內科

3.300401 天津市，河北工業大學校醫院內科