阿爾茨海默病的診斷研究進展

高擎 張穎冬

阿爾茨海默病的診斷研究進展

高擎 張穎冬

張穎冬 教授

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一種以進行性認知功能障礙為主要臨床表現的神經退行性疾病,病理改變主要體現為腦內淀粉樣斑塊的沉積、神經原纖維纏結(NFTs)的形成及神經元和突觸的丟失[1-2]。AD不僅使病人的生活質量明顯下降,也給社會造成了巨大的負擔。因此,早期發現、早期診斷進而早期干預對延緩AD的病程進展、降低發病率和死亡率具有重要意義。本文主要就AD的診斷研究進展作一綜述。

1 AD的分型及流行病學特征

根據發病年齡可將AD分為老年前期型(早老性)和老年期型;根據有無家族史可將其分為家族型和非家族型(散發型),其中90%的AD為非家族型[3]。目前世界范圍內約4000萬人患有癡呆,其中大部分為>60歲的老人[4];我國≥60歲患有老年期癡呆的人群中超過半數者為AD[5]。可見AD已成為較常見的神經系統變性疾病,如不盡早采取有效的診斷和預防措施,AD必將給社會造成更嚴重的危害。

2 AD的診斷研究進展

2.1 AD診斷標準的演變情況 1984年,美國國家神經病及語言障礙和卒中研究所(national institute of neurological and communicative disorders and stroke,NINCDS)和阿爾茨海默病及相關疾病協會(Alzheimer’s disease and related disorders association,ADRD)共同組成的專家組首次確立了AD的臨床診斷標準,后稱為“NINCDS-ADRDA”。這個時期對AD的診斷完全依賴于病史、臨床經驗及神經心理測驗,并且沒有包括AD的前驅期及無癥狀期。此后,美國國家衰老研究所(national institute of aging, NIA)和AD學會(Alzheimer’s association, AA)通過對“NINCDS-ADRDA”不斷地補充和完善,在2011年制定并發表了新的診斷標準,簡稱為“NIA-AA”。該標準強調AD是一個包含輕度認知障礙(mild cognitive impairment, MCI)在內的動態發展變化過程,把AD的病理過程劃分為癡呆前無癥狀期、癡呆前有癥狀期和癡呆期3個階段,并將生物學標志物納入AD的診斷標準,發現了一系列新的生物標志物。2014年,國際工作組(international working group, IWG)再次對AD的診斷標準進行修訂,頒布了IWG-2標準,將AD分為典型AD、非典型AD和混合型AD,同時也對生物標志物的診斷應用進行了較大改進。而2013年美國精神醫學學會(American psychiatric association, APA)推出的美國《精神障礙診斷與統計手冊》最新的DSM-5標準認為復雜注意力、執行功能、學習和記憶、語言、知覺-動作及社會認知功能下降是AD的標志性特征,從而擴大了AD的診斷范圍。目前被廣泛認可的AD診斷指南主要包括:2014年的IWG-2標準、2013年的DSM-5標準以及2011年的NIA-AA標準。利用上述新的診斷指南,就有可能實現在AD前驅期對其進行早期臨床干預以及在臨床前階段對其進行二級預防。

2.2 AD的生物學標志物 AD病人在出現典型臨床癥狀前的數十年里,腦中即可產生神經化學物質及神經病理的變化[6-8],因此生物學標志物可對AD的早期發現提供可靠幫助。

2.2.1 腦脊液生物學標志物:腦脊液中的核心生物學標志物包括可提示皮層淀粉樣蛋白沉積的Aβ42,反映神經變性嚴重程度的總tau蛋白(t-tau)以及與NFTs相關的磷酸化tau蛋白(p-tau)[9]。這些核心標志物在診斷有癡呆癥狀的AD病人及最終發展為AD的MCI病人中的敏感性和特異性可達85%～90%[10],在AD的臨床前期這三者含量也有明顯變化[11-13]。同時有研究顯示,tau蛋白標志物的異常與疾病的發生聯系更為緊密,且可提示AD發展的嚴重程度[12-13]。作為IWG-2及NIA-AA中的新增標準之一,腦脊液核心標志物不僅為AD的各個階段提供診斷價值,而且可為病人提供針對這些病理變化的藥物選擇依據以及療效判斷,從而在AD藥物的臨床研究中起到重要作用[14]。基于此前景,歐洲藥品管理局已批準將腦脊液Aβ42及tau蛋白水平應用于臨床試驗,并認可伴有腦脊液高t-tau蛋白水平及低Aβ42水平的MCI病人有發展為AD癡呆期的高危風險[15]。美國食品與藥品監督管理局最近也頒布了有關AD癡呆前期病人臨床試驗的指南草案(http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidance Compliance Regulatory Information/Guidances/UCM338287.pdf),草案認為生物學標志物尚沒有足夠證據單獨作為藥物臨床獲益的指標,但可以與臨床表現結合共同判斷疾病的變化情況。

除外核心標志物,腦脊液中還發現了可以為AD提供診斷幫助的新型生物標志物Aβ寡聚物及突觸標志物。Aβ寡聚物在AD病人腦脊液中普遍升高,但由于其含量極低難以發現,限制了其在腦脊液診斷中的應用[16]。神經顆粒素(一種樹突蛋白)參與長時程增強和記憶鞏固[17],其在腦脊液中的高水平預示MCI病人的病程進展,且與認知功能快速惡化相關[18]。突觸前蛋白SNAP25也被發現在癡呆前期的AD病人腦脊液中升高[19]。然而由于腦脊液檢查屬于有創檢查,存在絕對及相對禁忌證,不易被病人接受,使其臨床應用受限。

2.2.2 血液生物學標志物:相對于腦脊液檢查的弊端,血液生物學標志物由于采樣簡便、檢測手段易于操作,在診斷AD的發生、發展及療效評價中具有良好的應用前景。血液生物學標志物主要包括小分子或親脂性的蛋白及可經轉運蛋白運輸通過血腦屏障的大分子蛋白。正常生理條件下,由于腦中Aβ的產生和沉積及外周血液中血小板的共同作用,腦內Aβ維持在穩定水平,因此個體的腦內Aβ含量可以由外周血中的Aβ含量間接反映,外周血Aβ42/Aβ40的比值變化已被證實對AD具有診斷價值[20]。不少研究證實,AD病人血漿中磷脂質含量低于正常水平;原本認知正常者發展為MCI或AD的個體在2～3年內磷脂質水平也明顯降低,且統計學上的關聯性可達90%[21]。新近出現的血液生物學標志物還包括膽固醇、同型半胱氨酸及炎癥因子諸如C反應蛋白、白介素1β(IL-1β)、IL-6、轉化生長因子β等。盡管血液生物學標志物在AD的臨床診斷中具有很好的前景,但由于面臨不同實驗室之間操作程序的不同而帶來的誤差等問題,其作為AD的診斷學研究方向之一仍然任重道遠。

2.2.3 其他體液生物學標志:AD相關神經絲蛋白(Alzheimer associated neuronal thread protein, AD7c-NTP)大量存在于NFTs中,主要與誘發神經炎癥及細胞死亡有關。不少學者在早期及病情較重的AD病人腦脊液和尿液樣本中檢測到了升高的AD7c-NTP,且其水平與癡呆的嚴重程度相關。而尿液AD7c-NTP含量的增高對于診斷AD的特異性和敏感性較高[22-23]。

2.3 影像學檢查

2.3.1 磁共振成像(MRI):MRI應用于AD診斷較為普遍,既可以結構成像又可以功能成像。結構磁共振成像(structural MRI, sMRI)能夠測量內嗅皮質、海馬、內側顳葉邊緣系統等的體積,判斷AD受累腦區的腦萎縮改變。早發性AD病人主要表現為楔前葉、海馬、扣帶回萎縮,而遲發性病人主要呈現右側顳葉、海馬及小腦萎縮[24-25]。從認知功能正常到記憶力下降、再進展到臨床診斷AD,海馬和內嗅區皮質在不斷萎縮[26],可作為MCI發展為AD的獨立預測因素,準確性達60%～70%[27]。部分研究已證明某些sMRI標志物可用于鑒別診斷。如最終轉化為遲發性AD的有記憶缺失癥狀的MCI病人腦中海馬及顳橫回萎縮程度明顯高于未轉化者[28-29];又如胼胝體的萎縮程度有助于鑒別AD與額顳葉癡呆[29]。磁共振彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)主要顯示組織中水分子擴散的變化,以此判斷大腦各部分連接的結構完整性。MCI及AD病人腦中部分區域的白質完整性均有改變,且白質纖維的病理改變可通過DTI定量檢測,此可作為一種生物標志物檢測AD的病理生理進程[30]。自旋標記灌注成像技術(arterial spin labeling, ASL)顯示AD病人楔前葉、扣帶回、頂下小葉等腦區的灌注較無癡呆癥狀者明顯降低,以此可將MCI病人與AD病人區分開來,并部分程度上預測MCI病人發展為AD的可能性[31]。

功能磁共振(functional MRI, fMRI)是一種血氧水平依賴(BOLD)的MRT技術,通過測量腦組織的血流動力學變化,反映靜息狀態與任務狀態下特定的腦區功能活動。很多研究已經證實,AD病人相較健康對照組在執行認知工作時其內側顳葉、頂葉及海馬區的BOLD水平明顯降低[32]。另有一些研究證明MCI病人與正常人在執行任務時腦內神經元活動模式也存在差異[33]。已有學者利用靜息態fMRI發現AD病人腦功能網絡的局部效率較正常對照者明顯減低,提示靜息態fMRI可用于研究AD病人腦功能連接的受損情況。與此結論一致的是已有證據表明靜息態,fMRI可為AD病人與MCI病人、MCI病人與正常人提供鑒別診斷價值[34]。近期有研究者發現fMRI可顯示海馬區乙酰膽堿酯酶抑制劑誘導的腦連接功能提升,并與病人的認知功能改善相關[35]。這提示通過BOLD水平還可將fMRI應用于藥理學研究中評價藥物療效。

磁共振波譜也屬于磁共振功能成像的一種,AD病人的波譜呈現N-乙酰天門冬氨酸/肌酸的比值降低、肌醇/肌酸的比值升高,這種腦內代謝物的變化先于海馬體積萎縮發生,有助于AD的早期發現[36]。

此外,磁共振新技術——擴散峰度成像(DKI)以人體組織內水分子擴散呈非高斯分布為基礎,可同時計算擴散參數及峰度參數,能更精確地反映腦組織微觀結構的變化特點[37],故而可為MCI和AD的早期鑒別和診斷提供一定的影像學依據。

2.3.2 正電子發射斷層顯像(PET)及單光子發射計算機斷層掃描(SPECT):PET通過反映葡萄糖代謝率的顯像劑(18F-FDG)顯示出AD病人病灶的腦功能變化18F-FDG PET顯像。AD病人18F-FDG PET顯像表現為皮質代謝降低,且下降的程度與疾病嚴重程度呈正相關[38]。18F-FDG PET顯像通過研究內嗅皮質和海馬葡萄糖代謝率的減低可預測認知功能正常向輕度認知障礙的轉變,從而對臨床前期AD病人的發現具有重要意義。另外,18F-FDG PET顯像在不同癡呆類型中有不同的腦代謝變化,因而通過特征性的皮質代謝改變,可將不同類型的癡呆鑒別開來[39]。

淀粉樣蛋白(18C-PIB)PET顯像。腦組織中Aβ沉積是AD的病理特征之一,18C-PIB可選擇性與Aβ相結合。18C-PIB PET顯像研究顯示,AD病人相較正常人腦組織中有明顯的Aβ沉積,且在出現認知功能受損之前即可觀察到,這提示Aβ的PET顯像可應用于臨床前診斷[39]。18FAV-45是新型的可與Aβ結合的顯像劑,相較PIB有相似的結合部位及更長的半衰期,可將AD病人與正常人及其他類型癡呆病人相鑒別,且具有較高的敏感性與特異性[40]。

Tau蛋白PET顯像。除了β淀粉樣蛋白沉積外,AD的另一個病理特征為NFTs, 其主要組成部分為磷酸化的tau蛋白。近年來,越來越多的研究焦點放在了tau蛋白PET顯像上。18F-FDDNP是一種可與NFTs和淀粉樣變性斑塊特異性結合的顯像劑,有研究已證實AD病人腦中病理改變區18F-FDDNP可出現不同程度的升高[41]。其他新近在臨床施行研究tau蛋白顯像劑還包括[18F]AV-1451、[18F]THK-5117、[18F]THK-5351、[11C]PBB3和[18F]RO6958948[42]。Tau蛋白PET顯像有望在人腦中tau蛋白沉積的定量檢測上發揮重要作用[42]。

SPECT可反映腦血流灌注、能量代謝、神經受體等改變,研究表明,MCI病人及AD病人SPECT可呈現不同的血流灌注變化,這些改變在疾病早期即可體現,因而有助于AD的早期診斷及療效觀察[43]。但由于PET及SPECT檢查價格昂貴,臨床難以常規開展。

2.4 基因檢測 遺傳和環境因素共同決定著AD的發病,AD相關的基因檢測也已在臨床實驗室開展。很多研究結果已證明,AD的發生與載脂蛋白E4基因(ApoE4)及其等位基因密切相關,但由于其在其他類型癡呆病人中也可檢測到,因而缺乏特異性,

其他新近發現的與AD發生相關的基因還包括MS4A4A基因、CD2AP基因、CD33基因等。已有大型國際基因組研究表明,基因標記物組合后能相對較準確地預測AD易感性[44]。

2.5 神經心理學量表及相關的電生理檢測 認知功能檢查量表是臨床工作中篩查與診斷AD最常用、最簡便的手段。用于AD篩查的量表主要有簡明精神狀態量表(mini-mental state examination, MMSE)、長谷川癡呆量表(Hastgawa dementia scale, HDS)、認知能力篩查量表(cognitive abilities screening instrument, CASI);用于AD診斷的量表主要有韋氏智力量表(Wechsler adult intelligence scale, WAIS)及韋氏記憶量表(Wechsler memory scale, WMS);用于AD鑒別診斷的量表主要有Hachinski缺血記分法(Hachinski ischemic score, HIS)和阿爾茨海默型癡呆臨床特征調查表(inventory of diagnostic clinical features-dementia of the Alzheimer type, IDCF-DAT)[45]。

在電生理檢測中,事件相關電位(event-related potentials,ERP)與人的記憶、推斷、分析等認知功能有關,因此被用來評判認知功能及早期發現AD。P300與認知功能的受損程度基本平行,也是AD輔助診斷較為可靠的指標[46]。

3 結語

AD作為老年性癡呆的主要類型,嚴重影響老年人的身心健康及生活質量,成為日趨嚴峻的全球問題。目前對于AD的治療尚缺乏有效的手段,因此對風險較高的人群進行篩查、早期診斷、早期干預顯得尤為重要。生物標志物和分子影像的引入為AD的早期和準確診斷提供了重要手段。AD的診斷正從傳統臨床診斷思維向運用生物標志物和分子影像進行診斷和鑒別診斷的方向發展。

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2017-04-05)