探討沙利度胺聯(lián)合給藥治療老年多發(fā)性骨髓瘤

蘇銘俊+張呈+容庭杰

[摘要] 目的 觀察評(píng)價(jià)小劑量沙利度胺聯(lián)合改良VCMP（長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺、馬法蘭、潑尼松）與VAD（長(zhǎng)春新堿、阿霉素、地塞米松）方案治療老年多發(fā)性骨髓瘤（MM）的療效及毒副反應(yīng)。 方法 選擇本院2012年1月～2016年2月共有45例初診的老年多發(fā)性骨髓瘤患者納入研究，隨機(jī)分兩組，分別應(yīng)用小劑量沙利度胺聯(lián)合改良VCMP方案治療的患者23例（TD+mVCMP組），應(yīng)用小劑量沙利度胺聯(lián)合VAD方案治療的患者22例（TD+VAD組），兩組服用沙利度胺均為100mg/d。每例患者均接受4個(gè)療程以上治療后評(píng)價(jià)。 結(jié)果 TD+mVCMP組23例患者中完全緩解4例，部分緩解15例，有效率為82.6%；TD+VAD組22例患者中完全緩解2例，部分緩解10例，有效率為55.5%。兩組有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。TD+mVCMP組和TD+VAD兩組治療前后血紅蛋白及血紅蛋白顯著得到改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。此外，與TD+VAD組相比，TD+mVCMP組治療后的血紅蛋白和白蛋白都顯著升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。TD+mVCMP組出現(xiàn)血液學(xué)變化、消化道癥狀及周圍神經(jīng)病變不良反應(yīng)的病例分別為4、3、2例，則不良反應(yīng)率為39.1%。TD+VAD組出現(xiàn)血液學(xué)變化、消化道癥狀及周圍神經(jīng)病變不良反應(yīng)的病例分別為7、5、4例，則不良反應(yīng)率為72.8%。兩組有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 小劑量沙利度胺聯(lián)合改良VCMP（長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺、馬法蘭、潑尼松）為治療MM可行且有效的方案，造血功能得到改善，貧血緩解，并且不良反應(yīng)率低于VAD（長(zhǎng)春新堿、阿霉素、地塞米松）方案。

[關(guān)鍵詞] 沙利度胺；VCMP；VAD；老年多發(fā)性骨髓瘤

[中圖分類號(hào)] R733.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2017）06-27-04

[Abstract] Objective To observe and evaluate thetherapeutic efficacy and side effects of low dose thalidomide combined with modified VCMP （vincristine，cyclophosphamide，Ma Falan，prednisone） and VAD （vincristine，doxorubicin and dexamethasone） in treatment of multiple myeloma （MM） in the elderly. Methods 45 cases of newly diagnosed multiple myeloma patients cured in our hospital from January 2012 to February 2016 were selected and randomly divided into TD+mVCMP group （treated with low dose thalidomide combined with modified VCMP protocol of 23 cases） and TD+VAD group （ treated with low dose thalidomide combined with VAD regimen of 22 cases）.Thalidomide was 100mg/d in the two groups.Each patient was treated with more than 4 courses of treatment.The curative effect was evaluated. Results Among 23 patients in TD+mVCMP group，there were 4 cases of complete remission，15 cases of partial remission，and the effective rate was 82.6%.Among the 22 patients in TD+VAD group，there were 2 cases of complete remission，10 cases of partial remission， and the effective rate was 55.5%.The difference of effective rate between the two groups was statistically significant（P<0.05）.Hemoglobin and hemoglobin were significantly improved before and after treatment of TD+mVCMP group and TD+VAD group，the difference was statistically significant（P<0.05）.In addition，compared with the TD+VAD group，the hemoglobin and albumin of TD+mVCMP group after treatment were significantly increased，the difference was statistically significant（P<0.05）.The distribution of adverse reactions of hematological changes，gastrointestinal symptoms and peripheral neuropathy was 4，3 and 2 cases，respectively in TD+mVCMP group. The adverse reaction rate was 39.1%. The distribution of adverse reactions of hematological changes，gastrointestinal symptoms and peripheral neuropathy was 7， 5 and 4 cases，respectively in TD+VAD group.The adverse reaction rate was 72.8%.Compared the efficiency between the two groups，the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Low dose thalidomide combined with modified VCMP （vincristine，cyclophosphamide，Ma Falan，prednisone）is a feasible and effective solution for MM.Hematopoietic function is improved and anemia relieves.The adverse reaction rate was lower than that of VAD （vincristine，doxorubicin and dexamethasone）.

[Key words] Thalidomide； VCMP； VAD； Senile multiple myeloma

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種起源于B細(xì)胞系的惡性腫瘤，其特征為產(chǎn)生單克隆免疫球蛋白的異常漿細(xì)胞增多，并在骨髓內(nèi)惡性增殖，引起骨折和骨髓功能衰竭，產(chǎn)生臨床癥狀[1]。目前，多發(fā)性骨髓瘤的治療上有了很大的進(jìn)步，但多發(fā)性骨髓瘤仍然不能治愈[2-3]。本研究選取45例初診的老年多發(fā)性骨髓瘤患者評(píng)價(jià)小劑量沙利度胺聯(lián)合改良VCMP（長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺、馬法蘭、潑尼松）與VAD（長(zhǎng)春新堿、阿霉素、地塞米松）方案治療老年多發(fā)性骨髓瘤（MM）的療效及毒副反應(yīng)，為臨床推廣提供理論支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究于2012年1月～2016年2月招募醫(yī)院住院部45例初診的老年多發(fā)性骨髓瘤患者納入研究，其中男21例，女24例，均為出診，無(wú)研究用藥史。年齡40～75歲，平均（58.2±13.0）歲，所有患者的診斷均依照張之南《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》第3版的國(guó)內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)判[4]，并按Durie-Salmon分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期。

1.2 研究方法

45例初診的老年多發(fā)性骨髓瘤患者納入研究，其中應(yīng)用小劑量沙利度胺聯(lián)合改良VCMP[長(zhǎng)春新堿（廣州白云山漢方現(xiàn)代藥業(yè)有限公司，H44023474）、環(huán)磷酰胺（通化茂祥制藥有限公司，H22022673）、馬法蘭（英國(guó)葛蘭素史克公司）、潑尼松（華中藥業(yè)股份有限公司，H42021394）]方案治療的患者23例（TD+mVCMP組），應(yīng)用小劑量沙利度胺聯(lián)合VAD[（長(zhǎng)春新堿（廣州白云山漢方現(xiàn)代藥業(yè)有限公司，H44023474）、阿霉素（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，浙衛(wèi)藥準(zhǔn)字（1996）第135501號(hào)）、地塞米松（廣東南國(guó)藥業(yè)有限公司，H44024618）]方案治療的患者22例（TD+VAD組），兩組服用沙利度胺均為100mg/d，每例患者均接受4個(gè)以上療程治療后評(píng)價(jià)。見(jiàn)表1～2。

受試志愿者接4～6個(gè)療程治療后，療效判定參照國(guó)際骨髓瘤工作組IMWG（international myeloma working group）制定的國(guó)際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[5-6]對(duì)45例研究對(duì)象的療效進(jìn)行評(píng)估。主要分為完全緩解（CR）：外周血血紅蛋白達(dá)100g/L、血小板達(dá)8×109/L，骨髓中原粒+早幼細(xì)胞<5%、部分緩解（PR）：三系血細(xì)胞有一定恢復(fù)，血中原粒+早幼細(xì)胞<5%，骨髓原粒+早幼細(xì)胞較前減少50%且<5%、微小反應(yīng)（MR）：不輸血而血紅蛋白較治療前一個(gè)月內(nèi)的常見(jiàn)值增加30g/L，血中原粒+早幼細(xì)胞數(shù)減少、無(wú)變化或進(jìn)展（NCorPD）：經(jīng)充分治療不能達(dá)到上述指標(biāo)者。達(dá)到PR或以上視為有效。兩組患者均予以保護(hù)胃黏膜等措施，并根據(jù)病情適當(dāng)應(yīng)用成分輸血，抗生素，粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）等治療[7]。療程治療前后收集血液制備血清測(cè)定血紅蛋白及血紅蛋白。不良反應(yīng)則參照National CaneerInstitute Common Terminology Criteriafor AdverseEventS，Version3.0標(biāo)準(zhǔn)[5-6]每天詳細(xì)觀察兩治療組患者的不良反應(yīng)，如嗜睡、皮疹、便秘、頭暈（神經(jīng)毒性）、周圍神經(jīng)病變及血液學(xué)改變等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS16.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料分析

單克隆免疫球蛋白（M-蛋白）分型測(cè)定及Durie-Salmon（Ds）分期發(fā)現(xiàn)TD+mVCMP組有23名患者（男/女為11/12），IgG型、IgA型和IgD型分別為10、8和5例患者，Ds三期分別為1、2、20例。TD+VAD組有22例患者（男/女為12/10），IgG型、IgA型和IgD型分別為9、9和4例患者，Ds三期分別為1、3、18例。兩組男女比例、分型及Ds分期比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表3。

2.2 兩組有效率（RR）分析

TD+mVCMP組23例患者中完全緩解4例，部分緩解15例，有效率為82.6%；TD+VAD組22例患者中完全緩解2例，部分緩解10例，有效率為55.5%。兩組有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.3 兩組治療前后血紅蛋白及血紅蛋白的變化比較

TD+mVCMP組和TD+VAD兩組治療前后血紅蛋白及血紅蛋白顯著得到改善，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。此外，與TD+VAD組比較，TD+mVCMP組治療后的血紅蛋白和白蛋白都顯著升高，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表5。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

在治療過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，TD+mVCMP組出現(xiàn)血液學(xué)變化、消化道癥狀及周圍神經(jīng)病變不良反應(yīng)的病例分布為4、3和2例，則不良反應(yīng)率為39.1%。TD+VAD組出現(xiàn)血液學(xué)變化、消化道癥狀及周圍神經(jīng)病變不良反應(yīng)的病例分布為7、5和4例，則不良反應(yīng)率為72.8%。兩組有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表6。

3 討論

目前臨床上將年齡大于65歲的患病人群定義為老年患者，隨著人口預(yù)期壽命的延長(zhǎng)，人口老齡化的趨勢(shì)不可避免，老年多發(fā)性骨髓瘤患者的發(fā)病人數(shù)將隨之增加[8]。《淋巴瘤·白血病》統(tǒng)計(jì)結(jié)果發(fā)現(xiàn)432例MM患者中，MM發(fā)病年齡20～87歲，中位發(fā)病年齡為57歲，55～65歲年齡段發(fā)病患者最多見(jiàn)，40歲以下患者占10.8%[9]。迄今為止，MM仍然無(wú)法治愈（除異基因造血干細(xì)胞移植以外），對(duì)于不適合移植的患者，仍主要依靠化學(xué)藥物的聯(lián)合治療。近年來(lái)，隨著沙利度胺、硼替佐米等藥物的廣泛應(yīng)用，老年MM患者的治療進(jìn)展獲得了很大的突破，治療模式的改進(jìn)延長(zhǎng)了患者的總生存期，提高了患者的生活質(zhì)量[10-11]。

1999年首次報(bào)道沙利度胺具有抗骨髓瘤作用，且其作用機(jī)制較為明確，主要通過(guò)抑制腫瘤壞死因子-α、調(diào)節(jié)白介素和干擾素等[12]。沙利度胺能克服傳統(tǒng)化療的耐藥，對(duì)復(fù)發(fā)、難治性骨髓瘤仍然有效，在臨床上得到廣泛推廣。多項(xiàng)研究表明沙利度胺聯(lián)合其他藥物優(yōu)于傳統(tǒng)化療方案的結(jié)論，但針對(duì)聯(lián)合化療方案究竟哪一種更適合老年患者目前并無(wú)明確對(duì)比[7，12]。

本研究選取45例初診的老年多發(fā)性骨髓瘤患者納入研究，分成兩組分別應(yīng)用小劑量沙利度胺聯(lián)合改良VCMP（長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺、馬法蘭、潑尼松）與VAD（長(zhǎng)春新堿、阿霉素、地塞米松）方案，兩組服用沙利度胺均為100mg/d。每例患者均接受4個(gè)以上療程治療后評(píng)價(jià)。兩組男女比例、分型及Ds分期比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。TD+mVCMP組23例患者中完全緩解4例，部分緩解15例，有效率為82.6%；TD+VAD組22例患者中完全緩解2例，部分緩解10例，有效率為55.5%。可見(jiàn)TD+mVCMP組CR和PR例數(shù)都高于TD+VAD組，治療有效率顯著高于TD+VAD組。國(guó)外有研究表明VADT有效率為81.2%，另一文章報(bào)道VAD治療新診斷MM患者、有效率為61.4%[13-14]。由此可見(jiàn)，小劑量沙利度胺聯(lián)合改良VCMP具有較高的有效率，治療效果優(yōu)于其他方案。多發(fā)性骨髓瘤造成貧血的原因主要為大量骨髓瘤細(xì)胞惡性增殖、浸潤(rùn)，抑制了造血組織的正常工作，影響造血功能[15-17]。此外，腎功能不全、反復(fù)感染及營(yíng)養(yǎng)不良等因素也會(huì)造成或加重貧血。TD+mVCMP組和TD+VAD兩組治療前后血紅蛋白及血紅蛋白顯著得到改善，此外，與TD+VAD組相比，TD+mVCMP組治療后的血紅蛋白和白蛋白都顯著升高。本研究過(guò)程中，兩種治療方案在治療過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，TD+mVCMP組出現(xiàn)血液學(xué)變化、消化道癥狀及周圍神經(jīng)病變不良反應(yīng)的病例分布為4、3和2例，則不良反應(yīng)率為39.1%。TD+VAD組出現(xiàn)血液學(xué)變化、消化道癥狀及周圍神經(jīng)病變不良反應(yīng)的病例分布為7、5和4例，則不良反應(yīng)率為72.8%。TD+mVCMP組TD+VAD組較于副作用較傳統(tǒng)方案低，適合作為一線治療在臨床治療上應(yīng)用。

綜上，本研究提示，小劑量沙利度胺聯(lián)合改良VCMP（長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺、馬法蘭、潑尼松）為治療MM可行且有效的方案，不良反應(yīng)常見(jiàn)且例數(shù)較少。造血功能得到改善，貧血緩解。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Straka C，Liebisch P，Salwender H，et al.Autotransplant with and without induction chemotherapy in older multiple myeloma patients：long-term outcome of a randomized trial[J].Haematologica，2016，101（11）：1398-1406.

[2] Gupta R，Kumar L，Dahiya M，et al.Minimal residual disease evaluation in autologous stem cell transplantation recipients with multiple myeloma[J].Leuk Lymphoma，2017，58（5）：1234-1237.

[3] Offidani M，Gentili S，Gay F，et al.Stem Cell Transplantation In Multiple Myeloma[J].Curr Cancer Drug Targets，2016.

[4] 杜悅欣，袁婧，裴永強(qiáng)，等.VAD方案與MPT方案治療老年多發(fā)性骨髓瘤的體會(huì)[J].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志，2016，3（26）：5191-5192.

[5] 米虹燕.BD與TD方案治療老年多發(fā)性骨髓瘤患者臨床分析[D].銀川：寧夏醫(yī)科大學(xué)，2014：36-42.

[6] 徐昕，徐茂忠，戴秋新，等.兩種治療方案對(duì)老年多發(fā)性骨髓瘤的臨床療效[J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué)，2016，37（4）：27-29，55.

[7] 于珊.三種方案治療新診斷多發(fā)性骨髓瘤療效分析[D].大連：大連醫(yī)科大學(xué)，2015.

[8] Yee AJ，Bensinger WI，Supko JG，et al.Ricolinostat plus lenalidomide，and dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma：a multicentre phase 1b trial[J].Lancet Oncol，2016，17（11）：1569-1578.

[9] 麥玉潔，邱錄貴，李睿，等.432例多發(fā)性骨髓瘤臨床分析[J].白血病·淋巴瘤，2004，13（4）：198-201.

[10] Das M.Carfilzomib therapy improves quality of life in multiple myeloma[J].Lancet Oncol，2016，17（10）：e427.

[11] Gavriatopoulou M，Terpos E，Kastritis E，et al.Current treatments for renal failure due to multiple myeloma[J].Expert Opin Pharmacother，2016，17（16）：2165-2177.

[12] 惠雙，王博，王媛，等.沙利度胺聯(lián)合VAD治療老年多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床療效及不良反應(yīng)探討[J].中國(guó)生化藥物雜志，2014，34（2）：90-91，94.

[13] Gutierrez-Gonzalez A，Martinez-Moreno M，Samaniego R，et al.Evaluation of the potential therapeutic benefits of macrophage reprogramming in multiple myeloma[J].Blood，2016，128（18）：2241-2252.

[14] Kuznetsova IS，Labutina EV，Hunter N.Radiation Risks of Leukemia，Lymphoma and Multiple Myeloma Incidence in the Mayak Cohort：1948-2004[J].PLoS One，2016，11（9）：e162710.

[15] 王麗，左麗宏，南紅，等.47例多發(fā)性骨髓瘤患者皮下注射硼替佐米致不良反應(yīng)的護(hù)理[J].中華護(hù)理雜志，2014，49（7）：813-815.

[16] 李春霞.BD方案與VAD方案治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床觀察[D].鄭州：鄭州大學(xué)，2013.

[17] 路瑾.多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)的變遷及其對(duì)治療的影響[J].中國(guó)腫瘤臨床，2014，41（13）：819-822.

（收稿日期：2017-02-06）