無(wú)菌凍干制劑智能醫(yī)藥工廠設(shè)計(jì)

文/ 楊鎮(zhèn)

特別策劃/無(wú)菌藥品安全生產(chǎn) Feature/ Sterile drug safety production

無(wú)菌凍干制劑智能醫(yī)藥工廠設(shè)計(jì)

文/ 楊鎮(zhèn)

本文為讀者詳細(xì)介紹了楚天科技3D打印智慧醫(yī)藥工廠模型——此方案應(yīng)用到L型入墻式設(shè)計(jì)、隔離系統(tǒng)等，實(shí)現(xiàn)空間利用率最高，車間占地面積最小，運(yùn)行成本最低。

2015年5月19日，經(jīng)李克強(qiáng)總理簽批，中國(guó)國(guó)務(wù)院印發(fā)《中國(guó)制造2025》，部署全面推進(jìn)實(shí)施制造強(qiáng)國(guó)戰(zhàn)略。報(bào)告明確智能制造是未來(lái)制造業(yè)發(fā)展的重點(diǎn)方向。利用自動(dòng)化與信息化技術(shù)，通過(guò)兩化深度融合來(lái)促進(jìn)制藥業(yè)的升級(jí)換代，構(gòu)建智慧醫(yī)藥工廠，實(shí)現(xiàn)智能生產(chǎn)，保障生產(chǎn)合規(guī)性的同時(shí)提升生產(chǎn)效率，實(shí)現(xiàn)精益生產(chǎn)。

項(xiàng)目概述

此方案應(yīng)用到L型入墻式設(shè)計(jì)、隔離系統(tǒng)等，實(shí)現(xiàn)空間利用率最高，車間占地面積最小，運(yùn)行成本最低。此方案配置全自動(dòng)化生產(chǎn)設(shè)備，全自動(dòng)包裝線與物流系統(tǒng)、機(jī)器人集成技術(shù)、自動(dòng)立體庫(kù)及信息化系統(tǒng)等，實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)智能化及人員最少化，提高生產(chǎn)效率。為避免人流、物流交叉，此方案整個(gè)規(guī)劃設(shè)計(jì)人物流為獨(dú)立分區(qū)域集中設(shè)置，便于實(shí)現(xiàn)物流的全自動(dòng)集成配送。整個(gè)方案的設(shè)計(jì)具有良好的可參觀性、可擴(kuò)展性及前瞻性。

表1 非最終滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌操作示例

本項(xiàng)目主要生產(chǎn)劑型為抗腫瘤藥無(wú)菌凍干制劑，西林瓶、丁基膠塞和鋁蓋密封封口的包裝。根據(jù)產(chǎn)品的劑型及工藝的要求，采用除菌過(guò)濾、無(wú)菌灌裝工藝生產(chǎn)，生產(chǎn)區(qū)域按照封閉系統(tǒng)設(shè)計(jì)，高風(fēng)險(xiǎn)的灌裝、半壓塞、凍干進(jìn)出料、軋蓋均配置ISOLATOR無(wú)菌隔離器。

一層和二層整體規(guī)劃

如何建設(shè)智能化工廠

嚴(yán)格的設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)

設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)按2010版中國(guó)GMP和EU GMP標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)，兼顧FDA和歐盟的GMP要求，整個(gè)生產(chǎn)線中的高風(fēng)險(xiǎn)工藝操作，設(shè)計(jì)在目前背景環(huán)境要求最高的隔離器內(nèi)進(jìn)行，隔離器設(shè)計(jì)的工藝設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，擬按照GMP規(guī)范附錄1隔離器的如下要求執(zhí)行：2010版GMP附錄1第十四條規(guī)定，高污染風(fēng)險(xiǎn)的操作宜在隔離操作器中完成。隔離操作器及其所處環(huán)境的設(shè)計(jì)，應(yīng)當(dāng)能夠保證相應(yīng)區(qū)域空氣的質(zhì)量達(dá)到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。傳輸裝置可設(shè)計(jì)成單門(mén)或雙門(mén)，也可是同滅菌設(shè)備相連的全密封系統(tǒng)。物品進(jìn)出隔離操作器應(yīng)當(dāng)特別注意防止污染。隔離操作器所處環(huán)境取決于其設(shè)計(jì)及應(yīng)用，無(wú)菌生產(chǎn)的隔離操作器所處的環(huán)境至少應(yīng)為D級(jí)潔凈區(qū)。

其他工藝操作環(huán)境設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)按照附錄1第十三條中藥品生產(chǎn)操作環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行：設(shè)計(jì)滿足2010 版GMP《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》和《確認(rèn)與驗(yàn)證》兩個(gè)附錄配套文件的要求。

合理的項(xiàng)目規(guī)劃

建筑物內(nèi)一層整體規(guī)劃為兩個(gè)生產(chǎn)車間（面積約3 500 m2），一期為一個(gè)抗腫瘤藥凍干制劑生產(chǎn)車間，二期為預(yù)留擴(kuò)展車間，作為第二期市場(chǎng)擴(kuò)張產(chǎn)能發(fā)展的預(yù)留。二層整體規(guī)劃布置為公用工程，包括制藥用水系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng)、空壓系統(tǒng)等。

生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)的關(guān)鍵要求

（1）工藝流程與潔凈度級(jí)別

通過(guò)ISOLATOR無(wú)菌隔離器技術(shù)的應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)將灌裝加塞、進(jìn)出箱等區(qū)域潔凈度級(jí)別由B級(jí)降至C級(jí)，在滿足無(wú)菌/毒性產(chǎn)品各種等級(jí)無(wú)菌/安全要求的同時(shí)，降低項(xiàng)目前期的凈化建造成本與后期的生產(chǎn)運(yùn)行成本。

（2）主要工藝設(shè)備選型

清洗滅菌系統(tǒng)配置：一臺(tái)臥式膠塞清洗機(jī)、一臺(tái)立式鋁蓋清洗機(jī)、一臺(tái)滅菌柜及配套的隔離器。

配液系統(tǒng)配置：主要由投料隔離器、濃配罐、稀配罐、儲(chǔ)罐、CIP站及自控系統(tǒng)組成。

生產(chǎn)線配置：一條L型洗烘灌軋聯(lián)動(dòng)線+兩臺(tái)凍干機(jī)及固定式自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)+一臺(tái)外壁清洗機(jī)+配套的ISOLATOR無(wú)菌隔離器。

后續(xù)檢測(cè)、包裝設(shè)備配置：一臺(tái)自動(dòng)燈檢機(jī)+一臺(tái)貼標(biāo)機(jī)+一臺(tái)全自動(dòng)裝盒機(jī)+一臺(tái)三維裹包機(jī)+一臺(tái)全自動(dòng)開(kāi)箱、裝箱、封箱、捆扎及碼垛一體機(jī)。

工藝流程與潔凈度級(jí)別

自動(dòng)物流系統(tǒng)：智能機(jī)器人上瓶系統(tǒng)、自動(dòng)快速升降物流門(mén)、AGV、RGV及配套的輸送裝置。

倉(cāng)庫(kù)：全自動(dòng)高架立體庫(kù)

（3）人流、物流流向

隔離器與灌裝機(jī)、自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)及軋蓋機(jī)的配套應(yīng)用

人員和物料的進(jìn)出采用定向流動(dòng)，并物流設(shè)置為相對(duì)獨(dú)立的通道，配置RGV、AGV小車及全自動(dòng)物流輸送系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了物料從庫(kù)房至生產(chǎn)區(qū)域的自動(dòng)輸送及銜接；有效的避免了人、物流的交叉，減少人員、產(chǎn)品暴露到不適當(dāng)潔凈環(huán)境中帶來(lái)的污染風(fēng)險(xiǎn)；

不同潔凈級(jí)別潔凈區(qū)域之間，使用帶潔凈空氣控制氣流方向的梯度式氣鎖室或自動(dòng)傳遞柜，進(jìn)行人流、物流控制并對(duì)不同潔凈/無(wú)菌區(qū)域進(jìn)行連接和有效隔離。

（4）物料的傳送方式

物料輸送采用自動(dòng)化無(wú)人操作方式進(jìn)入，以排除人工操作潛在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。

西林瓶、膠塞、鋁蓋、原輔料及外包裝材料的輸送方式∶來(lái)自庫(kù)房的物料，首先采用RGV小車轉(zhuǎn)運(yùn)至生產(chǎn)區(qū)域的物流通道，然后移交至AGV小車上，AGV小車將物料自動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)至對(duì)應(yīng)的物流入口，再利用自動(dòng)物流輸送系統(tǒng)將物流輸送至對(duì)應(yīng)的功能間。實(shí)現(xiàn)了生產(chǎn)前物料的自動(dòng)配送。

西林瓶的脫包及上料∶配置西林瓶智能機(jī)器人自動(dòng)脫包及上料系統(tǒng)，利用機(jī)器人技術(shù)實(shí)現(xiàn)內(nèi)包材西林瓶的自動(dòng)上瓶、去塑料包裝膜與紙托，并通過(guò)輸送系統(tǒng)自動(dòng)輸送至洗瓶機(jī)的進(jìn)瓶工位，解決了現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)所有制藥企業(yè)此工位需由人工操作來(lái)完成的現(xiàn)狀。

膠塞(鋁蓋)處理與輸送方式∶鋁蓋采用真空脈動(dòng)、氣液雙相流可控懸浮清洗技術(shù)，相比傳統(tǒng)臥式膠塞（鋁蓋）清洗機(jī)，其清洗一次合格率提高16%～30%，能耗節(jié)約50%，效率提高約30%～50%。滿載總周期縮短1～2個(gè)小時(shí)；清洗后含水量監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)達(dá)到萬(wàn)分之五以下；清洗時(shí)不會(huì)對(duì)膠塞產(chǎn)生攪拌摩擦，清洗后膠塞無(wú)變形、掉屑、粘接、老化現(xiàn)象；鋁蓋清洗后無(wú)碰撞變形，達(dá)到國(guó)際領(lǐng)先水平。鋁蓋的轉(zhuǎn)運(yùn)采用先進(jìn)的RTP無(wú)菌閥門(mén)技術(shù)的全密閉無(wú)菌轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，完全解決了人為操作帶來(lái)對(duì)產(chǎn)品污染的可能，大大提高了產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平。

人流、物流流向

藥液的輸送方式：藥液灌裝時(shí)，由密閉的不銹鋼管道壓力輸送至灌裝機(jī)，經(jīng) 0.22 μm除菌過(guò)濾器終端二次過(guò)濾后，注入西林瓶?jī)?nèi)。配液間設(shè)計(jì)盡可能的靠近灌裝間，實(shí)現(xiàn)藥液管路距離最短，藥液殘余最少。

成品的輸送方式：產(chǎn)品裝箱、碼垛完成后，采用自動(dòng)物流輸送統(tǒng)輸送至RGV小車上，RCV小車將產(chǎn)品轉(zhuǎn)運(yùn)至全自動(dòng)立體高架庫(kù)，實(shí)現(xiàn)成品的自動(dòng)入庫(kù)。

清洗與滅菌：ISOLATOR無(wú)菌隔離器系統(tǒng)內(nèi)部配置清洗水槍及VHP發(fā)生器，實(shí)現(xiàn)對(duì)隔離器內(nèi)部的清潔及滅菌。灌裝加塞及的灌裝系統(tǒng)配置在線清洗(CIP)和在線滅菌(SIP) 功能，具體包括與藥液直接接觸的灌裝泵、管路、灌針等。工、器具滅菌后的轉(zhuǎn)移方式通過(guò) RTP 接口連接將器具轉(zhuǎn)移至隔離器內(nèi)，以保證隔離器內(nèi)使用器具的無(wú)菌性。

（5）可參觀性

生產(chǎn)區(qū)域周圍設(shè)置有足夠?qū)挾?、良好采光的環(huán)形參觀走廊，既能夠滿足生產(chǎn)工藝流程布置順暢與日常管理，又能突出宣傳性和可參觀性的要求。

（6）可擴(kuò)展性

預(yù)留擴(kuò)展車間，滿足第二期市場(chǎng)擴(kuò)張產(chǎn)能發(fā)展的需求；整個(gè)車間采用模塊化可復(fù)制試設(shè)計(jì)，實(shí)現(xiàn)二期車間可快速的完成建設(shè)及投產(chǎn)，縮短產(chǎn)品上市時(shí)間。物流通道及物流輸送系統(tǒng)充分考慮到資源的共用，實(shí)現(xiàn)同時(shí)滿足一期、二期車間物料輸送的要求，最大限度的提高設(shè)備利用率與生產(chǎn)效率，使成本處于合理而較低的狀態(tài)。

本文作者系楚天科技股份有限公司職員。