實現卓越微丸之路

文/ Anke Geipel-Kern

實現卓越微丸之路

文/ Anke Geipel-Kern

丸劑的復興正在促進技術的創新——最近幾年，丸劑是發展趨勢。新技術可以規避活性成分的產權問題，因而深受制藥公司的追捧。但哪些技術是最重要的呢？

丸劑是固體劑型的“萬能丹”。微丸介于粉末和顆粒之間，使苦藥更適口，當劑型富有想象力時，甚至可以喚醒孩子愛玩的天性。眾所周知的一個例子便是 Xstraw，其塑料管形狀像吸管，填充有含活性成分的丸劑，兒童或老年人可以通過“吸管”用水服藥。微丸是一種令人矚目的混合制劑，其兼備兩種劑型的所有優點。這些劑型被稱為多單元微丸系統（或簡稱為 MUPS），開發的先驅正是1999 年的 Astra Zeneca。MUPS 將質子泵抑制劑奧美拉唑嵌入微丸中，然后將這些丸劑壓制成速釋片，這在當時大獲成功，MUMPS和 Xstraw 的開發象征著近年來丸劑的迅速發展。

賓岑的 Glatt 業務開發和市場營銷總監 Klaus N. M?ller 說道：“新型賦形劑、涂層材料和復雜的工藝使我們能夠延長專利保護期，并使劑型更具吸引力。”

每年有關丸劑注冊的專利數量呈指數增長，并且必將繼續增長。根據 IMS Health 開展的研究，OSD（口服固體劑型）的市場每年以6%～8%的速度增長。FDA批準的藥物數量也反映出此趨勢，2015年，一半以上的藥品為固體制劑。

圖片來源：Glatt

專家觀點

根據藥學大師Peter Kleinbudde 教授的定義，丸劑是“粉末顆粒的等體積聚集體，形狀近似球形或圓柱形”，并且是完美主義者的使命，丸劑越圓滑越有效，設備制造商 Glatt 及其來自 Pharmaceutical Services 的專家多年來一直積極探討此課題。制備含活性成分的丸劑有兩種基本方法：直接造粒法，其中粉末狀活性成分和賦形劑在基質中結合；活性成分層積法，利用側噴或Wurster 技術將活性成分施加于糖的起始劑芯或微晶纖維素。基質丸劑的一個有趣的工藝變型是在籃式擠出機中擠出濕顆粒并隨后在滾圓機中滾圓。M?ller 解釋說：“連續濕法制粒，隨后擠出、滾圓和干燥，使得連續工藝成為可能”。然后可以用功能性包衣覆蓋以上制備的活性成分丸劑，不斷與賦形劑混合并直接壓制成 MUPS片劑。其所面臨的挑戰在于避免壓片過程中成分發生分離、片劑遭到破壞。辟了多種新奇有趣的途徑。

丸劑和微丸可以進一步加工成各種產品

進行最后的潤色

顆粒和丸劑的制造有何區別？從藥物的角度來看，兩種工藝密切相關，并且因為丸劑的理想形狀是球形，僅能通過粒子的形狀區分。程序也有明確的共性，正如 M?ller 解釋稱，“流化床可用于生產顆粒和丸劑。因此，我們根據要求所配置的流化床機器是多用途設備，能連續制造丸劑。可以根據需要添加單個加工模塊，包括利用轉子技術直接造粒、用于活性成分積層、利用Wurster技術進行丸劑涂層、或用于濕顆粒的簡單干燥。Wurster技術已在實踐中應用多年，它是一種流化床技術，持續噴灑起始劑芯或活性成分丸粒，該方法穩健，并且因為工藝極為穩定，該方法通常是加工丸劑的最常用方法，然而，該方法相當繁復。取決于片劑成分的不同，加工可以持續 8 h～10 h。訣竅在于了解如何優化生產過程的效率和時間。此外，M?ller 建議在丸劑開發和生產過程中及時提供專家幫助，并說道：“這將有助于從開始便避免錯誤，并密切關注工藝時間和制造成本。”

表 丸劑制造的各種方法概述

Glatt 公司的組合包括所有顆粒和丸劑制造技術，近年來開發了“微調”丸劑過程的其他方法，并為活性成分的生命周期管理開

微丸等產品

Glatt的開發團隊演示了如何通過稱之為MicroPx的流化床凝聚技術改進既定工藝。訣竅在于使用在賓岑Pharmaceutical Services實驗室構思出的連續工藝：首先，活性成分/賦形劑液體在流化床中被噴霧干燥成極細的產品粉塵并且凝聚成微小的初級顆粒。然后，微丸逐層累積，直至達到所需粒徑。該技術的核心是鋸齒分級器，分級器連續地從工藝中噴射大粒徑的顆粒，同時允許更小的顆粒重新進入處理室并在其中繼續增大。

M?ller 解釋說，“采用該方法，能獲得具有高劑量活性成分的丸劑，其粒徑為100 μm～400 μm，粒度分布非常窄，穩定在 90%～95%的高含量均勻度”。這意味著，以前的重大局限現在不再是問題：多年來，微丸膠囊的體積比具有相同劑量和組成的等效片劑更大，因而更難吞咽。微膠囊化的應用將苦味的活性成分變成無味的微粒，從而使味道大為改善。微丸還可以壓制成能在口腔崩解的片劑或 MUPS 片劑。但制藥公司發現令人興奮的原因在于，MicroPx過程使得全新的劑型成為可能，從而能合法規避產權。技術專家早就深諳完美丸劑的秘密以及復雜完美球體技術(CPS) 所交出的答案。CPS是用于流化床機器的改進版轉子過程，其通過直接造粒產生完美圓形和光滑的功能化丸劑和微丸。與傳統轉子技術不同，改進的技術使用錐形轉盤，能夠引導粒子運動，并明確造粒終點。能夠獲得完美的球形丸劑，其具有 100 μm～1 500 μm 精確限定的粒徑和極窄的粒徑分布。以上就是Glatt生產微晶纖維素Cellet的方式，Cellet被用作丸劑的起始劑芯，用于Wurster過程等等，從而完成制劑周期。

一種用于藥物行業的技術平臺

?賓岑的新創新中心于去年秋天落成。您能為客戶提供什么？

Klaus M?ller：我們為客戶提供7 000 m2的技術場地，并提供最先進的機器技術。客戶可以在非GMP環境中執行批處理和連續處理。高度靈活的機器能按需進行配置，以用于顆粒和丸劑制造以及涂層過程，滿足從實驗室到生產規模的不同需求，批量高達150 kg。Glatt MODCOS工藝機器可以通過完全自動化的過程，將粉末加工為成品片劑。全系列的模塊化加工設備可用于全自動化生產線。可以同時進行6 道工序。

?您認為最重要的獨特功能是什么？

M?ller：據我們所知，我們僅能提供的一系列服務包括：Pharmaceutical Services關于制劑、過程和技術的開發，創新中心和在GMP條件下制造臨床樣品的可能性。我們的技術能力足以在GMP條件下無縫地從實驗室規模擴大到商業生產規模。這意味著從產品理念誕生到上市，我們始終陪伴在客戶身側。

?您可以為哪些具體問題提供幫助？

M?ller：過程和制劑的開發競爭激烈，將客戶置于巨大的挑戰之中。我們的專長是開發固體劑型，其重點在于復方制劑，并且我們在多關節系統方面具有豐富的專業知識。這就是客戶經常就產品和過程開發、甚至產品的注冊等事項咨詢我們的原因。

本文作者系《制藥業》德文版主編。