養肝益水顆粒對高血壓病早期腎損害及多重心血管危險因素的影響

戴小華，梁昌年，王朝亮，董 梅，楊 帆，王銀燕，付 軍，袁 良，邵正斌，許祖建，戚先偉

養肝益水顆粒對高血壓病早期腎損害及多重心血管危險因素的影響

戴小華1，梁昌年2，王朝亮3，董 梅1，楊 帆1，王銀燕1，付 軍1，袁 良1，邵正斌1，許祖建1，戚先偉1

目的 觀察養肝益水顆粒對高血壓早期腎損害病人尿微量白蛋白(MA)、β2微球蛋白(β2-MG)、α1微球蛋白(α1-MG)、轉鐵蛋白(TRF)、免疫球蛋白G(IgG)和多重心血管危險因素的影響。方法 選擇168例高血壓病早期腎損害病人，隨機分為治療組(110例)和對照組(58例)，兩組均給予常規降壓治療，治療組同時加服養肝益水顆粒。兩組療程均為12周，分別于治療前和治療6周、治療12周后觀察中醫證候計分、臨床療效，監測血壓，檢測MA、IgG、α1-MG、β2-MG、TRF的變化和空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、尿酸(UA)等心血管病危險因素指標及安全性指標。結果 治療后兩組中醫證候計分、尿微量蛋白、血壓、心血管危險因素指標均較前下降，治療組與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。結論 養肝益水顆粒具有改善病人癥狀，減少高血壓早期腎損害尿微量蛋白排出，且能協同降壓，降低多重心血管危險因素。

高血壓病；早期腎損害；養肝益水顆粒；尿微量蛋白；心血管危險因素

高血壓病早期腎損害即亞臨床腎損害期，早期癥狀隱匿，多無特異性，尿常規、腎功能均正常，主要表現為尿微量蛋白異常，即尿微量白蛋白(MA)、免疫球蛋白G(IgG)、α1-微球蛋白(α1-MG)、β2-微球蛋白(β2-MG)和轉鐵蛋白(TRF)排泄增多[1]。高血壓病早期腎損害常合并多種危險因素，直接影響病人的治療及預后。本研究通過應用養肝益水顆粒治療高血壓病早期腎損害，觀察其對病人尿微量蛋白及心血管危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年10月—2016年12月就診于安徽中醫藥大學第一附屬醫院門診和住院的高血壓病早期腎損害病人168例，隨機分為治療組(110例)和對照組(58例)。治療組男58例，女52例；年齡40歲～75歲(63.97歲±7.24歲)；病程2年～26年(11.19年±5.78年)。對照組男31例，女27例；年齡39歲～75歲(63.75歲±7.47歲)；病程2年～27年(11.58年±5.86年)。兩組病人性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 西醫納入標準 參照《中國高血壓防治指南(2010)》中高血壓病診斷標準：①符合臨床觀察的高血壓病診斷標準，經治療或未經治療的病人，病史在1年以上；②24 h尿蛋白定量小于300 mg(30 mg/24 h～300 mg/24 h)，或尿白蛋白/尿肌酐男性>2.5 mg/mmol、女性>3.1 mg/mmol，同時尿常規、血尿素氮、肌酐正常；③尿蛋白單項或多項增高等于或大于正常高值1倍以上；④符合肝腎陰虛或兼夾血瘀證診斷標準；知情同意。符合①和④，同時符合②或③1項者，即可作為入選病例。

1.3 中醫辨證標準 參照《中藥新藥治療高血壓病臨床研究指導原則》及《中藥新藥臨床研究基本要求及腎系病證中藥新藥研究指導原則》擬定的符合肝腎陰虛或兼血瘀型辨證標準。主癥：眩暈、頭痛、腰膝酸軟、五心煩熱；次癥：心悸、失眠、耳鳴、健忘、口干咽燥、視力減退；舌象：舌紅或暗淡、或夾瘀點瘀斑、舌下絡脈瘀曲，苔少或干；脈象：弦細、或澀、或結代。

1.4 排除標準 年齡>75歲；繼發性高血壓病；急性冠脈綜合征、急性腦卒中、嚴重創傷及重大手術者；心、腦、肝、腎及造血系統等嚴重原發性疾病、精神病病人；妊娠或哺乳期婦女；酒精、藥物濫用者；過敏體質或對多種藥物過敏者。

1.5 治療方法 兩組均以鈣離子拮抗劑為基礎降壓藥物，若血壓不能降至正常范圍，選用貝那普利，每次10 mg，每日1次，或厄貝沙坦，每次150 mg，每日1次，如仍未達標或不能耐受，再合并使用其他降壓藥物。治療組加服養肝益水顆粒(安徽中醫藥大學第一附屬醫院制劑，批號20060508)，每日3次，每次1包。兩組療程均為12周。兩組同時給予基礎治療：低鹽低脂飲食、戒煙限酒、控制飲食、增加運動、調暢情志等。若治療過程中出現藥物不良反應，予以對癥處理，不能耐受無法繼續接受藥物治療或受試者主動要求退出該研究，則退出觀察。

1.6 觀察指標

1.6.1 中醫證候積分及療效 依據肝腎陰虛證或兼血瘀型常見癥狀分級計分，主癥各按無、輕、中、重計0分、3分、6分、9分，次癥各按無、輕、中、重計0分、2分、4分、6分，分別于開始前、第6周、第12周進行全部病例及各證型證候積分統計。療效判定標準，無效：總積分大于25分，有效：總積分小于25分大于15分，顯效：總積分小于15分。

1.6.2 尿微量蛋白 留取早晨小便，采用特定蛋白分析儀分別于開始前、第6周、第12周檢測尿MA、IgG、α1-MG、β2-MG和TRF。

1.6.3 血壓 分別于開始前、第6周、第12周測量全部病例靜息狀態下的血壓，每次測量三次，取平均值記錄統計。

1.6.4 心血管危險因素 分別于開始前、第6周、第12周06：00～07：00空腹采靜脈血送檢，采用全自動生化儀ELISE法測定空腹血糖(FPG)、膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血尿酸(UA)等心血管病危險因素指標。同時均行肝、腎功能，胸片，心電圖，血管超聲等檢查。

2 結 果

2.1 病例完成情況 本研究共納入168例病人，隨訪12周，治療組110例，退出或脫落7例，實際納入103例，對照組58例，退出2例，實際納入56例。退出原因主要由于病人依從性差所致。

2.2 兩組中醫證候積分比較 兩組治療前中醫證候積分差異無統計學意義(P>0.05)。治療6周、12周較治療前比較，差異有統計學意義(P<0.01)；治療組6周、12周與對照組同期比較，差異有統計學意義(P<0.01)。詳見表1。

表1 兩組中醫證候積分比較(±s) 分

2.3 兩組中醫療效比較 對照組6周療效有效率為55.36%，12周療效有效率為60.71%，治療組6周療效有效率為88.35%，12周療效有效率為93.20%。詳見表2。結果表明治療組加服養肝益水顆粒可明顯改善病人中醫證候積分，臨床療效效果佳。

表2 兩組中醫療效比較

2.4 兩組病人尿微量蛋白指標比較 兩組經積極降壓治療后，各組尿微量蛋白較強均減少，治療組治療后尿微量蛋白較治療前比較，差異有統計學意義(P<0.01)；對照組治療后尿微量蛋白較治療前比較，差異有統計學意義(P<0.05)，治療組治療6周、12周后較對照組6周、12周比較，差異有統計學意義(P<0.05)，表明加服養肝益水顆粒可進一步改善病人尿微量蛋白含量。詳見表3。

表3 兩組病人尿微量蛋白指標比較(±s) mg/L

2.5 兩組病人血壓比較 對照組和治療組經治療6周、12周后，血壓較治療前比較，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)，治療組6周、12周與對照組同期比較差異有統計學意義(P<0.05)，表明在治療可進一步降低血壓。詳見表4。

2.6 兩組FPG、TC、LDL-C、UA比較 兩組治療后TC、LDL-C、UA較治療前均有所降低，差異有統計學意義(P<0.05)；治療組治療6周、12周后與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)，表明在降壓基礎上加用養肝益水顆粒可進一步降低病人TC、LDL-C和UA等。治療組FPG在治療12周后與治療前比較，差異有統計學意義(P<0.05)，表明養肝益水顆粒可適當降低病人血糖。詳見表5。

表4 兩組病人血壓比較(±s) mmHg

表5 兩組FPG、TC、LDL-C、UA比較(±s)

2.7 兩組病人肝腎功能比較 兩組經治療后常規監測肝腎功能，結果表明，治療組治療12周后谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)和肌酐(Cr)指標較治療前，差異有統計學意義(P<0.05)，治療組治療后6周、12周后與對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)；表明養肝益水顆粒在治療過程中不增加肝臟損傷風險，臨床療效安全，同時能夠降低血尿酸水平。兩組治療6周、12周后尿素氮(BUN)與治療前比較，差異有統計學意義(P<0.05)，治療組治療12周后與對照組12周后比較，差異有統計學意義(P<0.05)，表明治療組治療可降低尿素氮含量，改善腎功能。詳見表6。

表6 兩組ALT、AST、BUN、Cr比較(±s)

2.8 不良反應 隨訪159例病人在隨訪期間均行心電圖、胸片、血管超聲等相關檢查，心電圖治療前后無明顯動態變化，同時未見明顯心臟和血管病變。治療組103例病人服用養肝益水顆粒期間未出現惡心嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道癥狀和其他不良反應，表明養肝益水顆粒臨床用藥安全，無毒副作用。

3 討 論

高血壓早期腎損害是指良性腎小動脈硬化出現臨床癥狀(水腫、蛋白尿)前的時期，呈漸進性，臨床早期多無特異性癥狀，即常規反映腎功能的各項血、尿檢查(血肌酐、尿素氮、尿常規)均正常，但腎臟儲備功能已下降，腎小球和腎小管的功能和結構已發生改變，采用特殊檢查手段可發現異常[2]。以MA、β2-MG最敏感，常作為高血壓早期腎損害的主要診斷指標[3]。血糖、血脂、血尿酸等生化指標是心血管疾病的主要危險因素，高血壓病早期腎損害病人合并多重心血管因素單純降壓治療，效果欠佳[4]。

中醫學關于高血壓早期腎損害無對應的中醫病名，但其臨床表現可屬于“眩暈”、“頭痛”、“水腫”、“尿濁”、“腰痛”等范疇[5]。《黃帝內經》記載：“諸風掉眩，皆屬于肝”、“髓海不足，腦轉耳鳴”；《臨證指南醫案·中風》：“肝為風臟，因精血耗竭，水不涵木，木少滋榮，故肝陽偏亢，內風時起”；《醫學從眾錄·眩暈》：“究之腎為肝之母，腎主藏精，精虛則腦海空而頭重”，提示病位主要在肝腎[6]。楊帆等[7]發現原發性高血壓早期腎損害病人陰虛證候積分最高，與無腎損害的原發性高血壓病人相比有明顯差異，提出高血壓早期腎損害的病理基礎為肝腎陰虛。肝腎陰虛，腎絡瘀阻，腎失封藏，終致精微外泄(尿微量蛋白排泄增多)。

養肝益水顆粒是安徽中醫藥大學第一附屬醫院心內科特色制劑，由枸杞子、菟絲子、黃芪、懷牛膝、丹參等藥物組成。枸杞子滋補肝腎為君，配懷牛膝增強補肝腎之力，奏活血利水之效；菟絲子滋補肝腎、固攝精微，黃芪補氣升陽，利水消腫，益衛固表，增強固攝精微之功，共為臣藥；配伍丹參活血化瘀，懷牛膝引藥下行直達病所。全方以滋補肝腎為主，善補陰者必于陽中求陰，補氣者精血生化無窮，因此在補陰基礎上配以益氣升陽，參以活血化瘀之劑，諸藥配伍以補為主，補中有瀉，從而補不礙邪，瀉不傷正。諸藥合用，具有滋補肝腎、益氣固表、利水消腫、活血通絡、固攝精微的作用[8]。現代藥理研究表明，枸杞子、菟絲子、黃芪、丹參、牛膝等具有降壓、調節脂質代謝、改善微循環、增加腎血流量、消除尿微量蛋白的作用[9]。

本研究結果表明，養肝益水顆粒可改善病人臨床癥狀，減少尿微量蛋白，協助降壓作用；同時改善糖脂代謝，不同程度降低病人TC、LDL-C、FPG和尿酸等心血管危險因素；可降低血尿素氮、肌酐，保護腎功能；同時不增加病人服藥風險，臨床應用有效、安全、可進一步推廣。

[1] 邵正斌，楊帆，戴小華，等.養肝益水顆粒對高血壓病早期腎損害尿微量蛋白及一氧化氮和內皮素的影響[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2008，6(11)：1281-1283．

[2] 羅琳.血清β2-微球蛋白、尿微量白蛋白、血清膀胱抑素C在高血壓早期腎損害診斷的意義[J].長江大學學報(自然科學版)，2016，13(36)：11-13．

[3] 趙慶高，李浩，楊惠民，等.不同中醫證型原發性高血壓病患者早期腎功能損害指標比較[J].中醫雜志，2013，38(4)：318-320．

[4] 黎磊石，劉志紅.原發性高血壓的腎損害[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2004，13(4)：336-337．

[5] 王波，戴小華.高血壓早期腎損害中醫辨證規律探討[J].安徽中醫學院學報，2011，30(6)：5-7.

[6] 鄭林，戴小華.養肝益水顆粒防治高血壓病早期腎損害理論探討[J].中國中醫急癥，2007，16(4)：439-440.

[7] 楊帆，戴小華，王建彬.原發性高血壓早期腎損害中醫證候學觀察[J].安徽中醫學院學報，2007，26(2)：8-11.

[8] 王建彬，戴小華，楊帆，等.養肝益水顆粒對高血壓病早期腎損害多重危險因素的影響[J].醫學研究雜志，2008，37(9)：64-66．

[9] 張靜，戴小華.養肝益水顆粒對高血壓病早期腎損害尿微量蛋白影響[J].中華全科醫學，2008，6(8)：778-779.

(本文編輯薛妮)

Effect of Yanggan Yishui Granule on Early Renal Damage and Multiple Cardiovascular Risk Factors in Patients with Hypertension

Dai Xiaohua，Liang Changnian，Wang Chaoliang，Dong Mei，Yang Fan，Wang Yinyan，Fu Jun，Yuan Liang，Shao Zhengbin，Xu Zujian，Qi Xianwei

The First Affiliated Hospital，Anhui University of Traditional Chinese Medicine，Hefei 230031，Anhui，China

Objective To observe the effects of Yanggan Yishui granule (YYG) on the levels of microalbuminuria(MA)，β2-microglobulin(β2-MG)，α1-microglobulin(α1-MG)，transferrin(TRF)，immunoglobulinG(IgG) and the influence of multiple cardiovascular risk factors in patients with early renal damage induced by essential hypertension(EH). Methods One hundred and sixty-eight hypertensive patients with early renal damage were randomly divided into two groups：control group (n= 58) treated with routine treatment，and treatment group (n= 110) treated with YYG in the basis of routine treatment for 12 weeks. Before treatment and 6 weeks and 12 weeks after treatment，the clinical curative effect，traditional Chinese medical syndrome score were observed. The change of blood pressure was monitored. MA，IgG，α1-MG，β2-MG，TRF， total cholesterol， fasting plasma glucose， low-density lipoprotein cholesterol， uric acid and other risk factors of cardiovascular disease index and safety index were observed. Results After treatment，TCM syndrome score，urinary micro protein， blood pressure，cardiovascular risk factors index in two groups were lower than before treatment，there was significant difference between two groups(P<0.05 or P<0.01).Conclusion YYG has synergistic antihypertensive effect， can improve the symptoms， alleviate early renal damage， reduce multiple cardiovascular risk factors in hypertensive patients with early renal damage.

essential hypertension；early renal damage；urine microalbumin；cardiovascular risk factors；Yanggan Yishui granule

安徽省科技攻關項目(No.1301042219)

1.安徽中醫藥大學第一附屬醫院(合肥 230031)，E-mail：

xin_d3980@163.com；2.安徽省六安市中醫院；3.安徽省太和縣中醫院

R544.1 R255.3

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.08.002

1672-1349(2017)08-0901-04

2017-02-25)

引用信息：戴小華，梁昌年，王朝亮，等.養肝益水顆粒對高血壓病早期腎損害及多重心血管危險因素的影響[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2017，15(8)：901-904.