替格瑞洛治療急性冠脈綜合征行PCI病人的療效和安全性分析

陳明星，趙 培，劉 萍

替格瑞洛治療急性冠脈綜合征行PCI病人的療效和安全性分析

陳明星，趙 培，劉 萍

目的 評價替格瑞洛治療急性冠脈綜合征(ACS)行經皮冠狀動脈介入(PCI)病人的療效和安全性。方法 103例成功行PCI的ACS病人，隨機分為氯吡格雷組和替格瑞洛組，替格瑞洛組PCI術前給予替格瑞洛負荷劑量180 mg口服，術后維持劑量為90 mg，每日2次。氯吡格雷組PCI術前給予氯吡格雷負荷劑量300 mg口服，術后維持劑量為每日75 mg。所有病人均給予拜阿司匹林負荷劑量300 mg，術后維持劑量每日100 mg。比較兩組病人基線臨床資料，術后1個月和1年的主要心腦血管不良事件(包括心源性死亡、心肌梗死、卒中、血管內血栓形成和再次血運重建)和出血情況。結果 兩組病人基線臨床資料差異無統計學意義。替格瑞洛組隨訪1年主要終點事件低于氯吡格雷組，差異有統計學意義(P<0.05)；呼吸困難發生率替格瑞洛組1個月時高于氯吡格雷組，之后明顯減少，隨訪1年差異無統計學意義。結論 替格瑞洛較氯吡格雷對行PCI治療的ACS病人有較好療效，且安全性相當。

急性冠脈綜合征；經皮冠狀動脈介入治療；替格瑞洛；氯吡格雷；主要心腦血管不良事件

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是一種猝死發生率高和危害嚴重的常見疾病，經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)的廣泛應用極大改善ACS病人的預后。無論藥物或介入治療，抗血小板治療是治療ACS管理的基石。替格瑞洛(Ticagrelor)作為一種新型的強效人類血小板二磷酸腺苷(P2Y12)受體拮抗劑，多中心隨機雙盲對照PLATO研究證實替格瑞洛較氯吡格雷可進一步降低ACS病人的主要心血管死亡率，改善病人預后[1]。歐美指南推薦將替格瑞洛作為急性冠脈綜合征病人抗血小板治療的一線或首選用藥[2-3]。2013年替格瑞洛在我國部分醫院開始使用，臨床使用經驗相對較少，本研究旨在觀察ACS病人行PCI術應用替格瑞洛的療效和藥物安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年4月—2015年3月在江蘇省揚州市第一人民醫院心內科就診明確為ACS且行PCI治療的病人103例。診斷標準參照2008年美國心臟病協會(ACC)/美國心臟協會(AHA)指南及2007年中華醫學會心血管分會制定的診斷標準。排除標準：對阿司匹林過敏或其他抗血小板治療禁忌病人；術前溶栓、口服抗凝藥物或術中術后使用血小板糖蛋白抑制劑病人；嚴重感染、伴有血液系統疾病或惡性腫瘤病人；嚴重心動過緩病人；嚴重腎功能不全病人，肌酐清除率低于60 mL/min。

1.2 給藥方法 替格瑞洛組所有病人PCI術前給予替格瑞洛負荷劑量180 mg口服，術后維持劑量為90 mg，每日2次。氯吡格雷組行急診PCI病人術前即刻給予氯吡格雷負荷劑量600 mg口服，術后維持劑量為75 mg每日。擇期PCI病人術前24 h內給予氯吡格雷負荷劑量300 mg口服，術后氯吡格雷維持劑量為每日75 mg。所有病人均給予阿司匹林負荷劑量300 mg，術后維持劑量每日100 mg。排除禁忌證，所有病人均給予他汀類、β受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)和硝酸酯類藥物等。

1.3 資料收集 一般情況：包括性別、年齡、體重指數(body mass index，BMI)、長期吸煙史和飲酒史、合并原發性高血壓、糖尿病、合并用藥情況、ACS類型及心功能不全等。實驗室檢查包括：血小板計數(platelet，PLT)、白細胞計數(white blood cell，WBS)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipo-protein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipo-protein cholesterol，HDL-C)、三酰甘油(triacylgcerol，TG)等。手術資料包括病變血管、長度及支架植入情況等。

1.4 觀察指標 比較兩組病人臨床基線情況，術后1個月和1年主要心腦血管不良事件(包括心源性死亡、心肌梗死、卒中、血管內血栓形成和再次血運重建)和出血情況。PLATO研究定義出血包括：危及生命出血包括致死性顱內出血和需要手術心包出血、明顯出血且血紅蛋白下降>3 g/dL，需要輸血或藥物干預的出血等。次要出血為非活動性出血，需要或不需要停用抗血小板藥物或內科藥物干預的出血。

2 結 果

2.1 兩組臨床資料比較 替格瑞洛組和氯吡格雷組病人的年齡、性別、ACS類型、合并癥及用藥情況差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組主要心腦血管不良事件比較 兩組病人1個月時均無失訪，1年時替格瑞洛組失訪4例，氯吡格雷組失訪5例。術后住院期間替格瑞洛組和氯吡格雷組均有1例急性ST段抬高型心肌梗死病人發生心源性死亡，兩組均無支架內急性血栓形成。術后隨訪1年，替格瑞洛組發生1例卒中和2例再發心絞痛再次血管血運重建。氯吡格雷組2例發生卒中，3例再次血運重建。替格瑞洛組的主要終點事件低于氯吡格雷組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組主要心腦血管不良事件比較 例(%)

2.3 兩組用藥安全性比較 兩組均無主要出血事件發生，次要出血替格瑞洛組稍高于氯吡格雷組，但差異無統計學意義(P>0.05)。替格瑞洛組呼吸困難發生率1個月時高于氯吡格雷組，之后明顯減少(P>0.05)，兩組均未見肌酐明顯上升。詳見表4。

表4 兩組病人用藥安全性比較 例(%)

3 討 論

替格瑞洛屬環戊基三唑嘧啶類，為非前體藥物，不需要肝臟代謝酶激活，起效更快，其有效性不受肝臟CYP2C19基因多態性的影響，故與氯吡格雷比較個體間療效變異率低，抑制血小板作用更穩定，對于氯吡格雷低反應的病人同樣有效[4]。替格瑞洛與P2Y12受體可逆性結合，故停藥后血小板功能恢復較快。

氯吡格雷因其起效不迅速，與血小板受體不可逆結合導致出血增加等局限性。部分病人由于藥物相互作用或基因多態性影響，導致抗血小板效果個體差異較大，據報道15%～20%病人存在氯吡格雷抵抗[5]。RESPOND研究證實對氯吡格雷抵抗病人換用替格瑞洛后，血小板聚集率從59%下降至35%，該研究證實對氯吡格雷無反應組和低反應組，替格瑞洛的抗血小板作用均優于氯吡格雷組[6]。接受阿司匹林聯合氯吡格雷抗血小板治療的部分ACS病人存在抗血小板抵抗，血栓彈力圖監測結果顯示，替格瑞洛抗血小板聚集效果明顯優于氯吡格雷[7]。替格瑞洛除具有抑制P2Y2受體功能，還可通過抑制紅細胞膜上腺苷轉運體對腺苷的攝取，導致血漿內腺苷濃度增加，導致額外血小板抑制作用，改善冠脈血流速度，減少心肌梗死面積[8-9]。Wallentin等[10]研究證實有或無ST段抬高的ACS病人，替格瑞洛較氯吡格雷可進一步降低病人的心血管死亡、心肌梗死和卒中發生率，同時不增加總體主要出血發生率。一項1 200例接受PCI中國ACS病人進行為期6個月的隨機對照研究顯示，替格瑞洛組主要終點事件發生率低于氯吡格雷組[11]。ACS合并糖尿病病人PCI術后，阿司匹林基礎上聯合替格瑞洛可降低此類病人主要心腦血管不良事件發生率，改善預后，且不增加大出血事件的發生，安全性更高[12]。

本研究隨訪期間所有病例未見大出血事件發生，小出血事件替格瑞洛組高于氯吡格雷組，差異無統計學意義。小出血主要為牙齦出血，血尿和皮下瘀點瘀斑等，未出現需要藥物干預的出血事件。Becker等[13]對PALTO研究的出血情況再分析發現替格瑞洛的大出血事件主要為胃腸道出血和顱內出血等。冠心病PCI術后應用氯吡格雷抗血小板，由于血小板聚集率不達標而改用替格瑞洛病人術后血小板計數雖未明顯下降，但血小板聚集率明顯低于氯吡格雷組，且未見大出血發生[14]。女性、高齡、肌酐清除率低、低血紅蛋白、既往有胃腸道出血史和應用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的病人出血可能性增加。替格瑞洛導致的出血并發癥發生率較低，但對出血高危病人避免使用替格瑞洛，在缺血和出血間爭取臨床受益最大化。

呼吸困難是替格瑞洛的常見并發癥，其發生機制尚未明確，多數學者認為替格瑞洛作為腺苷三磷酸類似物，有支氣管刺激作用，易導致支氣管收縮。替格瑞洛由于影響紅細胞表面的腺苷轉運體作用，使得局部腺苷濃度增加，部分敏感病人會出現呼吸困難[3]。本研究中替格瑞洛組呼吸困難發生率高于氯吡格雷組，但程度均較輕，多發生在服藥1個月內，呼吸困難發生率為14.5%，多為輕度和中度，僅0.4%為重度，且呼吸困難多早期發作，多數可自行緩解。呼吸困難多發生在合并慢性阻塞性肺病(COPD)病人，可耐受，無停藥現象，與國內相關研究一致[15-16]。對急性ST段抬高型心肌梗死病人，替格瑞洛較氯吡格雷病人呼吸困難、出血事件發生率稍高，并不影響治療且不需要采取特殊處理[17]。

綜上所述，與氯吡格雷比較，替格瑞洛聯合阿司匹林雙聯抗血小板應用于ACS行PCI治療的病人，隨訪1年主要心腦血管事件顯著減少。同時兩組病人均未出現主要出血并發癥和嚴重呼吸困難，進一步證實替格瑞洛的藥物安全性。

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(本文編輯薛妮)

江蘇省揚州市第一人民醫院(江蘇揚州 225009)，E-mail：chenmx0919@163.com

引用信息：陳明星，趙培，劉萍.替格瑞洛治療急性冠脈綜合征行PCI病人的療效和安全性分析[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2017，15(8)：976-979.

R542.2 R256.2

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.08.024

1672-1349(2017)08-0976-04

2016-12-23)