老年與中青年藥物性肝損害的臨床比較

陳智嫻 秦 剛

(南通衛(wèi)生高等職業(yè)技術(shù)學(xué)校藥學(xué)系，江蘇 南通 226010)

老年與中青年藥物性肝損害的臨床比較

陳智嫻 秦 剛1

(南通衛(wèi)生高等職業(yè)技術(shù)學(xué)校藥學(xué)系，江蘇 南通 226010)

目的 探討老年人藥物性肝損害(DILI)的臨床特點(diǎn)。方法 選擇84例DILI患者，按年齡分為老年組及中青年組，并進(jìn)行對(duì)比分析。結(jié)果 老年、中青年DILI患者占同期老年人、中青年肝病患者比例分別為4.77%、2.27%，二者差異顯著(P<0.05)。兩組臨床分型亦有差異。老年組黃疸和皮膚瘙癢發(fā)生率較高，與中青年組差異顯著(P<0.05)。老年組引起DILI的前5類藥物為：中藥(34.6%)、聯(lián)合用藥(15.4%)、抗微生物藥(11.5%)、抗結(jié)核病藥(11.5%)、激素類藥(7.6%)；中青年組依次為：中藥(41.4%)、抗腫瘤藥(12.1%)、抗微生物藥(6.9%)、聯(lián)合用藥(6.9%)、抗甲狀腺藥(6.9%)。兩組初始用藥至發(fā)病的時(shí)間、住院天數(shù)、治療前丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、堿性磷酸酶(ALP)值、臨床轉(zhuǎn)歸及預(yù)后均無差異(P>0.05)。結(jié)論 DILI在老年肝病患者中的占比高于中青年肝病患者。引起老年人肝損害的藥物以中藥、聯(lián)合用藥、抗微生物藥、抗結(jié)核病藥多見，臨床表現(xiàn)以黃疸和皮膚瘙癢多見，一般預(yù)后較好。

藥物性肝損害；年齡

藥物性肝損害(DILI)是藥物常見的不良反應(yīng)之一，目前明確可以引起DILI的藥物1 200余種〔1〕。老年人一般患有慢性疾病或多種疾病，需要長(zhǎng)期用藥或聯(lián)合用藥，此外老年人肝、腎功能減退，機(jī)體抵抗力降低，故老年人更容易發(fā)生DILI。本文探討老年人DILI的臨床特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 參照急性DILI國(guó)際共識(shí)意見的因果關(guān)系評(píng)價(jià)表(RUCAM)量化系統(tǒng)〔1，2〕進(jìn)行評(píng)分。排除病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病及自身免疫性肝病、膽石癥等肝膽疾病。選擇南通大學(xué)附屬南通第三醫(yī)院2011年1月至2013年12月收治的評(píng)分≥3的DILI患者84例。老年組26例，男13例，女13例；年齡60～84〔平均(68.1±7.4)〕歲；中青年組58例，男23例，女35例；年齡18～59〔平均(42.2±11.0)〕歲。同期共收治肝病患者3 102例，DILI占2.71%，其中老年人545例，中青年人2 557例，老年人、中青年人占同期老年人、中青年肝病患者比例分別是4.77%、2.27%。兩組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.187，P=0.02)。

1.2 分型標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)醫(yī)學(xué)科學(xué)國(guó)際組織委員會(huì)(CIOMS)標(biāo)準(zhǔn)〔3〕，分為①血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高>2倍或R〔ALT超過正常值的倍數(shù)/堿性磷酸酶(ALP)超過正常值的倍數(shù)〕≥5為肝細(xì)胞損傷型；②ALP升高>2倍和R≤2為膽汁淤積型；③ALT、ALP升高>2倍和2

1.3 方法 采用回顧性分析方法，通過病案室檢索，記錄病歷中患者的一般情況(性別、年齡等)，肝功能指標(biāo)，用藥史，臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查、治療轉(zhuǎn)歸等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata12.0軟件進(jìn)行t及χ2/fisher檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 臨床情況對(duì)比 老年組及中青年組患者初始用藥至發(fā)病的時(shí)間、住院天數(shù)無明顯差異(P>0.05)。老年組與中青年組治療前各項(xiàng)生化指標(biāo)ALT、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、ALP和總膽紅素(TBIL)無明顯差異(P>0.05)。臨床癥狀多不典型,乏力、納差、黃疸、皮膚瘙癢為常見的表現(xiàn)。兩組乏力和消化道癥狀的發(fā)生率相似，黃疸和皮膚瘙癢的發(fā)生率以老年組為高且兩組差異顯著(P<0.05)。將老年組及中青年組患者根據(jù)臨床分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分型，兩組臨床分型差異顯著(P<0.05)。見表1。

表1 兩組DILI臨床情況比較

2.2 臨床轉(zhuǎn)歸及肝功能指標(biāo)比較 臨床確診后停用或減量有關(guān)藥物，給予護(hù)肝治療。老年組治愈7例，好轉(zhuǎn)19例；中青年組治愈7例，好轉(zhuǎn)47例，未愈4例，兩組臨床轉(zhuǎn)歸無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=5.305,P=0.07)。治療后兩組肝功能指標(biāo)無明顯差異(P>0.05)，見表2。

2.3 導(dǎo)致DILI的藥物類別及比例 導(dǎo)致DILI的藥物按藥理作用分類，其中將抗生素、抗真菌藥、抗病毒藥、抗寄生蟲藥歸為抗微生物用藥；抗結(jié)核藥在臨床有較強(qiáng)的專科性且病例數(shù)較多，單列一組；中成藥、中草藥和中藥類保健品歸為中藥；西藥合并中藥或兩類及以上西藥合用歸為聯(lián)合用藥。老年組引起DILI的前5類藥物為：中藥、聯(lián)合用藥、抗微生物藥、抗結(jié)核病藥、激素類藥；中青年組依次為：中藥、抗腫瘤藥、抗微生物藥、聯(lián)合用藥、抗甲狀腺藥。老年組聯(lián)合用藥導(dǎo)致肝損傷的比例略高于中青年組(P=0.246)；中青年組抗腫瘤藥(P=0.425)、抗甲狀腺藥導(dǎo)致肝損傷的比例略高于老年組(P=0.306)，經(jīng)fisher檢驗(yàn)；差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表2 兩組患者治療后肝功能比較±s)

表3 兩組導(dǎo)致DILI的藥物類別及構(gòu)成比〔n(%)〕

3 討 論

研究證明年齡是DILI的影響因素之一〔4,5〕。本研究提示當(dāng)老年人服藥后出現(xiàn)乏力、瘙癢等不適時(shí)，應(yīng)及時(shí)就醫(yī)，一般預(yù)后良好。本研究中，中藥在老年組和中青年組引起DILI的藥物中比例最高，這與文獻(xiàn)報(bào)道的國(guó)內(nèi)引起DILI排在首位的是中藥的結(jié)論一致〔6,7〕。中藥在我國(guó)使用歷史悠久，傳統(tǒng)觀念認(rèn)為中藥為天然物質(zhì)，比較安全，不良反應(yīng)少，而忽略了其潛在的毒性。老年組聯(lián)合用藥引起肝損傷的比例高于中青年組。這是因?yàn)槔夏耆嘶A(chǔ)性疾病較多需要多種藥物聯(lián)合應(yīng)用，有些藥物之間要通過同一亞型藥物代謝酶來代謝，競(jìng)爭(zhēng)抑制導(dǎo)致藥物堆積引起肝損害。抗結(jié)核病藥多為異煙肼、利福平、吡嗪酰胺，為了防止耐藥性的產(chǎn)生常聯(lián)合應(yīng)用。利福平為肝藥酶誘導(dǎo)劑，能增強(qiáng)微粒體活酶的活性，促進(jìn)異煙肼水解，增加中間代謝產(chǎn)物乙酰化異煙肼，直接損傷肝細(xì)胞〔8〕。老年組中抗微生物藥以大環(huán)內(nèi)酯類和抗真菌藥導(dǎo)致肝損較多。但抗微生物藥引起的肝損害從2010年起有下降趨勢(shì)，可能與國(guó)家加強(qiáng)對(duì)抗菌藥物的管理有關(guān)。合理用藥是預(yù)防老年人DILI的最主要方法。要盡可能選用肝毒性較小的藥物,避免長(zhǎng)期用藥及多種肝毒性藥物聯(lián)合應(yīng)用。對(duì)于基礎(chǔ)肝病患者，選用藥物時(shí)更需謹(jǐn)慎。根據(jù)老年人的藥物代謝特點(diǎn),嚴(yán)格控制給藥劑量,可以通過血藥濃度監(jiān)測(cè)來調(diào)整給藥劑量，并定期監(jiān)測(cè)肝功能。對(duì)不可預(yù)知性的中草藥，不能自行服用；對(duì)一些新藥在還沒有充分認(rèn)識(shí)其肝毒性之前，不宜貿(mào)然使用。

1 Mengoli M,Parmeggiani D,Mengoli MC,etal.Drug-induced hepatotoxicity:clinical and biochemical features of 26 patients and a review of the literature〔J〕.Recent Prog Med,2011；102(6):253-60.

2 Danan G,Benichou C.Causality assessment of adverse reactions to drugs.A novel method based on the conclusions of International Consensus Meetings:application to drug-induced liver injuries〔J〕.J Clin Epidemiol,1993；46(11):1323-30.

3 Benichou C.Criteria of drug -induced liver disorders.Report of an international consensus meeting〔J〕.J Hepatol,1990;11：272-6.

4 Bjornsson ES.Epidemiology and risk factors for idiosyncratic drug-induced liver injury〔J〕.Semin Liver Dis,2014；34(2):115-22.

5 林佳瑤,張 玉.老年人藥物性肝損傷的臨床特點(diǎn)及發(fā)病機(jī)制〔J〕.中國(guó)老年學(xué)雜志,2013;33(8):4098-101.

6 Vuppalanchi R,Navarro V,Vega M,etal.Herbal dietary supplement associated hepatotoxicity:an upcoming workshop and need for research〔J〕.Gastroenterology,2015;148(3):480-2.

7 藤光菊,孫 穎,常彬霞.418例藥物性肝損害臨床特征及預(yù)后分析〔J〕.肝臟,2013;18(1):11-4.

8 鄭秋甫.老年人合理用藥〔J〕.中華保健醫(yī)學(xué)雜志,2012;14(1):79-80.

〔2015-09-27修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢(mèng)園)

江蘇省衛(wèi)生廳青年科研項(xiàng)目(No.Q201208)；江蘇省高校“青藍(lán)工程”資助(2016年)

秦 剛(1977-)，男，博士，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事慢性肝病的臨床與機(jī)制研究。

陳智嫻(1979-)，女，醫(yī)學(xué)碩士，副教授，主要從事醫(yī)院藥學(xué)的教學(xué)與實(shí)驗(yàn)研究。

R969.3

A

1005-9202(2017)09-2217-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.09.062

1 南通大學(xué)附屬南通第三醫(yī)院肝病科