微量元素硒與甲狀腺疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

李江平　晉建華

【摘要】硒是維持人體健康必不可少的微量元素，其在人體中主要以硒蛋白的形式存在，具有抗氧化、抗炎及免疫調(diào)節(jié)等作用。硒能夠抑制Graves病進(jìn)展，促進(jìn)甲亢ATD治療中甲功的恢復(fù)及減少131碘治療中甲減的發(fā)生，并且能夠阻止活動(dòng)性GO進(jìn)展，同時(shí)與自身免疫性甲狀腺炎、甲狀腺腫、甲狀腺結(jié)節(jié)及甲狀腺癌等的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。本文就近幾年來(lái)硒與甲狀腺疾病關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】硒；甲狀腺疾病；硒蛋白

【中圖分類(lèi)號(hào)】R581 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095-6681.2016.26.00.03

硒是人體必需的微量元素，參與機(jī)體組織細(xì)胞的多種生理生化與代謝過(guò)程，具有抗氧化、抗炎及免疫調(diào)節(jié)等作用。在人體單位組織中甲狀腺是硒含量最高的器官，硒參與甲狀腺激素的生物合成、分泌及代謝等過(guò)程，他與Graves病、自身免疫性甲狀腺炎、甲狀腺腫等甲狀腺疾病的發(fā)生與發(fā)展關(guān)系密切。

1 硒在人體中存在形式及其與甲狀腺功能的關(guān)系

硒在人體中主要以硒代半胱氨酸的形式存在，硒代半胱氨酸被認(rèn)為是人體第21種必需氨基酸，他位于硒蛋白酶的催化活性中心，具有強(qiáng)大的氧化還原功能。目前發(fā)現(xiàn)人體至少有30種硒蛋白表達(dá)，由25種硒蛋白基因編碼，發(fā)揮作用的硒蛋白主要包括谷胱甘肽過(guò)氧化酶家族（GPx）、硫氧還蛋白還原酶（TrxR）、碘甲腺原氨酸脫碘酶（DI）、硒蛋白P和硒蛋白S等。

GPx、 TrxR是機(jī)體抗氧化防御系統(tǒng)的重要組成部分，可降解細(xì)胞生理及病理過(guò)程中產(chǎn)生的H2O2、活性氧（ROS）等自由基。GPx有6種同工酶，其中GPx3是一種腎臟合成的分泌糖蛋白，為血漿中第2大硒蛋白，他可保護(hù)甲狀腺細(xì)胞免受H2O2導(dǎo)致的損傷。TrxR在以硫氧還蛋白作為底物，NADPH作為輔因子時(shí)，形成一個(gè)強(qiáng)大的二硫化二硫酚氧化還原系統(tǒng)，調(diào)節(jié)細(xì)胞的氧化還原水平，保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激，維持轉(zhuǎn)錄因子的氧化還原狀態(tài)，同時(shí)參與許多不同的細(xì)胞功能包括細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，細(xì)胞生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)以及抑制細(xì)胞凋亡等。DI有3種同工酶，均是跨膜整合蛋白，Ⅰ型DI主要分布于人體肝臟、甲狀腺、垂體等，可將甲狀腺素（T4）轉(zhuǎn)化為三碘甲腺原氨酸（T3）、T4轉(zhuǎn)化為逆-三碘甲腺原氨酸（rT3）、T3轉(zhuǎn)化為二碘甲腺原氨酸（T2）及rT3轉(zhuǎn)化為T(mén)2等。Ⅱ型DI主要分布于人體甲狀腺、棕色脂肪組織、垂體和肌肉，具有將T4轉(zhuǎn)化為T(mén)3及rT3轉(zhuǎn)化為T(mén)2的作用。Ⅲ型DI主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、胎兒和新生兒大腦中，可將T4轉(zhuǎn)化為rT3及T3轉(zhuǎn)化為T(mén)2。硒蛋白P由肝臟產(chǎn)生，是硒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，占血漿中所有硒的50-60%，對(duì)硒的轉(zhuǎn)運(yùn)、貯存有重要意義。硒蛋白S位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，在應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中起保護(hù)作用，與葡萄糖代謝及組織對(duì)胰島素的敏感性密切相關(guān)。

2 硒與甲狀腺疾病

硒是甲狀腺組織中除碘元素外第二大必需微量元素，其參與甲狀腺激素的生物合成、分泌及代謝過(guò)程，對(duì)甲狀腺組織具有免疫保護(hù)作用。多種甲狀腺疾病均有微量元素硒含量的改變，研究發(fā)現(xiàn)硒攝入量低的地區(qū)甲狀腺疾病患病風(fēng)險(xiǎn)增加，而富硒地區(qū)人群甲狀腺疾病患病風(fēng)險(xiǎn)較低[1]。

2.1 硒與Graves病

Graves病（GD）患者體內(nèi)T淋巴細(xì)胞對(duì)促甲狀腺激素受體（TSHR）的耐受性降低，TSHR被抗原提呈細(xì)胞識(shí)別并提呈給輔助T淋巴細(xì)胞，使B細(xì)胞活化增殖分化為漿細(xì)胞產(chǎn)生促甲狀腺激素受體抗體（TRAb），TSHR 與TRAb結(jié)合發(fā)生免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致甲狀腺增生和甲狀腺激素合成分泌增加。這一反應(yīng)過(guò)程也可刺激甲狀腺細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)量的H2O2，誘導(dǎo)DNA損傷和觸發(fā)細(xì)胞凋亡，使濾泡腔中甲狀腺激素釋放入血。同時(shí)機(jī)體為減輕H2O2對(duì)甲狀腺組織的損傷，需要更多硒蛋白中和過(guò)量的H2O2，而缺硒患者甲狀腺細(xì)胞對(duì)過(guò)氧化物的清除減少，使得GD患者甲狀腺損傷持續(xù)存在并不斷加重。

研究發(fā)現(xiàn)，各種甲狀腺疾病患者全血中硒濃度均較健康人低，其中，GD患者硒含量最低[2]。而補(bǔ)硒能夠促進(jìn)GD患者甲功和TRAb的恢復(fù)。Calissendorff等[3]對(duì)38例初診GD患者進(jìn)行了RCT研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療18周后補(bǔ)硒組患者血清TSH水平較對(duì)照組顯著降低，治療18周、36周后補(bǔ)硒組FT4水平均較對(duì)照組顯著降低。Vrca等[4]對(duì)57例初診GD患者予抗氧化物（維生素C、E、胡蘿卜素和硒）及甲巰咪唑治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療30天后抗氧化物組全血中GPx活性較對(duì)照組顯著增高，治療60天后抗氧化物組患者甲狀腺功能恢復(fù)正常所用的時(shí)間較對(duì)照組縮短，因此，GD治療中予補(bǔ)充抗氧化物尤其是含硒物質(zhì)是合理的。Wang等[5]對(duì)41例復(fù)發(fā)性GD患者進(jìn)行補(bǔ)硒對(duì)照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療2月后兩組患者血清FT4、 FT3及TRAb水平均有所降低，但補(bǔ)硒組降低更明顯。6個(gè)月后補(bǔ)硒組血清TRAb水平仍較對(duì)照組顯著降低，且TRAb恢復(fù)正常者所占的比例較對(duì)照組顯著增高。可見(jiàn)補(bǔ)硒對(duì)原發(fā)性及復(fù)發(fā)性GD患者再次ATD治療時(shí)甲功恢復(fù)正常均具有重要意義。

2.2 硒與自身免疫性甲狀腺炎

補(bǔ)硒能夠減輕自身免疫性甲狀腺炎（AIT）患者的炎性活動(dòng)過(guò)程，可明顯降低甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）滴度。Negro等[6]對(duì)2143例甲狀腺功能正常的孕婦篩查發(fā)現(xiàn)，TPOAb（+）者169例（占7.9%），將169例孕婦（孕12周）隨機(jī)分為S1組（85例），予硒蛋氨酸200ug/d，S0組（84例），予安慰劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)懷孕期間和產(chǎn)后階段補(bǔ)硒顯著降低TPOAb（+）者產(chǎn)后甲狀腺炎和甲減的發(fā)生率。Balázs等[7]對(duì)132例AIT患者進(jìn)行了RCT研究，20例健康人作為對(duì)照。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AIT患者較健康人血清硒濃度明顯降低，治療組fT3/fT4比值較對(duì)照組（2.5vs.1.83）明顯增高，硒治療組TPOAb水平隨時(shí)間推移逐漸降低，從治療初986±89IU/L到治療12個(gè)月的391±68IU/L，并且較對(duì)照組顯著降低。Wichman等[8]對(duì)16篇有關(guān)補(bǔ)硒對(duì)AIT患者血清中TPOAb、TgAb影響的臨床對(duì)照研究進(jìn)行meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)左甲狀腺素鈉替代治療的AIT患者，補(bǔ)硒治療3、6、12個(gè)月后，血清中TPOAb水平均明顯降低，補(bǔ)硒12個(gè)月后TgAb水平明顯降低；對(duì)未行替代治療的AIT患者，補(bǔ)硒3個(gè)月后，血清中TPOAb、TgAb均明顯下降，而補(bǔ)硒6、12個(gè)月后，血清中TPOAb、TgAb水平均未見(jiàn)明顯變化。可見(jiàn)左甲狀腺素鈉聯(lián)合補(bǔ)硒治療能夠減輕AIT患者的炎性活動(dòng)過(guò)程。然而，也有學(xué)者認(rèn)為對(duì)AIT患者補(bǔ)硒治療，其獲益是有限的。van Zuuren等[9]對(duì)4篇包含463例有關(guān)補(bǔ)硒治療橋本氏甲狀腺炎的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)沒(méi)有足夠客觀證據(jù)證明橋本氏甲狀腺炎患者需補(bǔ)硒治療。Nourbakhsh等[10]報(bào)道，左甲狀腺素鈉治療的橋本氏甲狀腺炎患者，血中GPx 、血漿中SePP和硒水平與健康對(duì)照組相比，沒(méi)有顯著差別。

2.3 硒與甲狀腺腫及甲狀腺結(jié)節(jié)

硒缺乏患者甲狀腺腫和結(jié)節(jié)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，血清中低硒濃度與甲狀腺內(nèi)多發(fā)、直徑大于10mm結(jié)節(jié)的形成有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫病人與非甲狀腺腫對(duì)照組間血清硒水平顯著不同，缺硒是地方性甲狀腺腫持續(xù)存在的一個(gè)影響因素，高硒水平對(duì)甲狀腺腫有一定的保護(hù)作用。Rasmussen等[11]對(duì)麥丹輕度缺碘兩座城市居民的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，血清硒濃度與甲狀腺體積呈顯著負(fù)相關(guān)，低硒狀態(tài)顯著增加了甲狀腺腫大的風(fēng)險(xiǎn)，并且血清低硒狀態(tài)具有增加多發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)形成風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)量碘可導(dǎo)致甲狀腺組織蛋白酶活性下降，而給予適合的硒可恢復(fù)組織蛋白酶活性，從而減輕甲狀腺濾泡膠質(zhì)潴留的發(fā)生。也有研究得出不同的結(jié)論，Liu等[12]研究了成都（一個(gè)碘充足地區(qū)）居民硒狀態(tài)與甲狀腺體積及甲狀腺腫的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)該地區(qū)居民血清中硒濃度與其它地區(qū)相比處于低水平，但均未發(fā)現(xiàn)血清硒與甲狀腺體積及甲狀腺腫之間有相關(guān)性。Gashu等[13]也報(bào)道缺硒使T4不能更好的轉(zhuǎn)化為T(mén)3，但甲狀腺腫與非甲狀腺腫患者血清平均硒濃度沒(méi)有顯著差異。且功能正常的單發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)與多發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)患者之間，及他們分別與無(wú)結(jié)節(jié)者相比，血清硒濃度無(wú)明顯差別。因此，硒對(duì)甲狀腺腫和甲狀腺結(jié)節(jié)的影響目前尚無(wú)一致意見(jiàn)。

2.4 硒與甲狀腺相關(guān)眼病

甲狀腺相關(guān)眼病（TAO）中約90%患有GD，10%患有橋本氏甲狀腺炎（HT）。其中GD伴T(mén)AO發(fā)病機(jī)理主要在于炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)，活化的T細(xì)胞產(chǎn)生IL-1、TNF-α和INF-γ等細(xì)胞因子，激活眶周成纖維細(xì)胞分泌粘多糖，進(jìn)一步誘發(fā)眼眶組織纖維變性和水腫。且絕大多數(shù)GD伴T(mén)AO患者血清中TRAb升高，除甲狀腺細(xì)胞外，眼眶成纖維細(xì)胞和前體脂肪細(xì)胞也表達(dá)TSHR，當(dāng)其與TRAb結(jié)合時(shí)便觸發(fā)慢性炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致TAO患者眼眶組織腫脹。硒可能通過(guò)降低TPOAb和TRAb濃度、調(diào)節(jié)免疫和抑制球周炎癥而發(fā)揮作用。硒缺乏時(shí)GPx和TrxR的活性降低，從而使自由基、前列腺素和白三烯等的生成增加，H2O2、脂質(zhì)和磷脂過(guò)氧化物的清除減少，進(jìn)而促進(jìn)自身免疫性甲狀腺疾病和TAO的持續(xù)和進(jìn)展。Khong等[14]研究發(fā)現(xiàn)，伴有中重度眼病的GD患者較單純GD患者血清中硒水平低，且硒水平隨Graves眼病（GO）的嚴(yán)重程度而下降。補(bǔ)硒能夠改善GO患者的生活質(zhì)量，減少輕度TAO的發(fā)生，緩解輕度活動(dòng)性TAO的進(jìn)展、軟組織改變及眼裂增寬等。Marcocci等[15]就硒對(duì)GO的影響進(jìn)行了RCT研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)硒治療組較安慰劑對(duì)照組患者生活質(zhì)量表觀量表和視力功能量表評(píng)分明顯提高，生活質(zhì)量明顯改善。補(bǔ)硒組GO惡化率顯著低于安慰劑對(duì)照組，GO的進(jìn)展明顯減緩，主要表現(xiàn)在GO臨床活動(dòng)評(píng)分的降低、眼裂寬度和軟組織受累方面的改善，而補(bǔ)硒治療無(wú)明顯不良事件發(fā)生，因此，硒在減少眼外肌和球周脂肪組織炎癥中是有益的。2016年歐洲Graves' 眼病專(zhuān)家組在GO診治指南中明確指出，補(bǔ)硒能夠改善輕度GO患者眼部癥狀和提高患者的生活質(zhì)量，并且能夠阻止GO的進(jìn)展，強(qiáng)烈推薦對(duì)輕度GO患者補(bǔ)硒治療，療程為6個(gè)月。

2.5 硒與甲狀腺癌

人體血清及甲狀腺組織低硒水平可能增加了甲狀腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。在各種甲狀腺疾病中，甲狀腺癌患者的甲狀腺組織中平均硒含量最低[2]。研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺乳頭狀癌組織中超氧化物歧化酶、GPx及硒含量均低于正常非癌組織。甲狀腺癌組織有較強(qiáng)的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，且抗氧化清除酶減少，酶自由基防御系統(tǒng)顯著受損。其機(jī)制可能與GPx在抗氧化和前列腺素的代謝中發(fā)揮重要作用，而自由基和前列腺素參與致癌過(guò)程等有關(guān)。硒除通過(guò)硒酶發(fā)揮作用外，還具有增加腫瘤抑制蛋白P53的活性和促進(jìn)細(xì)胞凋亡等作用。Rosário[16]等對(duì)40例術(shù)后擬行131碘治療的分化型甲狀腺癌（DTC）患者進(jìn)行補(bǔ)充抗氧化物（維生素C、E及硒）對(duì)照研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)131碘治療后2組患者8-epi-PGF2a濃度均較131碘治療前升高，但與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組血漿中8-epi-PGF2a濃度升高不明顯。可見(jiàn)補(bǔ)充抗氧化物可減少DTC患者131碘治療中誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷，可能減少了131碘治療中的副作用。

3 硒與其他疾病的關(guān)系

機(jī)體中硒水平與多種心血管疾病、糖尿病、腫瘤及生育等有關(guān)。研究表明缺硒增加了柯薩奇病毒心肌炎的易感性，補(bǔ)硒可降低柯薩奇B4病毒的心肌毒性，防治克山病的發(fā)生與發(fā)展。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)血清硒濃度增高與血脂異常相關(guān)，高血壓患病率增加。硒與糖尿病之間的關(guān)系尚存在爭(zhēng)議，文獻(xiàn)報(bào)道補(bǔ)硒可增加2型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但近期有關(guān)補(bǔ)硒與胰島素抵抗關(guān)系的RCT研究中發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)硒組與安慰劑組間血漿脂聯(lián)素變化沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，適量補(bǔ)硒對(duì)血漿脂聯(lián)素濃度沒(méi)有不利影響[17]。另補(bǔ)硒可降低癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并可防止或減輕惡性腫瘤放射治療引起的不良反應(yīng)。硒在哺乳動(dòng)物的生育中也發(fā)揮重要作用，缺硒可致不育和早產(chǎn)等的發(fā)生。此外，硒缺乏與許多其他自身免疫性疾病如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、哮喘、白癜風(fēng)和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等相關(guān)。

綜上所述，硒是維持機(jī)體健康必不可少的微量元素，他參與人體多種組織細(xì)胞的生理生化及代謝過(guò)程，與多種疾病的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)，其中硒與甲狀腺疾病特別是GD、AIT及GO關(guān)系的研究較多也較深入，對(duì)于甲狀腺疾病患者，尤其是缺硒患者或低硒地區(qū)居民，可適量補(bǔ)充硒以利于患者的治療與康復(fù)。有關(guān)微量元素硒參與甲狀腺疾病發(fā)生發(fā)展的分子生物學(xué)機(jī)制等尚需更多的基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

參考文獻(xiàn)

[1] Wu Q，Rayman MP，Lv H，et al.Low Population Selenium Status Is Associated With Increased Prevalence of Thyroid Disease[J].J Clin Endocrinol Metab，2015，100：4037-47.

[2] Kucharzewski M，Braziewicz J，Majewska U，et al.Concentration of selenium in the whole blood and the thyroid tissue of patients with various thyroid diseases[J].Biol Trace Elem Res， 2002，88：25-30.

[3] Calissendorff J，Mikulski E，Larsen EH，et al.A Prospective Investigation of Graves' Disease and Selenium：Thyroid Hormones，Auto-Antibodies and Self-Rated Symptoms[J].Eur Thyroid J，2015，4：93-8.

[4] Vrca VB，Skreb F，Cepelak I，et al.Supplementation with antioxidants in the treatment of Graves' disease；the effect on glutathione peroxidase activity and concentration of selenium[J].Clin Chim Acta，2004，341：55-63.

[5] Wang L，Wang B，Chen SR，et al.Effect of Selenium Supplementation on Recurrent Hyperthyroidism Caused by Graves' Disease：A Prospective Pilot Study[J].Horm Metab Res，2016，48：559-64.

[6] Negro R，Greco G，Mangieri T，et al.The influence of selenium supplementation on postpartum thyroid status in pregnant women with thyroid peroxidase autoantibodies[J].J Clin Endocrinol Metab，2007，92：1263-8.

[7] Balázs C.The effect of selenium therapy on autoimmune thyroiditis[J].Orv Hetil，2008，149：1227-32.

[8] Wichman J，Winther KH，Bonnema SJ，et al.Selenium supplementation significantly reduces thyroid autoantibody levels in patients with chronic autoimmune thyroiditis：A systematic review and meta-analysis[J].Thyroid，2016.

[9] van Zuuren EJ， Albusta AY， Fedorowicz Z， et al. Selenium Supplementation for Hashimoto's Thyroiditis： Summary of a Cochrane Systematic Review[J]. Eur Thyroid J， 2014，3：25-31.

[10] Nourbakhsh M，Ahmadpour F，Chahardoli B，et al.Selenium and its relationship with selenoprotein P and glutathione peroxidase in children and adolescents with Hashimoto's thyroiditis and hypothyroidism[J].J Trace Elem Med Biol，2016，34：10-4.

[11] Rasmussen LB，Schomburg L，K?hrle J，et al.Selenium status， thyroid volume， and multiple nodule formation in an area with mild iodine deficiency[J].Eur J Endocrinol，2011，164：585-90.

[12] Liu Y，Huang H，Zeng J，et al.Thyroid volume， goiter prevalence，and selenium levels in an iodine-sufficient area：a cross-sectional study[J].BMC Public Health，2013，13：1153.

[13] Gashu D，Stoecker BJ，Adish A，et al.Association of serum selenium with thyroxin in severely iodine-deficient young children from the Amhara region of Ethiopia[J].Eur J Clin Nutr，2016，70：929-34.

[14] Khong JJ，Goldstein RF，Sanders KM，et al.Serum selenium status in Graves' disease with and without orbitopathy：a case-control study[J].Clin Endocrinol （Oxf）， 2014，80：905-10.

[15] Marcocci C，Kahaly GJ，Krassas GE，et al.Selenium and the course of mild Graves' orbitopathy[J].N Engl J Med，2011，364：1920-31.

[16] Rosário PW，Batista KC，Calsolari MR. Radioiodine-induced oxidative stress in patients with differentiated thyroid carcinoma and effect of supplementation with vitamins C and E and selenium （antioxidants）[J].Arch Endocrinol Metab，2016，60：328-32.

[17] Mao J，Bath SC，Vanderlelie JJ，et al. No effect of modest selenium supplementation on insulin resistance in UK pregnant women， as assessed by plasma adiponectin concentration[J].Br J Nutr，2016，115：32-8.

本文編輯：李 豆