20AA復方氨基酸聯用維生素B6治療創傷性凝血病的效果

尹進南　岳茂興　李瑛

[摘要] 目的 探討20AA復方氨基酸聯用維生素B6新療法治療創傷性凝血病（TIC）的臨床有效性。 方法 選取江蘇大學附屬武進醫院2006年1月～2015年12月收治的30例TIC患者作為研究對象，將2006年1月～2008年12月收治的18例患者設為對照組，僅常規實施損傷控制性外科及綜合對癥處理；將2009年1月～2015年12月收治的12例患者設為觀察組，在接受損傷控制性外科處理及綜合治療基礎上，加用20AA復方氨基酸聯用維生素B6的新療法。比較兩組患者輸血量、死亡率（48 h內死亡率和總死亡率）和住院時間。 結果 對照組與觀察組TIC患者入院時基礎情況比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。經過相應救治后，觀察組輸血量明顯低于對照組（P < 0.05）；觀察組48 h內死亡率和總死亡率均低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）；觀察組住院時間低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。 結論 TIC采用損傷控制性外科措施及綜合對癥處理基礎上，及早應用20AA復方氨基酸聯用維生素B6新療法能加快止血、縮短住院時間、降低死亡率，對其治療起到積極作用。

[關鍵詞] 創傷性凝血病；20AA復方氨基酸；維生素B6

[中圖分類號] R641 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）12（c）-0182-04

[Abstract] Objective To explore the curative effect of 20AA compound amino acid combined with vitamin B6 in treatment of trauma-induced coagulopathy （TIC）. Methods From January 2006 to December 2015， 30 patients with TIC treated at Wujin Hospital Affiliated to Jiangsu University were selected. 18 patients treated from January 2006 to December 2008 were divided into control group， which were received the routine damage control surgery and comprehensive symptomatic treatment. Then 12 patients treated from January 2009 to December 2015 were divided into observation group， which were additionally received the new therapy of 20AA compound amino acid combined with vitamin B6. The blood transfusion volume， mortality （mortality within 48 h and the total mortality） and length of hospital stay of two groups were compared. Results The basic conditions of two groups had no significant difference （P > 0.05）. After different treatment， the blood transfusion volume in the observation group was less than that in the control group （P < 0.05）. The mortality within 48 h and the total mortality in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The length of hospital stay in the observation group was shorter than that in the control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. Conclusion On the basis of the damage control surgery and comprehensive symptomatic treatment， the new therapy of 20AA compound amino acid combined with vitamin B6 can accelerate hemostasis， reduce the length of hospital stay and mortality， which plays a positive role for the treatment of TIC.

[Key words] Trauma-induced coagulopathy； 20AA compound amino acid； Vitamin B6

創傷性凝血病（trauma-induced coagulopathy，TIC）是在嚴重創傷或大手術打擊下，機體出現以凝血功能障礙為主要表現的臨床病癥，是世界性治療難題[1-2]。創傷后患者的早期死亡與無法控制的出血及失血后凝血功能障礙的發生有關[3]，嚴重創傷患者出現凝血病后死亡率可高達80%[4]。近年來，人們逐漸認識到TIC在創傷早期所起的巨大作用。及早診斷和積極處理TIC有助于更好地控制出血，是降低創傷死亡率的關鍵[5]。筆者及本治療團隊于2009年起，在實施損傷控制性外科的基礎上采用岳茂興教授專利處方（ZL2010 1 0248451.9）20AA復方氨基酸聯用維生素B6的新療法對TIC患者進行治療，取得了較好效果，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

以江蘇大學附屬武進醫院（以下簡稱“我院”）2006年1月～2015年12月收治的30例TIC患者（男11例，女19例）作為研究對象，進行回顧性研究。納入標準[6]：PT > 18 s，APTT > 60 s，TT > 15 s。排除標準：①受傷后經外院處理而轉入我院者；②既往有嚴重心肺疾病或出凝血功能障礙者。本研究經我院醫學倫理委員會批準。

1.2 分組方法

將2006年1月～2008年12月收治的18例患者作為對照組，2009年1月～2015年12月收治的12例患者作為觀察組。致傷原因：車禍傷13例，其中對照組11例、觀察組2例；高墜傷10例，其中對照組5例、觀察組5例；其他損傷7例，其中對照組2例、觀察組5例。

兩組組患者年齡、急診室首診時的收縮壓和入院時損傷嚴重程度評分（injury severity score，ISS）、心率（heart rate，HR）、堿剩余（base excess，BE）、血紅蛋白（hemoglobin，HGB）、血細胞比容（hematocrit，HCT）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血酶原時間（activated partial thromboplastin time，APTT）及凝血酶時間（thrombin time，TT）比較，差異無統計學意義（均P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.3 治療方法

對照組僅常規實施損傷控制性外科及綜合對癥處理：①及時診斷；②損傷控制性手術、介入止血；③應用止血藥、凝血酶原復合物；④成分輸血；⑤重癥監護病房（intensive care unit，ICU）進一步支持治療。

觀察組在上述治療基礎上，采用20AA復方氨基酸聯用維生素B6的新療法治療[7]。見表2。

1.4 觀察指標

比較兩組患者的輸血量、住院時間、48 h病死率和總死亡率。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析，計量資料數據用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，采用Fisher精確檢驗，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者輸血量和住院時間比較

觀察組平均輸血量低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。觀察組住院時間比對照組短，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.2 兩組患者48 h內死亡率和總死亡率比較

觀察組48 h內死亡率和總死亡率均高于對照組，差異有統計學意義（均P < 0.05）。

2.3 典型病例的救治

病例1： 患者因脾破裂、肝硬化、門靜脈高壓癥來我院治療。行脾切除術，手術中大出血休克，因創面側支循環豐富、大量滲血，無法有效止血，而發凝血障礙。手術中立即予20AA復方氨基酸500 mL、維生素B6 5 g快速靜脈滴注后，創面仍有滲血。但患者血壓低，無法耐受長時間手術，故關腹后立即送ICU監護。術后2 h腹腔引出血性液體500 mL，血小板降至23×109/L，凝血功能障礙，已考慮二次手術止血。在常規治療基礎上再加用維生素B6 5 g后，腹腔引流量減少至<100 mL/h，血壓逐步穩定。第2天起繼續采用20AA復方氨基酸500 mL/d及維生素B6 10 g/d，連續用藥1周后，逐步完全止血，且無腦出血等并發癥。患者最終痊愈出院。

病例2： 患者因多發傷、骨盆骨折、左股骨骨折、多發肋骨骨折急診來我院治療。入院時因患者休克而無法安全轉運，予常規抗休克治療無效，實驗室檢查發現已并發凝血功能障礙。緊急快速輸注20AA復方氨基酸500 mL及維生素B6 10 g，30 min后血壓回升，入ICU進一步救治，最終搶救成功。

3 討論

難以控制的大量出血是嚴重多發傷創傷患者的重要死因。目前在多發傷的臨床救治中，要求快速驗傷、縮短手術時間、采用損傷控制性外科策略。如病情嚴重，形成低體溫[8-10]、酸中毒[11]、凝血功能障礙[12]，往往救治困難，死亡率高。目前隨著《2013嚴重創傷出血和凝血病處理歐洲指南》[13]的推廣，TIC的救治已經日趨規范有效。但TIC的發生極大威脅嚴重創傷患者的生命，一旦發生TIC后凝血功能障礙難以糾正，患者死亡率極高[14]。雖然重組活化凝血因子Ⅶ臨床效果較好，但價格昂貴，且在基層醫院不易立即獲得。因此，探尋一種在目前損傷控制性外科治療基礎上能更有效救治TIC的新方法以降低多發傷的死亡率，顯得尤為重要。

筆者及本治療團隊于2009年開始，在臨床救治TIC患者治療方案中加用20AA復方氨基酸聯用維生素B6新療法，取得了較好的效果，降低了TIC患者死亡率。本研究結果顯示，觀察組輸血量比對照組明顯減少（P < 0.05），且觀察組僅有1例患者于治療后48 h仍需大量輸血，說明新療法降低了TIC患者的輸血量，止血效果明顯。對照組因無法控制大出血，繼發凝血功能障礙導致創傷早期48 h內死亡高達55.56 %；病程后期，又因失血量大、休克糾正困難，致多臟器功能衰竭（multiple organ failure，MOF），總死亡率達72.22 %。對照組48 h內死亡率及總死亡率均高于觀察組（P < 0.05）。由于新療法的應用促進了TIC患者有效止血和機體恢復，明顯縮短患者的住院時間，減輕患者醫療和社會負擔。

20AA復方氨基酸（豐諾安）由20種氨基酸配制而成，是第4代高支鏈氨基酸注射液。它在第3代氨基酸注射液平衡配方的基礎上，提高支鏈氨基酸的比例到33%。它是唯一在平衡型氨基酸配方基礎上添加鳥氨酸的營養型氨基酸制劑，有改善肝功能、提高機體的營養狀況的功能[15-17]。它提供了機體新陳代謝的底物[7]，特別是通過鳥氨酸及門冬氨酸循環，能夠有效將機體產生的有害CO2及氨排出體外，從而使肝內酶代謝逐步恢復，在人體新陳代謝中發揮重要作用。

維生素B6是各種氨基酸代謝的唯一輔酶，也是肝臟中多種酶的輔酶，能促進酶代謝的恢復。維生素B6在人體內半衰期短，能通過體內代謝很快地被排出體外。筆者及本團隊在臨床應用的8000余例患者中，沒有1例發生過量事件。這足以證明該新療法的臨床應用安全性。

20AA復方氨基酸聯用維生素B6新療法通過注入大量的維生素B6為氨基酸的合成及代謝提供充足的輔酶，并同時注入與人體血液成分相近的游離基礎氨基酸，為機體提供代謝底物，通過自身機能系統合成凝血蛋白，再通過L-鳥氨酸的作用，迅速激活肝細胞內的尿素循環，將機體在繼發MOF情況下產生的有害的CO2和氨轉化為尿素排出體外[18]，使得機體整體代謝功能及肝內酶代謝快速恢復，重要凝血因子又得以產生[16，19]。此方法可促進內源性凝血途徑迅速恢復[20]，在配合常規治療的基礎上，能有效治療凝血障礙大出血瀕死患者。目前大劑量維生素B6（5～10 g/d）使用已被列入2項國家標準（GJB-FL5340；GJB-FL9900）[15]。

通過本研究可以看到，TIC采用損傷控制性外科規范救治，早期及時應用20AA復方氨基酸聯用維生素B6新療法，可以對治療起到積極作用。然而，有些晚期患者雖然通過新療法減少出血量，但不能糾正凝血障礙，最終導致MOF而死亡。經過臨床療效觀察，早期使用此新療法可有效減少TIC患者出血量和輸血量、促進異常凝血功能恢復、降低死亡率和住院時間。說明新療法對促進凝血因子生成，救治TIC有一定效果。經過新療法糾正TIC患者的凝血功能障礙，能延長患者的生存時間，為更多治療手段的應用爭取時間，降低死亡率。當然手術也是TIC治療的關鍵措施，要確切止血可采用填塞、結扎血管等方法，在此基礎上如仍有凝血功能障礙，可考慮及時應用本療法，以獲得更好的治療效果。另外，本研究對照組中，有3例大出血患者晚期治療效果不佳，最終因繼發MOF而致死亡，故盡早識別并診斷TIC十分重要。臨床上應盡早進行凝血功能測定及血栓彈力圖檢測，識別并診斷凝血病，及時干預，降低死亡率。

20AA復方氨基酸聯用維生素B6新療法用以救治TIC患者雖可取得較好療效，但從本研究來看仍存在許多有待改進和進一步研究的內容。如：增加治療病例收集量，增加血栓彈力圖、凝血因子監測、凝血功能多時段統計分析來進一步證實新療法的臨床有效性；創建動物模型[21]闡明其作用機制；進行TIC規范救治培訓，提高醫師盡快識別并發現TIC的診斷能力，及早應用新療法來觀察治療效果，提高多發傷搶救成功率；制訂TIC患者病情危重程度分級和規范使用新療法（包括應用時機、使用劑量及使用療程）的相關制度。這些都值得進一步完善、探究和規范。

[參考文獻]

[1] 岳茂興，梁華平，都定元，等.創傷性凝血功能障礙與凝血病診斷和衛生應急處理專家共識（2016）[J/CD].中華衛生應急電子雜志， 2016，2（4）：197-204.

[2] Brenner M，Stein DM，Hu PF，et al. Traditional systolic blood pressure targets underestimate hypotension-induced secondary brain injury [J]. J Trauma & Acute Care Surg，2012，72（5）：1135-1139.

[3] 黃順偉，戴偉鋼，管向東. 急性創傷性凝血病的診療進展[J]. 醫學綜述，2010，16（3）：407-410.

[4] Gonzalez E， Moore EE， Moore HB，et al. Trauma-Induced Coagulopathy： An Institution's 35 Year Perspective on Practice and Research [J]. Scand J Surg，2014，103（2）：89-103.

[5] 徐少文，張茂.重視對創傷凝血病的認識與治療[J].中華急診醫學雜志，2009，18（4）：344 -347.

[6] McMullen ME，Hart ML，Walsh MC，et al. Mannose-binding lecin binds IgM to activate the lectin complement pathway in vitro and in vivo [J]. Immunobidogy，2006，211（10）：759-766.

[7] 岳茂興，周培根，梁華平，等. 20AA復方氨基酸聯用大劑量B6治療創傷凝血障礙的患者多中心前瞻性臨床研究操作實施方案[J/CD]. 中華衛生應急電子雜志，2015，1（1）：47-48.

[8] Frank SM，Beattie C，Christopherson R，et al. Unintentional hypothermia is associated with postoperative myocardial ischemia. The Perioperative Ischemia Randomized Anes？鄄thesia Trial Study Group [J]. Anesthesiology，1993，78（3）：468-76.

[9] Gregory JS，Flancbaum L，Townsend MC，et al. Incidence and timing of hypothermia in trauma patients undergoing operations [J]. J Trauma，1991，31（6）：798-800.

[10] Kermode J C，Zheng Q，Milner E P. Marked temperature dependence of the platelet calcium signal induced by human von Willebrand factor [J]. Blood，1999，94（1）：199-207.

[11] Martini W Z，Pusateri AE，Uscilowicz J M，et al. Inde？鄄pendent contributions of hypothermia and acidosis to coa？鄄gulopathy in swine [J]. J Trauma & Acute Care Surg，2005， 58（5）：1009-1010.

[12] 黎介壽，李幼生.重視戰創傷急性凝血功能障礙的早期診斷與治療[J].解放軍醫學雜志，2013，38（1）：1-5.

[13] Spahn DR，Bouillon B，Cerny V，et a1. Management of bleeding and coagulopathy following major trauma： an updated European guideline [J]. Crit Care，2013，17（2）：R76.

[14] 岳茂興，周培根，梁華平，等.創傷性凝血功能障礙的早期診斷和20AA復方氨基酸聯用大劑量B6新療法應用[J/CD]. 中華衛生應急電子雜志，2015，1（1）：4-7.

[15] 顧新剛，岳茂興.豐諾安治療危重肝功能損害療效觀察[J].嶺南急診醫學雜志，2009，14（6）：471-472.

[16] 萬紅貴，岳茂興，夏錫儀，等.L-鳥氨酸復方氨基酸制劑聯用大劑量維生素B6搶救大出血頻死患者的機制研究[J/CD].中華衛生應急電子雜志，2013，1（3）： 9-11.

[17] 岳茂興，夏錫儀，李瑛，等.豐諾安聯用大劑量B6新療法救治嚴重創傷后凝血病大出血患者的臨床研究[J].中華危重病急救醫學雜志，2013，25（5）：310.

[18] 岳茂興，夏錫儀，李瑛，等.豐諾安聯用大劑量B6新療法救治凝血功能障礙及應激性潰瘍大出血患者的臨床研究[C]//第八屆全國中西醫結合災害急救危重病醫學學術會議論文集，2012：327-329.

[19] 楚鷹，鄭旭文，包卿，等.復方氨基酸聯用維生素B6對創傷凝血病大鼠凝血因子表達的影響[J].中華急診醫學雜志，2016，25（5）：586-591.

[20] 楚鷹，岳茂興，包卿，等.維生素B6聯用20AA復方氨基酸治療創傷性凝血病的療效及機制研究[J/CD].中華衛生應急電子雜志，2015，1（6）：394-400.

[21] 楚鷹，劉政，包卿，等.大鼠多發傷致凝血功能障礙模型的建立[J].中華危重病急救醫學雜志，2015，27（2）：410-411.

（收稿日期：2016-08-17 本文編輯：李岳澤）