宋瑞霖：我國新藥研發正迎來創新爆發與政策紅利時代

蘇暄

我國新藥研發正在迎接一個創新精神碰撞的偉大時代。這個時代的到來基于兩大背景：一方面，隨著我國綜合國力的提升，國際市場對中國創新能力的要求日益提升；另一方面，腫瘤、糖尿病等慢性病成為威脅我國國民健康最主要的疾病，老百姓對療效好、價格優的新藥提出了迫切需求。近日在北京召開的第二屆“中國新藥走向世界的征程——中國新藥創新之跨越機遇”上，中國醫藥創新促進會執行會長宋瑞霖在報告中深刻剖析了新藥創新的政策法規環境和行業整體發展態勢。他指出，我國對藥物創新的支持力度不斷加大，多項利好政策密集落地，國際化進程加速。近一年多來，國家十分密集地出臺了一些鼓勵支持創新的政策，可謂重大政策之年。2015年國家食品藥品監督管理總局（CFDA）改革起航，相關政策密集出臺，包括上市許可人制度、仿制藥一致性評價、化學藥品注冊分類改革、成果轉化、優先審批、技術轉移、醫保制度等，這將極大地改變國內醫藥市場的格局。中國新藥創新走向世界之巔也必定充滿了變數和艱難，因為要取得信任，獲得支持需要一個過程。宋瑞霖說。

“國內已上市的16個1類創新藥物一年的銷售額是53億元人民幣，相當于8億多美元，趕不上美國一個藥物的銷售額，這說明新藥創制的后續政策需要做太多的調整。”宋瑞霖談到。

創新藥物的銷售亦有苦有甜，有的藥物品種銷售不錯，如埃克替尼年銷售額達10億元人民幣，阿帕替尼的2015年銷售額2.9億元人民幣，而艾瑞昔布只銷售了4000萬元人民幣。目前來看，創新藥的銷售情況取決于臨床“有藥”還是“無藥”。我國現有醫保藥物名單已有7年未更新，有時藥品招標停上兩三年。宋瑞霖形象地打了個比方。有的只是競爭性藥物的創新藥，上市時正趕上醫保和招標“關門”，就要在“門口”枯坐幾年，這是我們的藥物政策需要修改的部分。

1980年至今30多年美國藥物研發為何在全球占據優勢地位？近幾年我潛心研究發現，美國藥物研發的管理思路主要來自1994年以前出臺的《藥品價格競爭及專利補償法》（“Hatch-Waxman法案”）等三大法案，后續出臺的法案均沒有離開三大法案的基礎，注重政策的延續性造就了美國今日成為全球藥物創新的重要發祥地，顯示了政策要素的重要作用。

我國醫藥創新技術水平獲得整體提高是毋庸置疑的，中藥質量控制與安全性技術水平提升，一批大型醫療設備和高端植入介入產品獲批上市。中國中醫科學院首席研究員屠呦呦獲得諾貝爾獎生理學或醫學獎，代表我國醫藥創新進一步得到了國際認可，也使全國上下充分體會到創新給我們帶來的喜悅，與此同時，當前國際經濟形勢不佳和我國經濟下行也給國家提倡創新提供了充分的理由。

促進創新的相關“政策利好”

宋瑞霖會長表示，近兩年我國政府對科技創新的支持力度可謂前所未有。其中具有里程碑意義的是，2016年2月14日國務院總理李克強主持召開國務院常務會議部署推動醫藥產業創新升級。報告指出，醫藥產業關系全民健康，市場需求巨大，在各國都是重要產業。為什么醫藥產業發展具有戰略性意義？宋瑞霖分析，中國巨量的人口所產生的巨大需求，不僅能拉動全球經濟，更影響全球供給的體量，如果13億人所需的藥物都要到全球購買，會出現兩大問題：一是會買貴了，二是買不到。因此，報告中明確指出，結合醫藥衛生體制改革，加快我國醫藥產業發展，對于更好滿足群眾醫療保健需求、推進健康中國建設、釋放經濟增長潛力，意義重大。

會議確定了4個重要目標，一是瞄準群眾急需，推進我國原研藥、首仿藥（與被仿制藥品有效成分相同的國內企業首先仿制并獲準上市的藥品）、新型制劑、中藥、高端醫療器械等研發創新，提升我國醫藥產業核心競爭力、加快心腦血管疾病、糖尿病、腫瘤等多發病和罕見病的重大藥物產業化。二是支持已獲得專利的國產原研藥和品牌仿制藥開展國際注冊認證。這對于國內企業未來發展版圖的劃分具有十分重要的意義，僅靠價格競爭占據市場的時代已終結。三是健全產品溯源體系和安全性評價，強化全程質量監控管理，比照國際先進水平相應提高國內藥品和醫療器械標準，尤其要提振國家基本藥物質量。四是結合三醫（醫療、醫保、醫藥）聯動改革，加快臨床急需藥物和醫療器械產品審評審批。

2016年3月11日，國務院辦公廳出臺《關于促進醫藥產業健康發展的指導意見》（國辦發[2016]11號），提出圍繞創新，加快藥品首仿，年均增速10%的總目標。進一步壯大醫藥產業規模，主營業務收入實現年均增速10%以上，工業增加值增長速度能持續保持在各工業行業前列。到2020年醫藥產業的創新和供應保障能力得到顯著提高，重大專利到期藥物90%以上能成功仿制上市，改善我國臨床用藥短缺和供應緊張的狀況。

藥品和醫療器械審評審批制度改革

2015年8月18日國務院發布《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》（下簡稱《意見》），提出了5大重要目標和12項主要任務，在藥品醫療器械審評制度改革方面邁出了重大步伐。5大重要目標如下：其一，整體提高我國藥品審評審批質量，實現有效、安全、質量可控；其二，解決注冊申請積壓問題，以期給已堆積的申報批件“減負”。主要原則是嚴格控制市場供大于求藥品的審批。《意見》要求盡快實現年度注冊申請和審批進出數量平衡，到2018年做到在規定時限內完成審批；其三，新藥審評審批上更為嚴格，提升仿制藥質量。加強仿制藥生產的質量監管，對已上市的仿制藥要開展質量一致性的評價，通過質量一致性評價的藥物可優先列入醫保目錄，2018年底前爭取完成國家基本藥物口服制劑與參比制劑質量一致性評價；其四，用政策鼓勵新藥研發創制，已上市創新藥可優先進入醫保目錄；五是提高審評審批透明度。

實現5大目標的12項主要措施：一是提高藥品審批標準。將所有藥品分為兩類：新藥和仿制藥。此次《意見》對“新藥”的界定更嚴，把不曾在國內上市調整為國內外均未經上市的藥品。仿制藥的界定調整為“仿與原研藥品質量和療效一致的藥品”。而且，按物質基礎的新穎性和原創性，將新藥進一步細分為改良型和新藥創新藥。新審批的仿制藥必須通過參比制劑為原研藥品的質量和療效一致性評價，確保兩者質量和療效一致；二是推進仿制藥質量一致性評價。對已上市仿制藥也要分期分批“再回爐”，進行質量一致性評價，凡通過質量一致性評價的仿制藥在醫保、招標采購等方面將獲支持，未在規定期限內通過者不予注冊。三是創新藥審批“提速”。臨床急需和惡性腫瘤、重大傳染病、艾滋病防治、罕見病等領域的創新藥可適用于新推出的特殊審評審批制度；列入國家重點研發計劃或科技重大專項的藥品，兒童用藥和移至國內生產的創新藥；應用先進的制劑技術、治療手段方面有創新的、治療優勢明顯的創新藥，加快審評審批。四是藥品上市許可持有人制度“試水”，給藥品注冊與生產許可“解綁”，激勵藥品研發機構和科研人員創新，提高藥品質量和保障藥品供應，抑制重復建設；五是落實藥品注冊申請人主體責任，將藥品注冊申請調整為食品藥品監管總局網上集中受理；六是及時發布藥品供求和注冊審批信息，定期公布限制類和鼓勵類藥品審批目錄，鼓勵研發生產市場急需藥品，對市場飽和、重復建設且工藝落后的仿制藥予以嚴控；七是改進藥品臨床試驗審批。境外未上市新藥，經批準后可在我國境內同步開展臨床試驗。鼓勵國內臨床試驗機構參與國際多中心臨床試驗，符合要求的試驗數據可在注冊申請中使用；八是嚴肅查處注冊申請弄虛作假行為。九是簡化藥品審批程序，完善藥品再注冊制度，將藥用包裝材料、藥用輔料單獨審批改為在審批藥品注冊申請時一并審評審批。簡化來源于古代經典名方的復方制劑的審批。簡化藥品生產企業之間的藥品技術轉讓程序。將仿制藥生物等效性試驗由審批改為備案；十是改革醫療器械審批方式。鼓勵醫療器械研發創新，將擁有產品核心技術發明專利、具有重大臨床價值的創新醫療器械注冊申請，列入特殊審評審批范圍，予以優先辦理；健全審評質量控制體系，參照國際通用規則制定良好的審評質量管理規范；全面公開藥品醫療器械審評審批信息。

44號文件還提出4大保障措施：一是加快法律法規修訂（及時總結藥品上市許可持有人制度試點、藥品注冊分類改革試點進展情況，結合行政審批制度改革，加快修訂《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國藥品管理法實施條例》和《藥品注冊管理辦法》等）；2007年以前是藥品監管立法的高產期，2014年后藥品監管立法也在陸續出臺。二是調整收費政策。文件中提到，整合歸并藥品醫療器械注冊、審批、登記收費項目。提高藥品醫療器械注冊收費標準（國家食品藥品監督管理總局2015年第53號公告），每5年調整一次。對小微企業申請創新藥品醫療器械注冊收費給予適當優惠；三是加強審評隊伍建設。改革事業單位用人制度，面向社會招聘技術審評人才，實行合同管理。根據審評需要，外聘相關專家參與有關的技術審評，明確其職責和保密責任及利益沖突回避等制度。將食品藥品監管總局列為政府購買服務的試點單位，通過政府購買服務委托符合條件的審評機構、高校和科研機構，參與醫療器械和仿制藥技術審評、臨床試驗審評、藥物安全性評價等技術性審評工作。“現在的人才瓶頸問題，是國家有了支持政策和編制，但招不到合適的人才來擔任藥品注冊審評員。很多一流人才更多選擇在企業研發藥物。”宋瑞霖憂心地指出。四是加強組織領導。2015年12月17日，國務院批復同意食品藥品監管總局會同中央編辦、發展改革委、科技部、工業和信息化部、財政部、人力資源社會保障部、衛生計生委、中醫藥局、總后勤部衛生部等10個部門，建立藥品醫療器械審評審批制度改革部際聯席會議制度。

2015年7月22日國家食品藥品監督管理總局（CFDA）發布了關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告（2015年第117號），截至2016年2月29日的CFDA公告信息，1205個品種（74.3%）撤回或不批準；219個品種（13.5%）待審查；193個品種（11.9%）被列為免于臨床試驗品種；5個品種（0.3%）通過自查核查。

“臨床數據核查是一場風暴，其煙云四散，影響到中國和世界。此后美國食品藥品監督管理局（FDA）也提出要對來自中國已批準上市的藥物加強數據調查。藥物臨床試驗數據核查是否有利于我國醫藥創新，是否有利于中國藥物建立全球信心？這些都值得我們深思。迄今為止國家食品藥品監督管理總局已公告80%的臨床藥品品種撤回或不批準，給國內藥企帶來一次巨大的陣痛。藥促會認為，加強臨床核查無疑是正確的，但必須注意有步驟地解決好這個問題。在這次核查后仍然有能力從事創新的企業，將是未來我國醫藥企業中的中流砥柱。”宋瑞霖直言。

重點之一：藥品上市許可人制度會關于授權國務院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點和有關問題的決定通過，授權國務院在北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川等10個省、直轄市開展藥品上市許可持有人制度試點，藥品研發機構和科研人員亦可取得藥品批準文號并對藥品質量承擔相應責任。

在2015年11月6日發布的征求藥品上市許可持有人制度試點方案征求意見稿的公告中指出，試點藥物品種為批準上市的新藥、按新標準批準的仿制藥、通過質量和療效一致性評價的藥品，但醫療用毒性藥品、精神藥品、放射性藥品、預防用生物制品、麻醉藥品、血液制品除外。藥品上市許可人制度是醫藥創新的一個“利好”政策。藥品的供給側極大地高于市場需求，需要創新產品和企業去兼并重組，通過藥品上市許可人的制度調動各方積極性。

重點之二：化學藥品注冊分類改革

2015年11月4日，《關于授權國務院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點和有關問題的決定》審議通過，2015年11月6日，發布關于征求化學藥品注冊分類改革工作方案征求意見稿意見的公告；2016年3月4日，經國務院同意，發布國家食品藥品監督管理總局關于發布化學藥品注冊分類改革工作方案的公告（2016年第51號）。文件中指出，開展藥品注冊分類改革，提升藥品質量，推進我國藥品創業轉型升級。對化學藥品注冊分類類別進行調整，化學藥品新注冊分類共分為5個類別。1類：境內外均未上市的創新藥。指含有新的結構明確的、具有藥理作用的化合物，且具有臨床價值的藥品。2類：境內外均未上市的改良型新藥。3類：仿制境外上市但境內未上市原研藥品的藥品。4類：仿制境內已上市原研藥品的藥品。5類：境外上市的藥品申請在境內上市。

化藥注冊新分類，明確“一創二改三搶四仿五進口”，開啟了一個新時代。第51號文件發布后，進口藥被列為第5類，這是外資藥企在我國從來沒有體驗過的待遇，因此他們要求改變創新藥的概念，提出的理由是外資藥品種在中國上市審批慢，無法第一個選擇在中國進行審批。“我們認為，必須堅持全球新藥，境外已上市的藥物不能稱之為創新藥。從我國藥物研發現實選擇看，更多的創新是研發Me-too藥（派生藥）和Me-better藥（更優藥）。中國醫藥創新和創新藥是兩個概念。現在仿制藥也被納入國家重大新藥專項支持，關鍵在于是否第一個滿足臨床需求。”宋瑞霖表示。

重點之三：仿制藥一致性評價

根據《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》（國發[2015]44號）提出的開展仿制藥質量和療效一致性評價工作的相關要求，國家食品藥品監督管理總局關于征求《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見（征求意見稿）》意見的公告（2015年第231號），2016年03月05日，國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性的意見（國辦發[2016]8號）下發。《意見》包括6項內容：第一，明確評價對象和時限。化學藥品新注冊分類實施前批準上市的其他仿制藥，自首家品種通過一致性評價后，其他藥品生產企業的相同品種原則上應在3年內完成一致性評價；逾期未完成的，不予再注冊。第二，確定參比制劑遴選原則。參比制劑原則上首選原研藥品，也可以選用國際公認的同種藥品。第三，合理選用評價方法。藥品生產企業原則上應采用體內生物等效性試驗的方法進行一致性評價。

目前我國仿制藥一致性評價是一次考驗，但卻是必須開展的，如果自己都不了解仿制藥與原研藥的對比評價如何，如何讓患者和社會接受？這帶來一個重大利好就是，走國際化道路的企業的機會來了。

第四，落實企業主體責任。國內藥品生產企業已在歐盟、美國和日本獲準上市的仿制藥，可以國外注冊申報的相關資料為基礎，按照化學藥品新注冊分類申報藥品上市，批準上市后視同通過一致性評價；在中國境內用同一生產線生產上市并在歐盟、美國和日本獲準上市的藥品，視同通過一致性評價。“這種一致性評價將對未來這類藥品醫保支付價、招標價產生決定性影響。我也當面在政協會上舉了3個例子。比如恒瑞的奧沙利鉑作為仿制藥在美國上市定價為70美元，國內同一生產線生產定價是200元人民幣。2015年奧沙利鉑在廣東參加招標，由于恒瑞是國內企業，沒有這一政策，只能與國內藥企競價，中標價格竟然是25元人民幣。某外企的一個仿制藥在美國的銷售是零，但在我國賺得盆滿缽滿，在某省競標價達到2490元，說明我們的招標政策存在一定的問題。可喜的是，這一理念終于成為正式文件”。宋瑞霖說。

第五，加強對一致性評價工作的管理。國家食品藥品監管總局負責發布一致性評價的相關指導原則，加強對藥品生產企業一致性評價工作的技術指導；建立我國仿制藥參比制劑目錄集。第六，鼓勵企業開展一致性評價工作。通過一致性評價的藥品品種在醫保支付予以支持，醫療機構應優先采購并在臨床中優先選用。同品種藥品通過一致性評價的生產企業達到3家以上的，在藥品集中采購等方面不再選用未通過一致性評價的品種。這些都是非常強硬的政策，證明了政府支持仿制藥的決心。

重點之四：提升藥品審評審批質效

從2015年7月至2016年2月，國家食品藥品監督管理總局發布一系列旨在提升藥品審評審批質效的文件。2015年7月31日，國家食品藥品監督管理總局發布征求加快解決藥品注冊申請積壓問題的若干政策意見的公告（2015年第140號）；2015年11月7日，發布征求《關于解決藥品注冊申請積壓實行優先審評審批的意見（征求意見稿）》意見的公告（2015年第227號）；2015年11月11日，發布了《關于藥品注冊審評審批若干政策的公告》（2015年第230號）；2015年12月21日，發布關于征求《臨床急需兒童用藥申請有限審評審批品種評定的基本原則》意見與公示首批擬有限審評品種的通知；2016年2月1日，發布《關于臨床急需兒童用藥申請優先審評審批品種評定的基本原則及首批優先審評品種的公告》；2016年2月26日，發布解決藥品注冊申請積壓實行優先審評審批的意見（食藥監藥化管[2016]19號）。主要內容為確定優先審評審批范圍，具有明顯臨床價值（如一類創新藥、重大專項支持的新藥）；防治特殊疾病且具有明顯臨床優勢（如罕見病、兒童用藥品）；其他（在仿制藥質量一致性評價中，需改變已批準工藝重新申報的補充申請；臨床急需、市場短缺的藥品注冊申請等）。

重點之五：企業研發稅收獲得優惠政策

2015年3月13日，中共中央、國務院關于深化體制機制改革加快實施創新驅動發展戰略的若干意見（中發[2015]8號）（下簡稱《意見》）中提到，目標是：第一，落實企業研發稅收優惠政策，鼓勵企業成為技術創新主體，建立技術創新市場導向機制。第二，提高普惠性財稅政策支持力度，堅持結構性減稅方向，逐步將國家對企業技術創新的投入方式轉變為以普惠性財稅政策為主。第三，統籌研究企業所得稅加計扣除政策，完善企業研發費用計核方法，調整目錄管理方式，擴大研發費用加計扣除優惠政策適用范圍。第四，完善高新技術企業認定辦法，重點鼓勵中小企業加大研發力度。研發公司和生產企業用于研發的支出可折抵收入，減輕收稅，國家發揮政策作用，相當于變相投入資金支持。

重點之六：大力促進科技成果轉化

2016年2月26日，國務院關于印發實施《中華人民共和國促進科技成果轉化法》若干規定的通知（國發[2016]16號）中提出，國家鼓勵研究開發機構、高等院校通過轉讓、許可或作價投資等方式，向企業或其他組織轉移科技成果；國家設立的研究開發機構、高等院校對其持有的科技成果，應當通過協議定價、在技術交易市場掛牌交易、拍賣等市場化方式確定價格，協議定價的科技成果公示時間不少于15日；國家鼓勵以科技成果作價入股方式投資的中小企業充分利用資本市場做大做強；國家設立的研究開發機構、高等院校應當建立健全技術轉移工作體系和機制，轉化科技成果所獲得的收入全部留歸單位，納入單位預算，不上繳國庫；應當按照規定格式，于每年3月30日前向其主管部門報送本單位上一年度科技成果轉化情況的年度報告，主管部門審核后于每年4月30日前將各單位科技成果轉化年度報告報送至科技、財政行政主管部門指定的信息管理系統。

國家鼓勵技術轉移，將更大的利潤讓渡給研究機構和研究人員。北京市科委規定，50%的收入給研究者，讓他們能富起來。中國科學院上海藥物研究所丁健院士所帶團隊在蘇州的13個項目變成了13個公司，就是讓研發者在為國家奮斗的同時，也給自己贏得致富的空間。

重點之七：激勵科技人員創新創業

國家設立的研究開發機構、高等院校制定轉化科技成果收益分配制度時，要按規定充分聽取本單位科技人員的意見，并在本單位公開相關制度；國家設立的研究開發機構、高等院校科技人員在履行崗位職責、完成本職工作的前提下，征得單位同意，可兼職到企業等從事科技成果轉化活動，或離崗創業，在原則上不超過3年時間內保留人事關系，從事科技成果轉化活動；對于擔任領導職務的科技人員獲得科技成果轉化獎勵，按照分類管理的原則執行；國家鼓勵企業建立健全科技成果轉化的激勵分配機制，充分利用股權出售、股權獎勵、股票期權、項目收益分紅、崗位分紅等方式激勵科技人員開展科技成果轉化；科技成果轉化過程中，單位領導在履行勤勉盡責義務、沒有牟取非法利益的前提下，免除其在科技成果定價中因科技成果轉化后續價值變化產生的決策責任。這些政策的重點是強調對人的激勵，從而激發起他們的科技成果轉化熱情。

護航創新。政策輻射深廣

宋瑞霖會長最后簡要總結了這一系列的重大政策將給我國醫藥創新帶來的深遠影響。主要體現在三個方面：第一，對創新的支持力度加大，如稅收優惠、上市許可人制度（經多年呼吁，政策已在10個省市落地試點）、成果轉化、優先審批等。第二，確立了國際化的方向，將激發國內藥品研發企業更大的國際市場需求，更積極地尋求美、歐、日的上市許可；同時注重與歐、美、日等國企業合作，引進優質產品；第三，改變國內醫藥市場格局。今后在我國市場上能獲得主動地位的產品只能是創新藥、通過一致性評價的產品和獲得歐、美、日等國上市許可藥品三類，而外資非專利藥將風光不再。

現場對話

原研藥和仿制藥：都要綻放

《中國醫藥科學》：藥品批準上市有原研藥、仿制藥和Me-too藥（派生藥）3類，在制定我國的新藥發展戰略中，如何設定原研藥和仿制藥的最佳比例？

宋瑞霖：不是所有企業都要做原研藥，制造原研藥一定是較少的，像金字塔塔尖一樣。如果沒有塔底非常好的仿制藥基礎，談原研藥是沒有根據的。仿制藥不等于低水平的藥，比如總部設在以色列的梯瓦制藥（TEVA）、瑞士的山德士（Sandoz）都是專門做仿制藥，也進入了世界排名前10位的制藥公司行列。

大的藥品企業的定位無外乎兩種，是做醫藥制藥行業的引領者，還是做行業規模的控制者？而從政府的角度來看，鼓勵創新藥的研發，更希望有更多的成本低廉、質優的仿制藥支撐醫療保健體系的運轉。現在國家開展仿制藥質量的一致性評價，就是要求仿得真，要保證質量相同，否則就不是A藥和A+藥的質量相近，而是A藥和B藥的差異了。國內仿制藥正在向與原研藥質量相同的方向整合。

我國仿制藥市場如此巨大，給仿制藥企業帶來巨大的機遇，在我的初略統計中，美國原研藥企業共約四五十家，更多的藥廠主要是研發Me-too藥。Me-too藥是在原研藥基礎上的改良版，這里面的研發工作非常復雜，不是隨便一個藥品企業都可以順利完成上市的。我國目前也只有10-20家藥品企業能具有這樣的研發能力。小企業研發出單個藥品品種后就賣給大企業，大企業越發展越大，小企業則總是處于弱勢。因此，我們真正應該推動的是小企業的發展，讓小企業的藥品品種能夠一落地就有好的政策土壤，能在國內市場中吸收養分迅速壯大，經得起風雨，最后走向國際市場。現代意義上的創新藥不是封閉在一個國家內部的藥品，而應該走出去，惠及全球的患者。