混合架構超級計算集群在流感病毒藥物設計中的應用研究

金能智++張其斌++者建武++孫一桐++楊博超

摘 要：頻發的流感或其并發癥嚴重影響人類的正常生活，傳統的流感疫苗對新出現的病毒無效，亟需這方面治療藥物的出現。流感病毒神經氨酸酶（NA）是抗流感病毒的重要靶點，而GPGPU架構的設計與其發展比較適合在流感病毒藥物方面的研究工作，混合架構的超級計算機群因其高效性和節能性已經成為下一代超級計算集群的一個發展方向。因此，這2個方面的結合將是未來的一個趨勢。該文利用先進的CPU+GPGPU混合架構超級計算集群和分子對接技術完成流感病毒藥物神經氨酸酶抑制劑設計研究工作，具有重要的科研意義。

關鍵詞：流感病毒 超級計算集群 虛擬藥物篩選

中圖分類號：TP391；R91 文獻標識碼：A 文章編號：1674-098X（2017）02（b）-0096-03

近幾十年來，全球每年有25萬～50萬人死于流感或流感病毒感染引發的并發癥[1，2]。流感病毒變異非常快，而傳統的流感疫苗對新出現的病毒無效。所以，亟需治療流感藥物的出現。神經氨酸酶（neuraminidase，NA）是分布于流感病毒包膜上的一種糖蛋白，它的突變能直接導致流感病毒的抗原性變異，這也是流感病毒流行的主要原因之一。因此，神經氨酸酶是抗流感病毒的重要靶點[3-5]。

計算機輔助藥物設計已經引起了國內外各大研究機構和制藥公司的高度重視，并取得了一系列的成果，已經成為一種與高通量篩選互補的實用化工具，大大降低了實驗篩選化合物數量，縮短了研究周期[6，7]。具有強大的并行浮點計算能力的GPGPU和通用科學計算編程模型CUDA平臺的快速發展使得GPGPU科學計算已經用于通用計算的大量領域，并取得了驕人的成績[8]。CPU與GPGPU混合架構的超級計算集群具有高效性和節能性，在蛋白質折疊和藥物虛擬篩選等方面也得到了廣泛使用[9-10]。該文利用CPU+GPGPU的混合架構超級計算集群和分子對接技術完成流感病毒神經氨酸酶抑制劑研究工作。

1 材料與方法

1.1 混合架構超級計算集群的構建

選用10個CPU計算節點和1臺GPU計算節點搭建混合架構計算環境。系統集成了國際主流的TORQUE作業管理器與MAUI策略調度器。通過設計Shell腳本，實現GPU+CPU資源的管理和調度，并完成基于GPU架構的通用科學計算編程模型CUDA平臺的移植，完成混合架構超級計算集群的并行計算環境的構建。

1.2 流感病毒的神經氨酸酶的準備

選擇人類H7N9流感病毒的神經氨酸酶NA和藥物奧斯米韋的晶體復合物，晶體蛋白從PDB數據庫（http：//www.rcsb.org/pdb/home/home.do）中獲取，PDB ID為4MWQ。運用Discovery Studio刪掉不合理的結構，選擇配體周圍8埃的蛋白作為活性口袋。

1.3 配體的準備

從ZINC數據庫（http：//zinc.docking.org/）下載類藥的分子數據庫135 342個分子，去除結構相同及不合理的分子。

1.4 分子對接方法

運用藥物發現與生物大分子計算模擬平臺Discovery Studio軟件中的LibDock模塊進行剛性分子對接，把準備好的配體對接到受體的口袋活性中。

2 結果與分析

通過打分函數LibDockSorce對結果進行評價，表1列出了打分前50的化合物和分析了前3的分子結合模式。

分子的結合模式如下。

圖1所示為LibDockSorce打分函數前3的小分子與人類H7N9流感病毒神經氨酸酶的結合模式。其中，圖1（a）為小分子ZINC81841668與神經氨酸酶的結合圖。ZINC81841668與神經氨酸酶共形成4個氫鍵，分別為Asp152的氧原子（OD1）和ZINC81841668上氮原子（N8）相連的H形成氫鍵，氫鍵的距離為2.1埃；Arg372胍基上氮原子（N）相連的氫和ZINC81841668的氧原子（O12），Arg119胍基上2個氮原子相連的H與ZINC81841668的氮原子（N18）形成氫鍵。氫鍵能夠很好地穩定ZINC81841668在活性口袋中。

（b）為小分子ZINC20514463與神經氨酸酶的結合圖。它與受體能夠形成5個氫鍵，分別是ZINC20514463氮原子（N4）上的H分別與Glu279的氧原子（OE2）和Tyr406的氧原子（OH）形成氫鍵，ZINC20514463氧原子（O10）分別以Arg294和Arg372的胍基形成3個氫鍵。可能由于ZINC20514463的結構較大，結構的兩端不能夠很好地與受體活性口袋匹配而結合，沒有ZINC81841668與神經氨酸酶的結合強。

（c）為小分子ZINC67674276與神經氨酸酶的結合圖。它與受體形成2個氫鍵，分別為ZINC67674276氮原子（N15）與Tyr406的氧原子（OH）形成氫鍵和ZINC67674276氮原子（N7）相連的氫與Asp152的氧原子（O）形成氫鍵。

由以上3個配體與神經氨酸酶的結合模式發現受體的關鍵氨基酸為Arg119、Asp152、Glu279、Arg294、Arg372和Try406。這些關鍵氨基酸與以前的文獻報道是吻合的，這也說明對接結果是準確的。發現的這些苗頭化合物將為以后發展神經氨酸酶的抑制劑提供了一定的理論研究基礎。

3 結語

神經氨酸酶是抗流感病毒的重要靶點，其抑制劑扎那米爾（Zanamivir）和奧司他韋（Oseltamivir）已經是重要抗流感藥物。基于高性能計算平臺的虛擬篩選技術已經成為一種與高通量篩選互補的實用化工具。而GPGPU在藥物虛擬篩選等方面也得到了廣泛使用，CPU與GPGPU混合架構集群計算也是一個新興的領域。該文通過構建GPGPU架構下計算環境與作業調度，研究其關鍵技術，在此基礎上實現了高性能CPU+GPGPU混合架構集群在流感病毒藥物神經氨酸酶抑制劑設計研究中的應用，發現3個小分子是人類H7N9流感病毒神經氨酸酶抑制劑的候選化合物，這有助于拓展高性能計算的實際應用能力，為新藥的研發起到一定的指導作用。

參考文獻

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