異甘草酸鎂聯合白芍總苷治療類風濕關節炎并肝功能異常的療效及對免疫功能和肝功能的影響

王 淼 楊 盼

(河南省駐馬店市中心醫院風濕免疫科,駐馬店,463000)

異甘草酸鎂聯合白芍總苷治療類風濕關節炎并肝功能異常的療效及對免疫功能和肝功能的影響

王 淼 楊 盼

(河南省駐馬店市中心醫院風濕免疫科,駐馬店,463000)

目的:探討異甘草酸鎂聯合白芍總苷(TGP)治療類風濕關節炎(RA)并肝功能異常的臨床療效及對患者免疫和肝功能的影響。方法:選取2015年2月至2016年8月駐馬店市中心醫院收治的RA患者76例,隨機分為觀察組和對照組,每組38例,觀察組采用異甘草酸鎂聯合白芍總苷膠囊治療,對照組采用常規能量合劑治療,2組均連續治療14 d。比較2組治療前后免疫、肝功能及血清RA相關指標變化,并統計不良反應發生情況。結果:治療后觀察組DAS28顯著低于治療前及對照組(P<0.01),晨僵時間、腫脹關節數目、壓痛關節數目、握力、HAQ評分2組間差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較,治療后2組患者血清IgE、sIL-2R、ALT、AST水平均降低,且觀察組顯著低于對照組(P<0.01)。治療后觀察組CRP、TNF-α均顯著低于治療前及對照組(P<0.05或P<0.01)。2組患者均未發生嚴重不良反應。結論:異甘草酸鎂聯合TGP能有效改善RA并肝功能異常患者的免疫功能和肝功能,改善RA疾病活動度,且無明顯不良反應,值得臨床推廣應用。

類風濕關節炎;異甘草酸鎂;白芍總苷;免疫功能;肝功能

類風濕關節炎(Rheumatoid Arthritis,RA)是一種慢性自身免疫性疾病,以對稱性多關節炎性病變為主要臨床表現。近年來隨著對RA的深入研究,其臨床診斷、治療及評價方法發生了深刻的變化,新型生物制劑的應用也極大改善了RA患者的生活質量,但因其昂貴的治療費用,臨床應用尚且有限[1-2]。甲氨蝶呤與來氟米特聯用是2008年美國風濕病學會(ACR)治療RA建議中的重點推薦治療方案,效果確切,但長期聯用患者肝功能異常發生率顯著增高,因此重視RA治療過程中的肝損害的診斷及治療對患者意義重大[3]。異甘草酸鎂是臨床治療病毒性肝炎的常用藥,研究表明[4-5]異甘草酸鎂不僅具有抗炎、抗生物氧化、防止肝細胞纖維化,同時還可維持細胞膜穩定性、調節機體免疫功能及抑制細胞凋亡等作用。白芍總苷(TGP)是從白芍飲片提取的總苷,為新型抗風濕藥物,具有抗炎、調節免疫功能及保護肝臟的作用。本研究即探討異甘草酸鎂聯合TGP對RA并肝功能異常患者免疫功能和肝功能的影響,旨在為其臨床治療提供依據及理論基礎。現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年2月至2016年8月我院收治的RA患者76例,采用隨機、雙盲、平行對照法將患者分為觀察組與對照組,每組38例。觀察組患者中,男10例,女28例;年齡36～68歲,平均年齡(51.28±6.61)歲。對照組患者中,男11例,女27例;年齡35～64歲,平均年齡(50.15±5.74)歲。2組患者性別、年齡等一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會審批同意,并經患者及其家屬知情同意。

1.2 診斷標準 依據中華醫學會風濕病學分會《類風濕關節炎診斷及治療指南》(2010年修訂)診斷標準[6]及藥物性肝損害診斷標準[7],血清谷氨酸氨基轉移酶(ALT)>2倍正常值上限。

1.3 納入標準 年齡>18周歲;疾病活動指數>3.2分的中、重度RA患者;有抗風濕藥物服用病史。

1.4 排除標準 病毒性肝炎、重癥肝炎等其他疾病引起肝功能異常者;合并心腦血管、腎臟及造血系統等嚴重原發性疾病者;妊娠及哺乳期女性;對研究藥物存在禁忌證或過敏者。

1.5 治療方法 2組患者均停止對肝功能有嚴重影響的相關藥物治療,對照組靜脈輸注能量合劑(維生素B60.2 g、維生素C 3.0 g、ATP 0.4 g、CoA 100 U、胰島素4 U),1次/d;觀察組靜脈輸注異甘草酸鎂注射液(正大天晴藥業集團股份有限公司生產,國藥準字H20051942,規格50 mg/10 mL)40 mL加入5%葡萄糖注射液250 mL中,1次/d,白芍總苷膠囊(寧波立華制藥有限公司生產,國藥準字H20055058,規格0.3 g/粒)0.6 g/次,3次/d,2組均連續治療14 d。

1.6 觀察指標 采集治療前后2組患者空腹靜脈血,經離心分離血清,于-80 ℃保存。檢測并比較血清IgE及可溶性白細胞介素-2受體(sIL-2R)等免疫功能相關指標;采用日立全自動生化分析儀檢測治療前后2組患者ALT、谷草轉氨酶(AST)等肝功能指標水平;檢測血清抗環瓜氨酸肽(CCP)抗體、類風濕因子(RF)、紅細胞沉降率(ESR)和C-反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等RA相關指標水平;統計2組患者治療過程中的不良反應發生情況。

1.7 療效判定標準 觀察并記錄2組患者治療前后晨僵時間、腫脹關節數目、壓痛關節數目及握力等臨床癥狀變化;采用28個關節的疾病活動量度表(DAS28)和健康情況問卷調查表(HAQ)評估2組患者治療前后臨床改善情況,分值越低,表示臨床癥狀緩解越好。

2 結果

2.1 2組患者治療前后臨床癥狀比較 治療前2組臨床癥狀比較差異無統計學意義(P>0.05),治療后觀察組DAS28顯著低于治療前及對照組(P<0.01),晨僵時間、腫脹關節數目、壓痛關節數目、握力、HAQ評分2組間差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前后臨床癥狀比較

注:與治療前比較,**P<0.01;與對照組比較,△△P<0.01。

表2 2組患者治療前后免疫、肝功能指標變化

注:與治療前比較,*P<0.05,**P<0.01;與對照組比較,△△P<0.01。

表3 2組患者治療前后RA相關指標水平變化

注:與治療前比較,*P<0.05,**P<0.01;與對照組比較,△△P<0.01。

2.2 2組患者治療前后免疫、肝功能指標變化 治療前2組患者免疫功能和肝功能相關指標差異無統計學意義(P>0.05);治療后2組患者血清IgE、sIL-2R、ALT及AST水平均較治療前顯著降低(P<0.05或P<0.01),且觀察組顯著低于對照組(P<0.01)。見表2。

2.3 2組患者治療前后RA相關指標水平變化 治療前后2組CCP抗體、RF及ESR無顯著變化,2組間亦差異無統計學意義(P>0.05);治療后觀察組CRP、TNF-α均較治療前降低,且顯著低于對照組(P<0.05或P<0.01)。見表3。

2.4 不良反應 2組患者均未出現電解質紊亂、血壓升高、水腫等嚴重不良反應,觀察組出現頭暈患者1例,但無需停藥。對照組出現皮膚瘙癢、發紅患者1例,對癥治療后癥狀消失。

3 討論

RA為自身免疫系統疾病,基礎病理改變是炎性反應因子TNF-α刺激滑膜成纖維細胞增生產生慢性滑膜炎,進而激活多種自身反應性免疫活性細胞,產生RF等自身抗體,導致患者關節軟骨組織等的破壞[8]。臨床藥物治療以免疫抑制劑及抗炎藥物為主,近年來通過大量臨床實驗研究確立了RA的治療原則為早期、聯合及強化治療。甲氨蝶呤與來氟米特的聯合治療是ACR推薦的對中、重度RA患者治療方案之一,然而這2種藥物均在肝臟代謝,長期聯合應用可加重肝毒性及肝纖維化風險,以ALT、AST等轉氨酶增高為主,臨床數據表明,若及時調整藥物劑量、嚴密監控可較快恢復患者肝功能[9-10]。

異甘草酸鎂是由甘草酸精制而成的新型保肝藥,有效成分單一。18-α異構體甘草酸,具有較強的保護肝細胞膜、抗炎、防止肝細胞纖維化、解毒、抗生物氧化、調節免疫功能及改善肝功能的作用。臨床藥理學表明[11-12],異甘草酸鎂可防治D-氨基半乳糖引起的大鼠急性肝損傷,阻止ALT升高,減輕肝細胞變性及炎性反應細胞浸潤,促進肝再生;另外對CCl4引起大鼠慢性肝損傷可降低NO水平、改善肝功能、減輕肝組織纖維化及炎性反應病變。異甘草酸鎂主要作用機制有以下幾點[13-15]:通過抑制HBV等肝炎病毒復制,減輕對肝細胞的炎性反應刺激作用;通過對自由基的清除穩定肝細胞膜;促進肝組織修復及再生;疏通肝內毛細膽管,促進膽汁分泌排泄。白芍總苷膠囊為糖苷類藥物,具有抗炎鎮痛、免疫調節作用,研究表明,其還具有一定的保肝作用,可改善四氯化碳所致肝損害小鼠的肝功能,并能促進肝細胞變性及壞死組織得以恢復[16]。研究發現[17],TGP對肝臟的保護作用與其對抗肝組織氧自由基產生及誘發氧自由基消除有關,同時TGP還能夠減少肝纖維化的發生。本研究結果顯示,經過14 d連續靜脈輸注異甘草酸鎂注射液,觀察組患者ALT及AST水平均較治療前顯著降低,且顯著低于對照組。表明異甘草酸鎂可改善RA治療過程中肝功異常患者的肝功能,延緩疾病進展。

異甘草酸鎂可通過與酶相關離子通道上的受體結合,激活或抑制酶活性,進而對物質代謝及膽堿能神經興奮性造成一定的影響,產生腎上腺皮質激素樣作用,發揮其抗變態反應及抗炎作用。江平等[18]研究表明,異甘草酸鎂治療慢性蕁麻疹可通過降低IgE的分泌來發揮作用。血清IgE分泌受Ts細胞的調節,Ts可抑制機體發生異常免疫反應,RA的發病機制包括體液免疫及細胞免疫異常,文獻報道RA患者有Ts數量及功能異常表現,破壞了其與Th的相互制約,使B細胞分化、增殖,合成與分泌IgE增加[19]。肝損傷的發病與T淋巴細胞功能異常有關,IL-2可增強NK活性,促進T、B細胞及LAK細胞增殖,sIL-2R是淋巴細胞膜IL-2R α鏈成分,脫落進入血液循環后可作為IL-2轉運蛋白,對IL-2結構及功能的穩定起一定作用[20]。因此,sIL-2R的生成標志著機體免疫系統的激活,在肝損傷的發病機制中也起著重要作用,其可作為肝組織病變程度的評價指標,當機體免疫損害越重,血清sIL-2R水平越高。本研究結果顯示,經過14 d連續靜脈輸注異甘草酸鎂注射液,觀察組患者血清IgE、sIL-2R降低顯著,且低于對照組,且CRP、TNF-α等炎性反應因子指標水平亦顯著低于治療前及對照組。表明異甘草酸鎂對RA肝功異常患者具有一定的免疫調節及抗炎作用。

綜上所述,異甘草酸鎂能有效改善RA并肝功能異常患者的免疫功能和肝功能,改善RA疾病活動度,且無明顯不良反應,值得臨床推廣應用,但有待進一步擴大樣本量和隨訪時間深入研究。

[1]李東曉,寧喬怡,馬武開,等.中藥活性成分對類風濕關節炎滑膜細胞作用機制研究進展[J].中華中醫藥雜志,2015,30(8):2862-2864.

[2]Schellekens GA,de Jong BA,van den Hoogen FH,et al.Citrulline is an essential constituent of antigenic determinants recognized by rheumatoid arthritis-specific autoantibodies[J].J Clin Invest,1998,101(1):273-281.

[3]梁燕,鄒豪.類風濕性關節炎藥物治療研究進展[J].海軍醫學雜志,2014,35(4):332-333.

[4]Xiao ZW,Zhang W,Ma L,et al.Therapeutic effect of magnesium isoglycyrrhizinate in rats on lung injury induced by paraquat poisoning[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci,2014,18(3):311-320.

[5]Abe M,Akbar F,Hasebe A,et al.Glycyrrhizin enhances interleukin-10 production by liver dendritic cells in mice with hepatitis[J].J Gastroenterol,2003,38(10):962-967.

[6]中華醫學會風濕病學分會.類風濕關節炎診斷及治療指南[J].中華風濕病學雜志,2010,14(4):265-270.

[7]王吉耀.現代肝病診斷與治療[M].上海:復旦大學出版社,2007:192-193.

[8]張群,王競秋.類風濕性關節炎發病機制與臨床治療的研究進展[J].內蒙古中醫藥,2013,32(21):148-149.

[9]吳華勛,魏偉.改善病情抗風濕藥和生物制劑治療類風濕關節炎的研究進展[J].臨床合理用藥雜志,2014,7(5):176-177.

[10]史麗璞,和雅,郇穩,等.聯合用藥對類風濕關節炎促炎癥細胞因子與急性相反應物的影響及療效分析[J].實用醫院臨床雜志,2013,10(3):78-80.

[11]Xiao ZW,Zhang W,Ma L,et al.Therapeutic effect of magnesium isoglycyrrhizinate in rats on lung injury induced by paraquat poisoning[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci,2014,18(3):311-320.

[12]Liu W,Nie W,Yuan L,et al.Effects of combination of ulinastatin and magnesium isoglycyrrhizinate on expression of TGF-β1 and CTGF in lung tissue of rats with pulmonary fibrosis[J].Tianjin Medical Journal,2015,157(3-4):188-195.

[13]潘潔,周勝利,儲永良,等.異甘草酸鎂治療類風濕關節炎伴肝功能異常的臨床療效[J].江蘇醫藥,2016,42(10):1126-1128.

[14]閆玉蘭,莫永森,張冬梅.異甘草酸鎂對化療藥物致初治胃腸道腫瘤患者肝損害的預防作用[J].中華肝臟病雜志,2015,23(3):204-208.

[15]王曉鵬,馬云濤,車楊,等.經皮經肝膽管引流術聯合異甘草酸鎂治療惡性梗阻性黃疸患者肝功能損傷的療效觀察[J].中國微創外科雜志,2014,14(7):580-582,587.

[16]詹可順,王華,魏偉.白芍總苷對小鼠化學性肝損傷的保護作用及機制[J].安徽醫科大學學報,2006,41(6):664-666.

[17]王紅權,詹杰.白芍總苷治療類風濕關節炎藥理作用及機制[J].醫藥導報,2015,34(2):199-201.

[18]江平,王芳.異甘草酸鎂治療慢性蕁麻疹的療效評價及其對血清免疫球蛋白E的影響[J].實用臨床醫藥雜志,2013,17(14):97-98,101.

[19]Schuerwegh AJ,Ioan-Facsinay A,Dorjée AL,et al.Evidence for a functional role of IgE anticitrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2010,107(6):2586-2591.

[20]Knevel R,Klein K,Somers K,et al.Identification of a genetic variant for joint damage progression in autoantibody-positive rheumatoid arthritis[J].Ann Rheum Dis,2014,73(11):2038-2046.

(2017-03-24收稿 責任編輯：王明)

Efficacy of Magnesium Isoglycyrrhizinate Combined with Total Glucosides of Peony in the Treatment of Rheumatoid Arthritis with Hepatic Dysfunction and Its Effect on Immune and Liver Function

Wang Miao, Yang Pan

(Departmentofrheumaticimmunology,CentralhospitalofZhumadian,Zhumadian463000,China)

Objective: To study the clinical efficacy of magnesium isoglycyrrhizinate combined with total glucosides of peony (TGP) in the treatment of rheumatoid arthritis (RA) with hepatic dysfunction and its effect on immune and liver function. Methods: A total number of 76 RA patients with hepatic dysfunction were randomly divided into treatment group and control group, 38 cases in each group. The treatment group was treated with magnesium isoglycyrrhizinate combined with TGP and the control group was treated with conventional energy mixture. Both groups were treated for 14 days consecutively. Changes in immune function, liver function and serum RA were compared before and after treatment, and the incidence of adverse reactions was analyzed. Results: DAS28 in the treatment group was significantly lower than that before the treatment and of the control group (P<0.01). There was no significant difference in morning stiffness time, swelling joints number, tender joints number, grip strength and HAQ score between the two groups (P>0.05). After the treatment, serum IgE, sIL-2R, ALT and AST levels in the two groups were significantly lower and the treatment group was superior to the control group (P<0.01). The levels of CRP and TNF-α in the treatment group after the treatment were significantly lower than those before treatment and in the control group (P<0.05;P<0.01). No serious adverse reaction was detected in the two groups. Conclusion: Magnesium isoglycyrrhizinate combined with TGP may improve the immune function and liver function of patients with hepatic dysfunction and RA activity without obvious adverse reactions, which is worthy of clinical application.

Rheumatoid arthritis; Magnesium isoglycyrrhizinate; Total glucosides of peony (TGP); Immune function; Liver Function

河南省自然科學研究計劃項目(編號:201310471055)

王淼(1975.08—)，男,大學本科,主治醫師,研究方向:腫瘤內科學,E-mail:wangmiao801@163.com

R259

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.05.033