《本草綱目》草部藥物藥性與禁忌反惡解毒相關性研究

石 琳 董春茹 張 冰

(1 北京中醫藥大學,北京,100029; 2 河北大學數學與信息科學學院,保定,071002)

思路與方法

《本草綱目》草部藥物藥性與禁忌反惡解毒相關性研究

石 琳1董春茹2張 冰1

(1 北京中醫藥大學,北京,100029; 2 河北大學數學與信息科學學院,保定,071002)

目的:以《本草綱目》草部藥物為研究對象,探討藥性與禁忌反惡解毒等藥物相互作用之間的相關性。方法:對其的藥性以及忌反惡解毒等與藥物警戒密切相關的藥物相互作用的信息進行整理,應用數據挖掘中關聯規則算法對數據進行分析。結果:藥物屬性中辛味與“有毒”密切相關;苦寒的藥物容易和其他藥物發生禁忌反惡解毒等相互作用;而藥物“有毒”“無毒”與是否與其他藥物發生禁忌反惡解毒等相互作用沒有必然聯系。結論:藥物性味與藥物毒性以及引發藥物之間發生配伍禁忌反應之間存在相關性,這對中藥藥物警戒研究具有重要意義。

本草綱目;藥性;禁忌反惡;相關性

中藥藥性理論是中藥理論的重要組成部分,是認識藥物作用特點的基礎,更是使用藥物取得療效并確保用藥安全的前提。藥性的基本內容主要包含藥物的基本屬性如:四氣、五味、歸經、升降浮沉和毒性等,以及藥物之間的互作用比如禁忌反惡及解毒等等[1-2]。雖然中藥藥性理論的形成主要來源于對藥物本身的觀察和使用過程中臨床經驗的總結,具有一定的主觀性,但按照現代循證學中所蘊含的統計學理論,對大量研究樣本進行統計學處理、分析和總結所得出的結果就是必然規律的有力證據。本研究就是用數據挖掘方法對傳統中醫文獻《本草綱目》進行研究。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 《本草綱目》是一部明代以前中藥學集大成之作,全面總結了中國16世紀以前的中藥學成就[3],因此,本研究以《本草綱目》為研究對象,通過數據挖掘中的關聯規則分析得出藥性中的四氣、五味、毒性與禁忌反惡及解毒等相互作用的統計特征,探討藥性和禁忌反惡及解毒等相互作用之間存在的關系。旨在總結出中藥藥性和中藥禁忌反惡解毒等相互作用中間的內在規律,豐富臨床中藥學的理論,指導臨床中藥的使用,減少中藥不良反應的發生。為了確保樣本間的可比性,本研究選取了《本草綱目》中草部的藥物作為研究對象。藥性及禁忌反惡及解毒等相互作用數據均取自《本草綱目(金陵版)》。數據范圍包括除去“草之十一部分,雜草九種和有名未用一百五十三種”的所有草部藥物。

1.2 檢索策略 《本草綱目》在凡例中寫道:“首以釋名,正名也。次以集解,解其出產、形狀,采取也。次以辨疑、正誤,辨其可疑,正其謬誤也。次以修制,謹炮炙也。次以主治,錄功也。次以發明,疏義也。次以附方,著用也。或欲去方,是有體無用矣?！蓖ㄟ^這段說明,我們可以清楚的了解到《本草綱目》中對藥性部分的記述集中在“氣味”條目之下,因此選取草部除去“草之十一部分,雜草九種和有名未用一百五十三種”的所有藥物的“氣味”條目,摘錄氣味屬性、毒性屬性、歸經、與其他藥物配伍關系屬性及解毒情況。

1.3 納入標準 對于藥性信息的選取。對文著中藥物氣味條目內容逐一篩選,最終選取性、味、有毒無毒為考察要素。原因是性味及有毒無毒是公認的表達藥性的信息,并且基本所有藥物都具備,可以保證數據的完整性。對藥物相互作用信息的選取。這里的藥物相互作用主要討論的是藥物之間的禁忌反惡及解毒等關系。因此除了選取全部配伍禁忌關系外,這里的解毒僅選取某種藥物所致的毒——即解藥毒,解病毒、蟲蛇蟄咬毒等不屬于藥物相互作用。解藥毒在《本草綱目》中描述多為“解…毒”“殺…毒”“下…毒”“壓…毒”“制…”“伏…”“消…”等。

1.4 排除標準 現代中藥學研究通常認為歸經和升降浮沉也屬于藥性的范疇,但在對《本草綱目》氣味條目進行整理時,發現全書載有氣味條目的藥物共有1 959味,其中有藥物歸經記錄的只有71條,僅占1 959條的3.62%。因此有理由認為《本草綱目》對于藥性的認識并不重視歸經和升降浮沉。而且歸經和升降浮沉很多是根據藥物的功效歸納而來[4],人為主觀因素過重故而舍去,僅保留客觀性更強的信息。

1.5 數據的規范與數據庫的建立

1.5.1 數據庫的建立 為方便后期的數據分析,我們將所整理數據用Excel電子表格數據庫形式進行存儲。數據庫表包含的列名有:“藥物名稱”“味1”“味2”“味3”“性”“毒性”“相互作用屬性”。“味”之所以設置3列,是因為有藥物存在最多3種味的情況。如:米酒的味有苦、甘、辛。

在數據庫的建立過程中,我們同時對藥物相互作用屬性進行賦值。對與其他藥物存在相互作用的藥物賦屬性值“1”,對不存在相互作用的藥物賦屬性值“0”。如:甘草存在相惡相反的藥物和解藥毒的作用,而三七不存在與其禁忌反惡的藥物,同時也不具有解毒作用。所以甘草的相互作用屬性值是“1”,三七的相互作用屬性值是“0”。《本草綱目》記錄藥物禁忌反惡解毒等相互作用時,有時只描述了單向關系。如,在記錄貫眾時,并沒有描述其與其他藥物存在禁忌反惡解毒等相互作用,但在記錄蜀漆時,卻描述了其與貫眾相惡,則貫眾和蜀漆的相互作用屬性均應為“1”。

1.5.2 數據庫的規范 數據庫建立完成后,通過數據檢索可知所有藥物味的取值范圍為:甘、微甘、淡、苦、小苦、微苦、澀、酸、微酸、辛、微辛、咸、甜;性的取值范圍為:大寒、寒、微寒、大熱、熱、大溫、溫、小溫、微溫、平、冷、涼、暖;毒性取值范圍為:有毒、無毒、大毒、小毒、微毒。由于性、味、毒性的取值分散,諸如大熱、微酸、小苦等數據項占總數據比例不到0.3%,類似這樣的數據項將在后續分析中由于支持度過低而被舍棄。因此將數據的性、味、毒性取值進行重新歸類,即味的取值范圍為:甘、淡、苦、澀、酸、辛、咸;性的取值范圍為:寒、熱、溫、平、冷、涼;毒性取值范圍為:有毒、無毒。

對數據庫中藥性描述全部空缺的藥物進行刪除,最終獲得數據493條,其中有禁忌反惡及解毒等相互作用的數據253條,占比為51.3%;無禁忌反惡及解毒等相互作用的數據240條,占比為48.7%。總數據中有毒的藥物占17.4%,無毒的藥物占82.2%,沒有給出毒性描述的有2條藥物占0.4%。

1.6 數據分析 關聯規則是近年來數據挖掘領域應用活躍,技術也最為成熟的方法之一,屬于知識發現類數據挖掘技術[5-6]。自然界中,某種事物發生時其他事物也會發生的這種聯系稱之為關聯,反映事件之間關聯的知識稱為關聯型知識。關聯規則挖掘就是從大量數據中挖掘出有價值的描述事物之間的關聯性知識,分析多個事物同時出現的概率和事物之間相互影響的程度。關聯規則表示的一般形式為ruleA?B(Support=x%,Confidence=y%)。其中A和B表示相關聯的事物或事物集合。Support稱為規則的支持度,表示事物A和B同時發生的數據占所分析總數據的比例。Confidence稱為規則的置信度,表示事物A發生時,同時會發生事物B的比例。一般情況下,Support值越大,表明該規則的應用價值就越大,Confidence值越大,表明事物A和B之間的關聯性越強。關聯規則只表示事物之間同時發生的情況,并不表示事物之間出現的因果關系。

關聯規則的形式化定義如下[7]:設是I={i1,i2…,im}m個不同項目的集合,稱為項集,給定一個事務集D,其中每一個事務T是I中項目的子集,即T?I。如果對于I中的一個子集A,有A?T,則說明事務T包含A。一個關聯規則就是一個形如A?B的蘊涵式,其中A,B?I,而且,A∩B=?,A稱為規則的前提,B是規則的結果。支持度表示為Support(A?B)=P(A∪B)，置信度表示為Confidence(A?B)=P(B|A)。

研究中可以將所有藥物的禁忌反惡及解毒等相互作用按“有”和“無”做二值量化,將所有藥物的藥性取值做多值量化,將量化結果構成項集。每個藥物的藥性和禁忌反惡及解毒等相互作用取值構成的集合為一個事物T,從而應用關聯規則算法進行數據分析。本研究中使用的是經典關聯規則算法Apriori算法[8-9]。

由于關聯規則分析完全是依據數據客觀特征進行,分析過程沒有任何與專業相關知識的參與,直接分析獲得的結果可能很多不具有任何意義甚至矛盾,所以需要結合數據本身特征對關聯規則結果進行篩選,結合相關專業知識對關聯規則結果進行分析[10]。

表1 規則結果是“無毒”或“有毒”的關聯規則

表2 關聯結果是“無相互作用”或“有相互作用”的關聯規則

表3 “有無相互作用”與“有毒”“無毒”之間的關聯規則

對數據應用Apriori算法,對生成的規則進行篩選。從臨床中藥學研究的角度出發,對“有毒”的藥物和能夠產生禁忌反惡解毒等相互作用的藥物的使用更為關注,所以重點對規則結果為“有毒”“無毒”“1”(有相互作用)“0”(無相互作用)的情況進行討論。通過數據檢索,我們可以知道:總數據中有毒的藥物占17.4%,無毒的藥物占82.2%;中有禁忌反惡及解毒等相互作用的藥物占51.3%;無禁忌反惡及解毒等相互作用的藥物占48.7%。只有當某種特定屬性情況的發生幾率高于平均值時,才說明其具有特殊意義。因此設置篩選規則結果的置信度分別為:規則結果是“無毒”,置信度>90%;規則結果是“有毒”,置信度>30%;規則結果是“1”或“0”,置信度>65%。分析情況分別如表1、表2、表3所示。

2 結果

2.1 辛味與“有毒”密切相關 “有毒”的藥物是藥物警戒研究的重點[11]。在總數據中有毒的藥物占17.4%,因此我們選取置信度>30%,結果是“有毒”的關聯規則進行分析。從表1中不難看到,這樣的數據共有10條,其共同特點是這些規則中都有味“辛”這一要素。雖然這些規則從數據上看存在一定的交叉性,但正因為這樣,恰恰證明味“辛”這一要素在各種組合中存在的必要性。同時,為了進一步確定“辛”與有毒的相關性,分別把“辛”的數據同其他味的數據進行比較。見表4。

表4 各味推導“有毒”的關聯規則

上表更清楚的表明,“辛”與有毒之間的關聯性明顯高于其他味的藥物,因此我們認為辛味與“有毒”密切相關。這一結論與黃可兒和劉紅杰分別對具有腎毒性中藥[12]和肝毒性中藥[13]的藥性研究結果一致。而楊霖在其中藥藥性與毒性之間的關系研究中得出不同結論[14],考慮因與其選取的研究樣本范圍不當所致,在此不進行深入討論。

2.2 苦寒的藥物容易和其他藥物發生禁忌反惡解毒等相互作用 在臨床中我們更關心容易和其他藥物發生禁忌反惡解毒等相互作用的情況。在全部草部藥物中,有禁忌反惡及解毒等相互作用的藥物占51.3%;無禁忌反惡及解毒等相互作用的藥物占48.7%,因此我們取置信度>65%的關聯規則進行分析。從表2中可以看出關聯規則結果是1,也就是和其他藥物具有禁忌反惡解毒等相互作用的情況,同時置信度>65%的數據共有8條。其中只有“寒苦”組合的支持度達到0.123 7,置信度到達0.701 1,具有特異性。而其他組合雖然置信度高于65%,但支持度均小于0.05,考慮有可能存在數據量過小造成置信度升高的誤差。同時,進一步分析單個屬性的情況。這些組合中屬于味的屬性有:甘、苦、辛;屬于性的屬性有:寒、平。我們就從這幾個藥物屬性入手分析。見表5。

表5 甘、苦、辛、寒、平推導有相互作用的關聯規則

從上表可以看出,單獨的藥物屬性中,苦、甘、辛、平推導具有無禁忌反惡解毒等相互作用的支持度和置信度基本上是50%左右,因此不具特異性;而寒性藥物推導有禁忌反惡解毒等相互作用置信度達到60%,明顯高于平均值。結合之前對表2的分析,進一步得出結論:苦寒的藥物更容易和其他藥物發生禁忌反惡解毒等相互作用。

2.3 藥物“有毒”“無毒”與是否與其他藥物發生禁忌反惡解毒等相互作用沒有必然聯系 通過表3的數據,我們可以看到藥物屬性是“有毒”或者“無毒”推導有無和其他藥物發生禁忌反惡解毒等相互作用的支持度和置信度之間均沒有統計學意義。比如:{有毒}=>{0}的支持度為0.093 306置信度為0.534 884;而{有毒}=>{1}的支持度為0.081 136置信度為0.465 116而{無毒}=>{0}的支持度為0.389 452置信度為0.474 074;{無毒}=>{1}的支持度為0.432 049置信度為0.525 926。反之,從有無相互作用推導“有毒”或“無毒”的結果亦然。因此我們可以得出結論:藥物“有毒”“無毒”與是否與其他藥物發生禁忌反惡解毒等相互作用沒有必然聯系。3 討論

本研究以草部藥物為對象,應用數據挖掘中關聯規則算法對數據進行分析,發現辛味與“有毒”密切相關,苦寒的藥物更容易和其他藥物發生禁忌反惡解毒等相互作用,而藥物“有毒”“無毒”與是否與其他藥物發生禁忌反惡解毒等相互作用沒有必然聯系。這些結果說明藥物性味屬性與藥物毒性以及引發藥物之間發生配伍禁忌反應之間存在相關性,對于臨床中藥安全警戒具有重要的指導意義,在臨床藥物配伍使用和新藥研發中可以發揮預防和預判的作用。

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(2017-02-06收稿 責任編輯：王明)

Correlation Study on Traditional Chinese Medicine Properties and their Counteractive and Detoxification Effects in Compendium of Materia Medica

Shi Lin1, Dong Chunru2, Zhang Bing1

(1BeijingUniversityofTraditionalChineseMedicine,Beijing100029,China；2InstituteofMathematicsandInformationScience,HebeiUniversity,Baoding071002，China)

Objective:This paper takes the herbs in Compendium of Materia Medica as research objects to study traditional Chinese medicine properties and their counteractive and detoxification effect. Methods:In order to study the correlation between drug properties and drug interactions, the paper uses association algorithm to analyze the data. Results:The study finds that “pungent” property is closely related to toxicity, Besides, drugs with “Bitter” and “Cold” properties are easily counteract with others. Conclusion:However, there are no correlation between toxic and none-toxic drug and their counteractive effects.

Compendium of Materia Medica; Traditional Chinese medicine properties; Counteractive effects; Correlation

國家食品藥品監督管理總局藥品評價中心項目:基于中醫藥典籍數據挖掘的烏頭屬中藥藥物警戒思想研究,項目負責人:張冰

石琳(1976.11—),女,在讀博士研究生,副研究員,研究方向:中藥藥物警戒與合理用藥研究,E-mail:censhizi@163.com

張冰(1959.08—),女,博士,教授,主任醫師,博士研究生導師,研究方向:中藥藥物警戒與合理用藥研究、中藥藥性理論基礎與應用、中藥防治代謝性疾病的臨床與實驗研究,E-mail:zhangbing6@263.net

R281.3

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.05.051