中樞神經炎癥反應在術后認知功能障礙中作用的研究

潘曉蕊+方浩

[摘要]術后認知功能障礙（POCD）是術后常見的并發癥之一，多見于老年患者。POCD主要表現為患者術后出現的記憶能力下降、注意力不集中等認知功能改變，嚴重者甚至出現人格改變和（或）社會行為能力下降。目前POCD的發病機制尚不清楚，近年來多數研究認為中樞神經炎癥反應在POCD中發揮了重要的作用。本文就POCD發生的主要危險因素、中樞神經炎癥反應在POCD中可能的作用機制以及防治措施進行綜述。

[關鍵詞]術后認知功能障礙；中樞神經炎癥反應；小膠質細胞

[中圖分類號] R619+.5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）04（b）-0016-05

Study on the role of central nervous inflammatory reaction in postoperative cognitive dysfunction

PAN Xiao-rui1 FANG Hao1，2▲

1.Department of Anesthesiology，Jinshan Hospital Affiliated to Fudan University，Shanghai 200540，China；2.Department of Anesthesiology，Zhongshan Hospital Affiliated to Fudan University，Shanghai 200032，China

[Abstract] Postoperative cognitive dysfunction （POCD） is one of the common complications after surgery，which is more common in elderly patients.POCD mainly shows the decline in memory capacity，inattention and other cognitive function changes after the surgery.In severe cases，the patients may show personality changes and/or decline in social-behavior ability.At present，the pathogenesis of POCD has not been clear.In recent years，most studies have suggested that central nervous inflammatory response plays an important role in POCD.Therefore，this article will mainly review on the major risk factors of POCD，and potential mechanism of central nervous inflammatory reactions in POCD，as well as prevention and treatment measures.

[Key words]Postoperative cognitive dysfunction；Central nervous inflammatory reaction；Microglial cell

1955年，Bedford[1]發現手術患者在術后出現認知功能障礙的現象。1998年由Moller命名為術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD），引起廣泛的關注。POCD通常表現為精神錯亂、焦慮、人格改變、社交能力下降和記憶力受損，嚴重時可致患者社會工作及生活自理能力降低或喪失，嚴重影響患者的術后恢復和健康。既往研究顯示，POCD多發于冠脈搭橋術和骨科等大手術后，術后1周和3個月內發生率分別可達47.3%和6.3%[2]。但目前POCD的確切發生機制尚不明確，老年患者POCD更為嚴重。近年來的研究發現，麻醉藥物、手術等引起的炎癥反應與POCD的發生關系密切。本文就POCD發生的危險因素、中樞神經炎癥反應在POCD中的可能作用以及治療手段進行綜述。

1 POCD主要危險因素

目前POCD的發病機制尚不明確，但是既往研究表明患者年齡、麻醉藥物、手術（類型、炎癥反應、應激）等是導致POCD發生的主要因素。

1.1年齡與POCD

年齡是唯一能確定的引起POCD的危險因素，POCD發病的嚴重程度和年齡呈明顯的相關性。有研究發現，25.8%的老年患者行非心臟手術后1周出現POCD，術后3個月發生率為9.9%，而年輕手術患者術后1周及3個月的發病率明顯低于老年患者，分別為3.4%和2.8%[3]。動物實驗也表明，吸入麻醉劑暴露或者局部麻醉下手術造成的認知功能障礙大多發生在老年動物，而非成年動物，這可能與老年患者腦血流量減少、神經系統的代謝障礙、小膠質細胞活化增加、神經遞質功能損害、腦功能逐漸衰退及中樞膽堿能系統的功能減退相關[4]，但具體發生機制尚不明確。

1.2麻醉藥物與POCD

大腦是麻醉藥物發揮作用的靶器官，患者在麻醉狀態下往往會出現低血壓、腦血流減少和腦代謝異常，從而導致認知功能的變化。苯二氮■類藥物因其良好的鎮靜作用被術前廣泛應用。苯二氮■類藥物主要通過激動網狀邊緣系統突觸后膜上的GABA受體，發揮鎮靜作用，并可產生順行性遺忘作用，故苯二氮■類藥物引起廣泛關注，但是相關研究卻顯示，在術前用藥中，應用苯二氮■類藥物在老年患者可以增加POCD的發生[5]。東莨菪堿對心率、血壓影響較輕，在術前用于減少術中患者口腔呼吸道分泌物，進而減少誤吸風險。東莨菪堿受體多分布于海馬、基底核、新皮層及腦干等部位，與其他神經遞質（如多巴胺）共同調節腦部的生理功能，以興奮作用為主。在非手術人群中，低劑量東莨菪堿可以導致老年人產生顯著的記憶力與注意力下降，而大劑量的東莨菪堿則導致成年人出現認知功能的改變[6]。但是汪惠文等[7]通過對老年開腹手術患者的研究發現，術前應用東莨菪堿并不增加老年患者POCD的發生率，故目前認為東莨菪堿可以做為安全的術前用藥。

有研究顯示，全身麻醉藥物與POCD發生存在一定的關系[8]，吸入全身麻醉藥異氟烷可以改變海馬的代謝水平，導致海馬中天冬氨酸表達上調，引起海馬的神經細胞損傷，從而導致術后認知水平的改變；另一研究顯示，異氟烷引起POCD的同時伴有腦源性神經營養因子（BDNF）的下降和海馬區神經生長因子（NGF）的上升，而BDNF和NGF在中樞神經細胞的發生、發展和形態的保持中發揮了重要的作用[9]，BDNF的下降可能是異氟烷導致術后認知功能下降的主要原因。但Zhang等[10]的研究卻發現，在脛骨骨折小鼠的術后模型中，BDNF蛋白的表達出現了明顯上升，而BDNF的mRNA水平并未出現明顯變化，抑制BDNF的表達可以作為一種減少術后認知功能下降的有效手段，但是BDNF的作用機制目前尚不清楚。

Tang等[11]通過七氟烷和丙泊酚對術后認知功能影響的對比研究發現，作為全身麻醉藥物，七氟烷和丙泊酚均可以引起POCD，但是七氟烷麻醉的患者術后認知功能下降更加明顯；七氟烷和丙泊酚都可以導致神經小膠質細胞發生非特異性炎癥反應，但是丙泊酚對脂多糖（LPS）引起的小膠質細胞的炎癥反應存在一定的抑制作用，當然其具體作用機制仍有待于進一步研究。

1.3手術與POCD

既往研究顯示，麻醉與POCD有一定關系，認為全身麻醉藥物（如異氟醚）是POCD發生的主要原因。然而近年的臨床研究卻發現，即使避免使用全身麻醉藥，在局部麻醉環境下進行的手術仍然可以造成POCD[12]；同時，動物實驗也證明在非吸入麻醉藥芬太尼加氟哌利多麻醉下行脾臟切除術，動物的長期及短期學習和記憶能力均明顯下降，而單純麻醉對于動物的學習和記憶并未造成嚴重影響[13]。此外，Terrando等[14]的研究也證明，脛骨骨折內固定術可以造成術后短暫的學習和記憶能力下降，因此推測手術因素在POCD發生過程中具有至關重要的作用，可能與手術刺激導致的應激和炎癥反應等相關。Hovens等[15]通過對不同術后類型的大鼠的研究發現，雖然腹部和心臟手術均可以導致POCD，但是只有心臟手術對空間記憶能力及物體識別能力造成損傷，可能與心臟手術后14 d外周血和下丘腦室旁核中中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL）增加以及海馬區和前額皮質的小膠質細胞過度激活有關，而腹部手術模型的大鼠并未觀察到上述變化，提示POCD的嚴重程度可能與手術類型相關。

2中樞神經炎癥反應在老年POCD中可能的作用機制

Kiecolt-Glaser等[16]的研究發現，無論在動物實驗或者臨床實驗中，在POCD發生的同時，實驗對象均伴有中樞神經炎癥因子表達上調或循環系統中炎癥因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）的上升。這些過度釋放的促炎因子可能引起tau蛋白過度磷酸化，促使β淀粉樣蛋白聚集，小膠質細胞過度激活，神經毒性物質釋放，進而改變神經遞質的正常傳遞及突觸可塑性，最終導致POCD。有研究顯示，大腦內抗炎物質（IL-10）的減少，可以使大腦更容易受到炎癥因子的侵襲，進而更易發生認知功能的下降[17]。下面筆者將從神經炎癥因子和小膠質細胞激活兩個方面闡述炎癥反應在POCD中的作用。

2.1炎癥因子IL-1、IL-6等在POCD中的作用

手術應激引起中樞小膠質細胞的過度激活，小膠質細胞的活化引起海馬區的中樞神經炎癥反應，各種炎癥因子的浸潤，神經毒性物質的釋放，影響神經遞質的正常傳遞及突觸可塑性，造成大腦神經細胞的損傷[18]，進而導致POCD的發生。IL-1是由單核細胞、內皮細胞、成纖維細胞和其他類型細胞在應答感染時產生的細胞因子，可與免疫球蛋白超家族的受體結合，刺激集落刺激因子、血小板生長因子等細胞因子的產生和使T細胞產IL-2，在免疫應答中起重要作用。2012年Barrientos等[19]發現，在行剖腹手術的POCD大鼠模型中，術后中樞神經系統IL-1明顯升高，在術后第4天達到最高水平，術后第12天恢復至正常，與POCD的發生時間周期一致；并且在手術前通過中樞神經系統給予IL-1抗體可以明顯改善中樞神經系統炎癥和術后認知功能的下降，而同樣劑量的IL-1抗體通過外周注入，卻不能改善神經炎癥和POCD的發生，所以推測主要是中樞神經系統炎癥反應導致POCD的發生；并且剖腹手術之后的大鼠主要表現為海馬依賴的認知功能障礙，而聽力和紋狀體依賴的認知功能并無明顯影響，提示外周手術的刺激主要導致了海馬區域炎癥的發生，最終導致海馬依賴的認知功能的下降。

IL-6主要由單核/巨噬細胞、淋巴細胞以及纖維母細胞分泌，可刺激漿細胞、T細胞、造血干細胞等細胞的增殖，促進細胞分化。正常腦內的IL-6水平很低，主要由神經元和小膠質細胞表達。在炎癥、感染、損傷或應急反應時，顱內IL-6水平明顯增強，其參與腦內免疫應答和炎癥反應。IL-6的表達在腦組織損傷過程中發揮著雙重作用，正常生理濃度或低表達水平的IL-6對神經元具有保護及促進修復的作用，但IL-6含量快速增高則可以加劇神經元、膠質細胞及內皮細胞的損傷[20]。一項小樣本實驗中發現[21]，膝關節手術后老年患者腦脊液中IL-6表達明顯上升，推測可能與POCD發生有關。目前發現IL-6可能的作用機制主要有以下幾個方面。①抑制長時程增強（LTP）：在動物實驗中，LTP可以導致海馬內IL-6表達的明顯上升，并且這種上升表現為持續性，且不因為強直刺激的持續而減弱，在空間學習90 min后注射IL-6抗體，可以明顯改善大鼠的長時程記憶[22]；并且IL-6-/-大鼠與IL-6+/+大鼠相比，水迷宮實驗空間匹配中的表現無明顯差異；但是在注射了LPS后，與IL-6-/-大鼠相比，IL-6+/+大鼠在空間記憶方面表現明顯變差，提示低濃度的IL-6對空間記憶功能無明顯影響，但是高劑量IL-6卻可以導致認知功能的下降。②抑制海馬部位的神經新生：顱內IL-6主要由星形膠質細胞分泌，生理水平的IL-6對記憶的形成和鞏固發揮了明顯的調節作用，但是IL-6表達增加卻導致空間記憶以及近期記憶明顯下降。Vallières等[23]發現，成年大鼠星形膠質細胞過度的表達分泌IL-6可以導致海馬齒狀回的神經新生下降63%，并且顆粒細胞層中祖細胞表現出增殖、分化和生存時間的明顯下降，但是這些細胞的分布和膠質細胞再生并無明顯異常，未發現明顯的神經凋亡及膠質細胞的形態學變化。其認為神經新生的下降并非IL-6直接的細胞毒性作用，而是在感染或者神經退行性病變時，大腦內炎癥因子（如IL-6）的長期增加導致神經新生的異常。

2.2中樞神經炎癥細胞小膠質細胞在POCD中的作用

小膠質細胞即中樞神經系統的單核吞噬細胞，作為大腦中的第一道防線，其保護大腦免受外界損傷和病原體入侵，并清除細胞碎片以維持正常的腦內穩態，在中樞神經系統的炎癥反應中起主導作用。小膠質細胞分為靜息和激活兩種狀態。正常情況下，小膠質細胞處于靜息狀態，當受到外源性抗原（如細菌、病毒等）的刺激時，被迅速激活，從小細胞體或細長分支的偽足樣外觀變為了阿米巴狀，發揮吞噬功能，清除神經毒素、死亡細胞及細胞碎片，保護中樞神經系統，因此實驗中多以小膠質細胞的平均體積占總體積的百分比來衡量小膠質細胞的活化數目。既往文獻顯示，手術可以導致年輕老鼠術后1周小膠質細胞活化明顯增加，并且進一步引起海馬內的的炎癥反應，從而導致認知功能的下降，術后1周之后逐漸恢復至正常水平[24]，因此認為手術導致小膠質細胞的活化，活化的小膠質細胞在術后認知功能下降中發揮了重要作用。

通過對老年小鼠的研究發現，與許多慢性神經退行性疾病相同的是，年齡也是導致小膠質細胞活化增加的原因之一。在健康的老年小鼠體內，發現小膠質活化的主要標志物MHC-Ⅱ明顯升高，并且在老年大鼠的手術模型中，海馬內小膠質細胞的活化可以持續2周或者更久，而且活化比例增加，同時伴有空間記憶能力的減退[25]，因此推測小膠質細胞活化是引起POCD的重要通路之一。目前發現的外周炎癥導致中樞神經系統病變，激活小膠質細胞的通路有4條：①外周神經炎癥釋放的炎癥因子通過刺激肝臟的迷走神經傳入神經，從而引起中樞神經系統的炎癥反應；②血-腦脊液屏障通透性增高，外周炎癥因子被動透過血-腦脊液屏障進入中樞神經系統；③外周的炎癥因子通過血-腦脊液屏障上能量依賴性轉運蛋白進入中樞神經系統；④血液循環中的炎癥因子與血-腦脊液屏障內皮細胞的炎癥因子受體結合，從而導致中樞神經系統的免疫分子（炎癥因子、NOS等）直接釋放進入大腦。第1條通路認為中樞神經系統神經免疫可能由自主神經（迷走神經）傳遞，而后3條通路均認為大腦中的炎癥因子增加主要來源于外周循環的刺激，最終導致行為的改變。然而無論哪種通路，最終均導致中樞神經系統炎癥反應，小膠質細胞的激活，小膠質細胞進一步釋放炎癥因子與大腦中特定部位（海馬、紋狀體等）受體結合，進而導致神經退行性病變的出現。

3炎癥抑制劑在POCD治療中的作用

近年來在POCD的研究中，中樞神經炎癥學說一直處于主導地位，因此大量的治療均著眼于抑制術后神經炎癥的發生。近期的研究發現，在行剖腹手術的老年小鼠POCD模型中，海馬區域鐵代謝的出現明顯異常[26]，包括三價鐵的缺失、二價鐵轉運蛋白的增加、轉鐵蛋白和鐵蛋白的降低，進而導致小膠質細胞活化、海馬炎癥因子的浸潤以及神經營養因子的匱乏，進一步引起術后認知功能的下降，給予去鐵胺治療的小鼠海馬區炎癥明顯下降，術后認知功能也出現明顯的改善，因此，鐵代謝異常在POCD的發生和發展中發揮了重要的作用。

Kawano等[27]的研究發現，在行剖腹手術的大鼠模型中，海馬中與認知功能相關的pGSK-3β（ser9）/GSK-3β的比例在術后出現明顯下降，并伴有炎癥因子的上升，而在術中鼻內給予胰島素處理的大鼠，海馬炎癥出現明顯的改善，并且可以抑制GSK-3β的過度激活。在體外試驗中，GSK-3β抑制劑可以降低LPS處理的小膠質細胞的激活，因此術中鼻內給予胰島素可以通過抑制小膠質細胞的過度激活減少術后認知障礙的發生。

既往研究顯示，維生素D具有明顯的神經調節作用，并且可以明顯抑制自身免疫性疾病多發性硬化的發生發展。Tian等[28]在脾臟切除術的小鼠模型中發現，海馬組織中IL-6、IL-17、TGF-β的mRNA水平明顯上升，并且IL-10、foxp3的mRNA水平也出現明顯上調，而給予維生素D處理的小鼠與對照組相比，術后認知功能出現明顯的改善，并伴有炎癥因子的下調，這可能與維生素D抑制了天然T細胞向Th17細胞分化，進而減少IL-6、IL-17以及TGF-β的表達和分泌有關。

以往基礎研究通過對纈草根部的提取物研究發現，纈草通過抑制中樞神經系統炎癥對睡眠障礙、焦慮、肌痛和癲癇均存在明顯的改善作用。Hassani等[29]發現，纈草酸可以改善冠狀動脈旁路搭橋術后患者的認知功能。目前，中樞神經系統急性炎癥學說、色氨酸代謝障礙導致5-羥色胺等神經遞質的下降學說在術后認知功能下降的可能機制中占主導地位。同時有研究顯示，纈草酸對中樞神經炎癥受體（NF-kB）產生明顯的抑制作用，并且通過激活血清素及5-羥色胺受體改善類膽堿能神經元的功能，進一步降低術后認知障礙的發生率[29]。

烏司他丁是從人類尿液中提取合成的一種內源性尿胰蛋白酶抑制劑，具有抑制中性粒細胞彈性蛋白酶和胰蛋白酶的作用。作為一種內源性保護物質，其在圍術期被廣泛應用。高捷等[30]通過對腦缺血/再灌注的大鼠研究發現，應用烏司他丁的大鼠較未應用烏司他丁大鼠水迷宮潛伏期明顯縮短，并且搜索軌跡較理想，通過進一步對海馬區神經細胞凋亡的研究發現，應用烏司他丁大鼠神經細胞凋亡數目明顯減少。在臨床應用中，與對照組相比，應用烏司他丁患者術后4、24 h時血漿IL-1β、IL-6濃度明顯下降，并且POCD發生率和神經精神測試評分明顯改善，因此認為烏司他丁通過減輕患者術后促炎因子的釋放，進而能改善患者的術后認知功能[31]。

4小結

盡管POCD的作用機制尚不明確，但目前還是認為中樞神經炎癥反應依然是引發老年患者POCD的主要因素，中樞神經炎癥反應在POCD的發病中起著重要作用，抑制中樞神經炎癥可以改善患者的術后認知功能。

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（收稿日期：2017-02-14 本文編輯：祁海文）