普瑞巴林聯合曲馬多治療頑固性帶狀皰疹后遺神經痛的療效和安全性

李 菁，喻燕波，孟濤江，陳 婷

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普瑞巴林聯合曲馬多治療頑固性帶狀皰疹后遺神經痛的療效和安全性

李 菁1，喻燕波2，孟濤江3，陳 婷4

目的 觀察普瑞巴林聯合曲馬多治療頑固性帶狀皰疹后遺神經痛(postherpetic neuralgia,PHN)(病程超過3個月)的療效和安全性。方法 將56例帶狀皰疹后神經痛患者隨機分成試驗組( 30例) 和對照組( 26 例) 。試驗組給予普瑞巴林75～150 mg，2次/d，聯合曲馬多100 mg 2次/d；對照組予曲馬多100 mg，2次/d口服，觀察時間為6周。采用視覺模擬評分(VAS)評估治療前及治療后疼痛程度，同時觀察不良反應。結果 經過6周的治療，兩組患者VAS評分均較治療前降低，試驗組較對照組VAS評分降低更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)；試驗組有效率為76.7%，對組照有效率為46.1%，兩組間差異有統計學意義(P<0.01)；治療期間普瑞巴林聯合曲馬多存在不良反應，主要表現為頭昏、嗜睡及外周水腫等，且與劑量相關。結論 聯合應用普瑞巴林和曲馬多對于治療頑固性帶狀皰疹后神經痛效果好，安全。

普瑞巴林; 曲馬多; 帶狀皰疹后神經痛；療效和安全性

帶狀皰疹后遺神經痛(postherpetic neuralgia,PHN)是指急性帶狀皰疹(acute herpes zoster, AHZ)皮損消退后，局部疼痛持續1～6個月的慢性神經病理性疼痛，常見于老年人。AHZ年人群發病率為3.4‰，其危險性隨年齡增大而增加, 50歲以上人群發病率則上升到11‰[1]。總體約10%以上的AHZ患者遺留有神經痛，而50 歲以上人群 15%～25% 的患者遺留PHN，是目前疼痛科門診經常遇到的一種病癥[2,3]。由于PHN引起的疼痛具有劇烈、頑固、易激惹等特點，嚴重影響患者的生活質量。現在用于治療PHN的有alpha-2 delta 配體(加巴噴丁和普瑞巴林)及其他抗痙攣藥物 (卡馬西平)、三環類抗抑郁藥、鴉片類藥物、外用止痛藥等[4]。由此可見，用于治療PHN的內服藥物主要作用于中樞神經系統，普遍具有耐受不良、成癮性等不良后果，并且PHN非常頑固，治療困難且療效不佳[5]。因此，如何聯合用藥增加療效、縮短療程、避免耐受不良的發生、減少PGB濫用和成癮性的發生是治療PHN過程中重點研究的問題。本研究針對病程超過3個月的頑固性PHN患者，采用普瑞巴林和曲馬多聯合口服與單獨應用曲馬多對比，觀察6周。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2014-05至2015-12在疼痛科就診的PHN患者。入選標準: (1)符合帶狀皰疹診斷標準[6]；(2)帶狀皰疹感染愈合后疼痛持續3個月以上；(3)疼痛評分≥4 分。排除標準: (1)受試者存在其他系統嚴重疾病；(2)藥物治療依叢性差者。所有受試者均需知情同意，并簽署知情同意書，了解本研究的目的、方法和過程。將56例PHN患者隨機分成試驗組(普瑞巴林+曲馬多組 30例)和對照組(曲馬多組26 例)。試驗組男16例，女14例，年齡(50.0±6.6)歲，病程3～28個月。對照組男14例，女12例，年齡(48.1±4.8)歲，病程3～26個月。持續觀察6周，記錄第1周、第2周、第4周及第6周的疼痛程度及治療6周后的療效評價，所有患者均完成本研究，兩組患者年齡、性別、病程、治療前疼痛程度等一般情況比較，差異無統計學意義。

1.2 治療方法 普瑞巴林(商品名樂瑞卡，輝瑞制藥公司) 初始劑量為75 mg，2次/d，口服，根據疼痛程度及不良反應情況調整劑量，若鎮痛效果差則增加劑量至150 mg，劑量增至 300 mg/d 后不再增加。曲馬多緩釋片(商品名: 奇曼丁，北京萌蒂制藥有限公司)基礎劑量為100 mg，2次/d，口服。

1.3 疼痛程度評分 采用視覺模擬評分法(VAS)評定: 0分為無痛，1～3分為輕度痛，4～6分為中度痛，7～10為重度痛[1]，同時記錄患者治療前及治療后記錄第1周、第2周、第4周及第6周VAS 評分。

1.4 觀察指標 療效評價：(1)顯效，疼痛明顯緩解，偶有輕微疼痛，基本不影響睡眠；(2)有效，疼痛中度緩解，但時有疼痛，夜間痛醒1次；(3)微效，疼痛輕度緩解，夜間痛醒2次；(4)無效，疼痛基本無緩解，夜間痛醒3次以上，無法入睡。有效率(%)=(顯效+有效)/總例數×100%。藥物不良反應：隨訪并詳細記錄治療過程中疼痛部位、性質的變換、劑量調整程度及調整原因，出現的不良反應，如頭暈、嗜睡、外周水腫等癥狀。

2 結 果

2.1 疼痛治療效果評估 兩組病例在治療前疼痛 VAS 評分差異無統計學意義，經過6周的治療，兩組VAS 評分較治療前均下降，試驗組較對照組VAS評分降低更明顯(P<0.05，表1) 。試驗組顯效11例，有效12例，微效6例，無效1例，總有效率76.7%；對照組顯效4例，有效8例，微效8例，無效6例，總有效率 46.1% 。試驗組總有效率明顯高于對照組，兩組間差異有統計學意義(P<0.05) 。

表1 兩組PHN患者治療前后VAS評分比較

組別例數治療前治療后1周2周4周6周試驗組306．68±2．524．20±0．78①3．80±0．68①②2．41±0．42①②1．61±0．54①②對照組266．65±2．485．10±0．82①4．80±0．59①3．93±0．52①3．11±0．46①

注：試驗組指普瑞巴林+曲馬多，對照組指單用曲馬多。與治療前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05

2.2 不良反應情況 試驗組中，發生頭暈5例，嗜睡2例，消化道癥狀2 例，周圍性水腫 2 例，不良反應發生率為36.67%；對照組中，發生頭暈3例，消化道癥狀1例，不良反應發生率為15.38%；試驗組不良反應發生率高于對照組(P<0.05)。兩組不良反應經過堅持用藥3～5 d，自行緩解[2]。

3 討 論

PHN是典型的神經病理性疾病，在疼痛科臨床中較為常見，PHN的神經病理性痛呈現多樣性，表現為持續性或是突發性，誘發性或是自發性，燒灼樣或針刺樣，還有一些皮膚的異常感覺。疼痛的多樣性表明，不同PHN患者或同一患者不同時間有不同痛覺機制，同時由于機制尚未完全明了，導致PHN治療的困難，遷延時間長，嚴重影響患者的生活質量。其發病機制較復雜，不僅與外周神經病變，而且與中樞神經病變有關[7]。PHN患者較非PHN患者存在顯著的脊髓后角退化、表皮神經分布密度降低，痛覺敏化和痛覺缺失是促使帶狀皰疹后神經痛發生的兩個重要的病理生理學機制。目前臨床上經常遇到PHN患者，病程超過3個月，導致頑固性神經病理性疼痛，仍未采取有效的治療措施。

研究發現，普瑞巴林廣泛分布于腦和脊髓中神經元突觸前膜的電壓門控鈣離子α2-δ亞基特異性配體，減少突觸前膜的鈣離子內流，可減少鈣離子依賴性神經遞質的過度釋放，如谷氨酸、P物質、去甲腎上腺素等，最后發揮抗驚厥、止痛和抗焦慮作用[8]。其口服后迅速吸收且表現為線性藥代動力學，口服吸收到達90%以上且與藥物服用劑量無關。主要以原型從尿液中排出，腎功能不全者應減少用量。美國FDA于2004年已經批準其應用于治療帶狀皰疹，單獨應用普瑞巴林療程長至15～24周，且近年來，普瑞巴林耐受不良反應報道增加，因此，探索聯合用藥，提高療效，降低耐受不良等勢在必行[9]。本研究中，試驗組與對照組在治療前VAS評分顯示無統計學意義，經過治療后的第4周、第6周后，試驗組VAS評分明顯低于對照組，且總有效率也高于對照組，具有統計學意義。其主要的不良反應有頭暈、嗜睡、外周水腫等。盡管本研究中試驗組不良反應發生率高于對照組，但經過堅持用藥3～5 d可自行緩解，如水腫明顯的可使用利尿藥處理。

綜上所述，試驗組中聯合普瑞巴林和曲馬多治療頑固性帶狀皰疹后神經痛，取得了令人滿意的效果，改善了患者的生活質量，在常規使用藥物治療神經病理性疼痛效果不佳時，可聯合應用。這與文獻[10]研究報道相類似。由于本研究病例數較少，且缺乏長期隨訪，可能存在一定偏倚，有待多個臨床中心共同參與，進一步研究。

[1] 范永龍，蔡 卉.加巴噴丁聯合針灸、通絡活血止痛湯治療帶狀皰疹后遺神經痛療效觀察[J]．江西醫藥,2011,46(6):561-562.

[2] Wang W Y, Liu S H, Lin M Y,etal. Initial presentation sites as predictors of herpes zoster complications: a nationwide cohort study[J]. PLoS One, 2016, 11(10): e0164019.

[3] Mallick-Searle T, Snodgrass B, Brant J M. Postherpetic neuralgia: epidemiology, pathophysiology, and pain management pharmacology[J]. J Multidiscip Healthc, 2016, 2016(9): 447-454.

[4] Dworkin R H, O’Connor A B, Audette J,etal. Recommendations for the pharmacological management of neuropathic pain: an overview and literature update [J]. Mayo Clin Proc, 2010, 85(3 Suppl): S3-14.

[5] Hadley G R, Gayle J A, Ripoll J,etal. Post-herpetic Neuralgia: a review [J]. Curr Pain Headache Rep, 2016, 20(3): 17.

[6] Gan E Y, Tian E A, Tey H L. Management of herpes zoster and post-herpetic neuralgia. Am J Clin Dermatol, 2013, 14(2):77-85.

[7] Choi B, Rowbothara M C. Effect of adrengergic receptor activation on post-herpetic neuralgia pain and sensory disturbances [J]. Pain, 1997, 69(1-2): 55-56.

[8] 皮鐸波, 沈迎雁, 岳建寧,等. 椎旁脊神經根阻滯聯合普瑞巴林治療帶狀皰疹后神經痛的臨床療效[J]. 中國疼痛醫學雜志, 2013, 19(2): 127-128.

[9] 陳 嫄, 陳春富. 普瑞巴林耐受不良及成癮性[J]. 國際神經病學神經外科學雜志, 2014, 41(2): 189-192.

[10] Semel D, MurphyT K, Zlateva G,etal. Evalution of the safety and efficacy of pregabalin in older patients with neropathic pain: results from a pooled analysis of 11 clinics studies [J]. BMCF Am Pract, 2010, 11(5): 85.

(2017-01-05收稿 2017-02-21修回)

(責任編輯 武建虎)

Safety and efficacy of pregabalin combined with tramadol in treatment of intractable postherpetic neuralgia

LI Jing1，YU Yanbo2，MENG Taojiang3,and CHEN Ting4.

1.Department of Pain Management, Hainan Provincial Corps Hospital, Chinese People’s Armed Police Force, Haikou 570203, China; 2. Department of Pain Management, the First Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang 330006, China;3.Sanya Sanatorium，Chinese People’s Armed Police Force, Sanya 572023，China；4.Wuxi Red Cross Central Blood Station,Wuxi 214021,China

Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of pregabalin combined with tramadol in the treatment of patients with postherpetic neuralgia (PHN) caused by refractory herpes zoster(the pain lasted more than 3 months).Methods Fifty-six patients with PHN caused by refractory herpes zoster were randomly divided into two groups: treatment group (30 patients) and control group (26 patients). The treatment group was given pregabalin, 75-150 mg BID combined with tramadol 100 mg BID for six weeks. The control group received tramadol 100 mgBID for six weeks. The degree of pain before and after treatment was evaluated using the Visual analogue scale (VAS), while the adverse effects were observed.Results After six weeks of treatment, the VAS scores of both groups were significantly deceased, especially in the treatment group (P<0.05).The efficacy in the treatment group (76.7%) was significantly different from that in the control group (46.1%)(P<0.01). In this study, adverse effects of pregabalin were mainly manifested as dizziness, drowsiness and peripheral edema, which were dose related.Conclusions It is safe and effective to treat PHN caused by refractory herpes zoster with pregabalin combined with tramadol.

puribalin; tramadol; postherpetic neuralgia; efficacy and safety

醫學期刊常用字詞正誤對照表

李 菁，本科學歷，主治醫師。

1.570203 海口，武警海南總隊醫院疼痛科;2.330006,南昌大學第一附屬醫院疼痛科；3.572023,武警三亞療養院；4.214021，無錫市紅十字中心血站

喻燕波，E-mail:dove5640@163.com

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