影響膿毒癥預后因素的多元Cox回歸模型分析

倪銀 葉珺 王金柱 韓芳 吳愛萍 孫仁華

影響膿毒癥預后因素的多元Cox回歸模型分析

倪銀 葉珺 王金柱 韓芳 吳愛萍 孫仁華

目的 應用多元Cox回歸模型分析影響膿毒癥患者的預后因素并構建判斷膿毒癥患者死亡危險的函數模型。方法 選取在ICU住院治療的384例膿毒癥患者為研究對象，記錄其入院時臨床指標及住院28d的臨床結局，應用多元Cox回歸模型分析影響膿毒癥患者的預后因素并構建其函數模型。結果 384例患者住院28d時病死率61.98%（238/384）。單因素分析顯示影響膿毒癥預后的危險因素為急性生理與慢性健康評分（APACHE II評分）、急性腎損傷（AKI）、HDL-C、血尿素氮（BUN）、血鈣（Ca2+）、外周血淋巴細胞計數（LY）和PLT及序貫器官衰竭（SOFA）評分等32個臨床指標，兩組比較差異均有統計學意義（均P＜0.05）。多元Cox回歸模型分析，結果發現腸道術后[相對危險度（RR）=6.371，95%CI：4.266～8.766，P＜0.01]、APACHEII評分[RR=1.249，95%CI：1.175～1.328，P＜0.01]、血糖[RR=1.008，95%CI：1.045～1.133，P＜0.01]、HDL-C[RR=0.683，95%CI：0.418～0.824，P＜0.01]、BUN[RR=1.068，95%CI：1.009～1.130，P＜0.05]、Ca2+[RR=0.274，95%CI：0.141～0.533，P＜0.01]、LY[RR=0.322，95%CI：0.210～0.495，P＜0.01]、PLT[RR=0.996，95%CI：0.992～1.000，P＜0.05]和SOFA評分[RR=0.894，95%CI：0.795～1.043，P＜0.01]是影響膿毒癥患者預后的獨立危險因素。根據多元Cox回歸模型分析結果擬合判斷膿毒癥患者死亡的函數模型，即h（t,X）= h0（t）exp（預后指數=6.371X1+1.249X2+1.088X3-0.683X4+1.068X5-0.274X6+0.322X7+0.996X8+0.894X9）。 結論 腸道術后、APACHEII評分、空腹血糖、HDL-C、BUN、Ca2+、LY、PLT和SOFA評分是影響膿毒癥患者預后的獨立危險因素。

膿毒癥 預后 Cox回歸 危險因素

【 Abstract】 Objective To analyze the risk factors for the prognosis of sepsis and to establish a functional model based on Cox regression. Methods A total of 384 patients with sepsis admitted at intensive care uni(ICU)from January 2010 to January 2016 were enrolled in the study.The clinical indicators at admission and outcomes at 28 days after admission were analyzed by Cox regression,and a functional model for prognosis was established. Results The case fatality rate during 28 days after admission was 61.98%(238/384).Univariate analysis showed that acute physiology and chronic health evaluation(APACHEII) score,acute kidney injury(AKI),high density lipoprotein(HDL-C),blood urea nitrogen(BUN)and blood calcium(Ca2+),peripheral blood lymphocyte count(LY),platelet count(Plt)and sequential organ failure assessment(SOFA)score were significantly associated with the case fatality(all P＜0.05).Cox regression analysis showed that bowel surgery[(RR=6.371,95%CI:4.266, 8.536),P＜0.01],blood glucose[(RR=1.008,95%CI:1.045,1.133),P＜0.01],HDL-C[(RR=0.683,95%CI:0.418,0.824),P＜0.01], BUN[(RR=1.068,95%CI:1.009,1.130),P＜0.05],Ca2+[(RR=0.274,95%CI:0.141,0.533),P＜0.01],LY[(RR=0.322,95%CI: 0.210,0.495),P＜0.01],Plt[(RR=0.996,95%CI:0.992,1.000),P＜0.05]and SOFA score [(RR=0.894,95%CI:0.795,1.043),P＜0.01)]were independent risk factors for the prognosis of patients with sepsis.A function model for the prognosis of sepsis was established according to Cox regression analysis:h(t,X)=h0(t)exp(prognostic index=6.371X1+1.249X2+1.088X3-0.683X4+ 1.068X5-0.274X6+0.322X7+0.996X8+0.894X9). Conclusion Bowel surgery,blood glucose,high density lipoprotein,blood urea nitrogen,blood calcium,blood lymphocyte count and platelet count and SOFA score are independent risk factors for the prognosis of patients with sepsis.

【Key words】 Sepsis Prognosis Cox regression Risk factors

膿毒癥是ICU內最常見的疾病，也是導致ICU住院患者死亡的主要原因。雖然自10年前提出拯救膿毒癥運動（SSC）概念以來膿毒癥的病死率已有明顯降低，但是與膿毒癥相關的病死率仍然高達30%～50%[1－2]。尋找簡單而有效的臨床指標來判斷膿毒癥患者預后對于提高救治成功率有著極為重要的臨床價值[3]。本研究旨在通過Cox回歸模型分析來探討患者入院時的臨床指標對預后狀況的判斷價值并構建判斷膿毒癥患者死亡危險的函數模型，為臨床上早期預測膿毒癥患者死亡危險提供判斷依據。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2010年1月至2016年1月在浙江省人民醫院ICU住院治療的膿毒癥患者384例為研究對象。所有患者均符合2012國際嚴重膿毒癥及膿毒性休克診療指南中關于膿毒癥的診斷標準[4]，即肯定或可疑的感染加上兩條或以上指標：（1）一般指標，如發熱（體溫＞38.3℃）、低體溫（體內核心溫度＜36℃）、心率＞90次/min或超過年齡校正后正常值的2個標準差以上、呼吸急促（呼吸次數＞20次/min）、意識改變、嚴重水腫或液體正平衡（24h內＞20ml/kg）、高血糖（空腹血糖＞7.7mmol/L）；（2）炎癥指標：WBC＞12×109/L或WBC＜4×109/L或WBC正常但未成熟白細胞比例＞10%、C反應蛋白（CRP）超過正常值2個標準差以上、血漿降鈣素原超過正常值2個標準差以上。排除標準：年齡＜14歲；妊娠及哺乳期婦女；合并血液病或正在服用免疫制劑患者；HIV檢測陽性者；ICU停留時間＜48h者。

1.2 方法 所有患者在入院時均立刻完成生命體征檢測及血液、生化、炎癥等指標檢測，詳細記錄其既往病史、個人史等情況，記錄患者住院時間，追蹤住院28d的生存結局。主要記錄指標為：（1）基本資料：包括年齡、性別、BMI等；（2）既往史及個人史：包括是否有高血壓、糖尿病、腦血管、腫瘤性疾病、心血管疾病、腸道術后、吸煙、飲酒史、急性腎損傷（AKI）及機械通氣等；（3）入院時生命體征及急性生理與慢性健康評分（APACHEⅡ評分），包括體溫、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、平均動脈壓（MAP）、心率（HR）及休克指數（HR/SBP）等；（4）入院時生化及血氣分析指標：包括白蛋白、TC、TG、LDL－C、HDL－C、ALT、AST、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Cr）、血清TBil、血鈉（Na+）、血鉀（K+）、血鎂（Mg2+）、血鈣（Ca2+）、WBC、中性粒細胞計數（NE）、中性粒細胞比例（NE%）、淋巴細胞計數（LY）、淋巴細胞比例（LY%）、Hb、PLT、紅細胞壓積（HCT）、B型腦鈉肽（BNP）、肌鈣蛋白I（TnI）、血pH值、血乳酸（Lac）、PT、APTT、纖維蛋白原（Fib）、D－二聚體、CRP、降鈣素原（PCT）和序貫器官衰竭（SOFA）評分；（5）住院28d生存結局及生存天數：若在入住ICU后48h～28d死亡者視為死亡，記錄具體生存天數；若在入住ICU 28d時仍存活視為存活，存活天數記錄28d。將所有患者按照入住ICU28d時的生存狀況分為存活組和死亡組，比較兩組入院時上述指標的差異，并應用多元Cox回歸模型分析影響膿毒癥患者的預后因素并構建其函數模型。

1.3 統計學處理 采用SPSS 22.0統計軟件，計量資料以表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。應用多元Cox回歸模型分析對膿毒癥患者的預后進行生存分析并構建其函數模型。

2 結果

2.1 臨床結局 384例患者住院28d時存活146例，死亡238例，病死率為61.98%。

2.2 影響膿毒癥患者預后的單因素分析 見表1。

由表1可見，影響膿毒癥預后的危險因素為MAP、HR、休克指數、APACHEⅡ評分等32個指標，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

2.3 影響膿毒癥患者預后的多元Cox回歸模型分析見表2、3。

由表2、表3可見，對單因素分析有統計學意義的變量進行賦值并進行多元Cox回歸模型分析，發現腸道術后、APACHEⅡ評分、血糖、HDL－C、BUN、Ca2+、LY、PLT和SOFA評分是影響膿毒癥患者預后的獨立危險因素。

2.4 建立判斷膿毒癥患者死亡的函數模型 根據多元Cox回歸模型分析結果擬合判斷膿毒癥患者死亡的函數模型，即h（t，X）=h0（t）exp（預后指數=6.371X1+ 1.249X2+1.088X3－0.683X4+1.068X5－0.274X6+0.322X7+ 0.996X8+0.894X9），函數中X1：腸道術后；X2：APACHEⅡ評分；X3：血糖；X4：HDL－C；X5：BUN；X6：Ca2+；X7：LY；X8：PLT；X9：SOFA評分。函數值越大，死亡危險性越高；函數值越小，死亡危險性越低。

表1 影響膿毒癥患者預后的單因素分析

表2 影響膿毒癥患者預后的變量賦值

表3 影響膿毒癥患者預后的多元Cox回歸模型分析

3 討論

膿毒癥是感染導致的全身炎癥反應綜合征,常繼發于大手術、創傷、燒傷、感染性疾病等，是ICU患者常見的臨床綜合征。如果病情未獲及時有效控制，將發展為嚴重膿毒癥、膿毒癥休克、多器官功能障礙綜合征（MODS），嚴重危及患者生命。盡管抗感染治療及臟器功能支持技術等現代醫學手段取得了長足的進步，但膿毒癥休克和多器官功能障礙仍然是引起膿毒癥患者死亡的主要原因[5－6]。因此，尋找一些簡單而敏感的臨床指標早期預測膿毒癥患者的死亡風險從而進行早期干預顯得尤為重要。

本研究顯示，384例膿毒癥患者總病死率為61.98%（238/384），明顯高于文獻中統計的30%～50%[2]，究其原因，筆者認為與本院ICU收治的膿毒癥患者病情較重有關。本研究中所有患者平均APACHEⅡ評分為（19.50±3.35）分，死亡組患者APACHEⅡ評分更是高達（23.79±4.12）分。在一定程度上也說明隨著膿毒癥患者病情嚴重程度的增加其病死率也升高，這一點與大多數文獻結果一致[7－8]。本研究中所選用的臨床指標均簡單易得，且均在入院時即可獲得，符合對病情進行早期判斷的需要。通過單因素分析發現死亡組與存活組患者APACHEⅡ評分、AKI、HDL－C、BUN、Ca2+、LY、PLT和SOFA評分等32個臨床指標間差異均有統計學意義（均P＜0.05）。表現為死亡組患者病情更為嚴重。值得注意的是，國內范泉等[9]的研究認為隨著年齡的升高其病死率明顯升高，并且年齡是導致膿毒癥患者不良結局的獨立危險因素，而本研究中兩組年齡差異無統計學意義，筆者認為與本研究中患者年齡普遍較大有關[平均年齡為（68.59±12.45）歲]。

進一步的多元Cox回歸模型分析結果發現腸道術后、APACHEⅡ評分、空腹血糖、HDL－C、BUN、Ca2+、LY、PLT和SOFA評分是影響膿毒癥患者預后的獨立危險因素。其中APACHEⅡ評分是ICU用來判斷病情嚴重程度的應用最廣泛的評分系統，并且已有諸多文獻證實APACHEⅡ評分與膿毒癥患者的預后具有良好的相關性[10]。本研究發現腸道術后是導致膿毒癥患者死亡的重要原因，其RR高達6.371（95%CI：4.266～8.766），這一點與腸道術后易引起腸屏障功能破壞及腸道內菌群易位有關，而腸菌群易位將引起全身嚴重膿毒癥，導致耐藥菌的出現，使抗感染效果減弱，從而致不良結局的發生[11－12]。因此，對于腸道術后患者要格外重視，及時調整抗生素，保護腸屏障功能，是膿毒癥防治的關鍵問題。膿毒癥患者的高血糖尤其是對既往無糖尿病史的患者來說是機體對于炎癥反應的應激表現，即應激性高血糖[13]，本研究提示對于血糖較高的膿毒癥患者來說其死亡風險增加，膿毒癥高血糖應引起臨床醫生的重視。諸多研究已經證實AKI是導致膿毒癥患者死亡的獨立危險因素之一[14－15]，本研究也發現BUN可以作為判斷膿毒癥患者預后結局的良好指標之一，其臨床價值優于血Cr。Ca2+是血液中電解質的重要組成部分，本研究發現低鈣與膿毒癥患者不良預后密切相關，與大多數研究結果一致[16]。PLT和LY是反應血液系統功能的重要參數，本研究發現死亡組患者PLT及LY明顯降低，而NE明顯增多，反映了嚴重膿毒癥對于骨髓造血系統的影響；LY的減少降低了患者自身免疫功能，而PLT的減少又增加了患者出血傾向，這一點也解釋了嚴重膿毒癥患者免疫功能低下和凝血功能紊亂的原因[17]。根據多元Cox回歸模型分析結果擬合判斷膿毒癥患者死亡的函數模型，即h（t，X）=h0（t）exp（預后指數= 6.371X1+1.249X2+1.088X3－0.683X4+1.068X5－0.274X6+ 0.322X7+0.996X8+0.894X9），函數值越大，死亡危險性越高；函數值越小，死亡危險性越低，可以作為判斷膿毒癥患者預后結局的可靠模型。

綜上所述，腸道術后、APACHEⅡ評分、血糖、HDLC、BUN、Ca2+、LY、PLT和SOFA評分是影響膿毒癥患者預后的獨立危險因素。臨床上可以根據這些臨床指標對膿毒癥患者進行綜合評估，為膿毒癥發展致MODS的防治提供可靠的理論基礎。

[1] Nalesso F,Ricci Z,Ronco C.Management of acute renal dysfunctionin sepsis[J].Curr Infect Dis Rep,2012,14(5):462-473.

[2] Kim M H,Ahn J Y,Song J E,et al.The C-Reactive Protein/AlbuminRatio as an Independent Predictor of Mortality in Patients withSevere Sepsis or Septic Shock Treated with Early Goal-DirectedTherapy[J].PLoS One,2015,10(7):e0132109.

[3] Legrand M,Dupuis C,Simon C,et al.Association between systemichemodynamics and septic acute kidney injury in critically ill patients:a retrospective observational study[J].Crit Care,2013, 17(6):R278.

[4] Linger R P,Levy M M,Rhodes A,el al.Surviving Sepsis Campaign:international guidelines for management of severe sepsis and septic shock,2012[J].Intensive Care Med,2013,39:165-228.

[5] 馮丹丹,吳建濃,干鐵兒.生物標記物對膿毒癥早期診斷及評估的意義[J].浙江醫學,2015,37(24):2029-2033.

[6] Biller K,Fae P,Germann R,et al.Cholesterol rather than procalcitonin orC-reactive protein predicts mortality in ptients with infection[J].Shock,2014,42(2):129-132.

[7] Polderman K H,Girbes A R,Thijs L G,et al.Accuracy and reliability of APACHEⅡ scoring in two intensivecare unitsProblemsand pitfalls in the use of APACHEⅡand suggestions for improvement[J].Anaesthesia,2001,56(1):47-50.

[8] Suh S H,Kim C S,Choi J S,et al.Acute kidney injury in patients withsepsis and septic shock:risk factors and clinical outcomes [J].YonseiMed J,2013,54(4):965-972.

[9] 范泉,張泓.膿毒癥患者預后危險因素的Logistic回歸分析[J].安徽醫科大學學報,2014,49(10):1479-1481,1501.

[10]吳昆鵬,陳瑩,李方,等.血乳酸、降鈣素原及APACHEⅡ評分聯合對膿毒癥早期診斷及預后的評價[J].中南醫學科學雜志,2015,43 (4):439-442.

[11] Tacke F,Roderburg C,Benz F,et al.Levels of circulating miR-133a are elevated in sepsis and predict mortality in critically illpatients[J].Crit Care Med,2014,42(5):1096-1104.

[12] 孫建,吳偉東.膿毒癥相關性血小板減少癥的危險因素及預后分析[J].中華危重癥醫學雜志(電子版),2014,7(3):177-181.

[13] Poukkanen M,Wilkman E,Vaara S T,et al.Hemodynamic variablesand progression of acute kidney injury in critically ill patients withsevere sepsis:data from the prospective observationalFINNAKI study[J].Crit Care,2013,17(6):R295.

[14] Bagshaw S M,Uchino S,Bellmo R,et al.Septic acute kidney injuryin critically ill patients clinical characteristics and outcomes [J].Clin JAm Soc Nephrol,2007,2(3):431-439.

[15] Hoste E A,Bagshaw S M,Bellomo R,et al.Epidemiology ofacute kidney injury in critically ill patients:the multinational AKI-EPI study[J].Intensive Care Med,2015,41:1411-1423.

[16] Kellett L M,Brown D C,Silverstein D C,et al.Ionized calcium concentrations in cats with septic peritonitis:55 cases(1990-2008)[J].J Vet Emerg Crit Care,2010,20(4):398-405.

[17] 徐俊龍,張寧,朱紅俊,等.參附注射液對嚴重膿毒癥患者臨床療效及免疫功能的影響[J].浙江醫學,2014,36(6):471-474.

Cox regression analysis of risk factors for the prognosis of sepsis

NI Yin，YE Jun,WANG Jinzhu,et al.Department of Intensive Care Unit,Zhejiang Provincial People′s Hospital,Hangzhou 310014,China

2017-01-23）

（本文編輯:馬雯娜）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.9.2017-167

浙江省科技廳重癥醫學科技創新團隊項目（2011R50018）；浙江省醫藥衛生平臺計劃（2015RCB003）

杭州，浙江省人民醫院/杭州醫學院附屬人民醫院ICU（倪銀、王金柱、韓芳、吳愛萍、孫仁華）；浙江省醫療健康集團杭州醫院重癥醫學科（葉珺）

孫仁華，E-mail：jqin168@hotmail.com