胰島素抵抗對血糖正常孕婦妊娠結局的影響

孟喜燕，侯沃霖，黃亞絹

胰島素抵抗對血糖正常孕婦妊娠結局的影響

孟喜燕1，侯沃霖2，黃亞絹1

(1.上海交通大學附屬第六人民醫院婦產科，上海 200233；2.上海市糖尿病臨床醫學中心 上海交通大學附屬第六人民醫院內分泌代謝科，上海 200233)

目的 了解口服糖耐量試驗(OGTT)中血糖正常的孕婦是否存在胰島素抵抗，探究胰島素抵抗與妊娠不良結局的關系。方法 選取2015年6月至2016年6月在上海交通大學附屬第六人民醫院產檢并分娩的正常孕婦457例，隨訪孕婦分娩期的生化指標、分娩結局及新生兒的信息，按穩態模型胰島素抵抗指數(HOMA-IR)將457例孕婦分成兩組：正常組(HOMA-IR<2.8，n=399)和胰島素抵抗組(HOMA-IR≥2.8，n=58)，分析兩組之間的生化指標及妊娠結局。結果 457正常孕婦中有12.69%存在胰島素抵抗。胰島素抵抗組與正常組孕前BMI、收縮壓比較差異有統計學意義(t值分別為-8.740、-2.438，均P<0.05)；生化指標中，高密度脂蛋白、尿酸、空腹胰島素、1h胰島素、2h胰島素、空腹血糖、2h血糖、基礎胰島素分泌功能指數(HOMA-β)、混合胰島素敏感性指數(ISIcomp)兩組比較差異均有統計學意義(t值分別為3.004、-5.998、-22.533、-7.568、-8.744、-6.416、-2.411、-7.316、16.692，均P<0.05)；新生兒方面，胰島素抵抗組新生兒體重比正常組稍高，差異有統計學意義(t=-2.742，P<0.05)。相關分析結果顯示胰島素抵抗與巨大兒及妊娠期高血壓疾病的發生呈正相關(r值分別為0.106、0.125，均P<0.05)?；貧w分析結果顯示胰島素抵抗是巨大兒及妊娠期高血壓疾病發生的危險因素之一(OR=2.601，95%CI為1.048～6.455；OR=9.092，95%CI為2.680～30.845)。兩組巨大兒、妊娠期高血壓疾病發生率比較差異有統計學意義(χ2值分別為4.526、16.516，均P<0.05)。結論 一部分血糖正常的孕婦存在胰島素抵抗，胰島素抵抗是巨大兒、妊娠期高血壓疾病發生的危險因素之一，提示減輕胰島素抵抗可改善母嬰結局。

血糖正常；胰島素抵抗；妊娠期高血壓疾??；巨大兒

胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是指胰島素的靶組織對內源性或外源性胰島素的敏感性和反應性降低，導致生理劑量的胰島素卻產生的生理效應低于正常。非孕期關于胰島素抵抗的研究大多集中在肥胖、2型糖尿病等代謝疾病，孕期關于胰島素抵抗的研究大多集中在妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)方面，GDM的發生與胰島素抵抗增加有關這一結論已得到公認[1]，但是對于糖耐量試驗中血糖正常的孕婦孕中期的胰島素分泌水平的相關研究并不多。本文旨在探索血糖正常的孕婦是否存在胰島素抵抗，胰島素抵抗是否與妊娠不良結局相關。

1對象與方法

1.1研究對象

選取在上海交通大學附屬第六人民醫院產科產檢并分娩的孕婦，排除年齡<18歲或≥45歲、孕周不能確定、多胎妊娠、促排卵或試管嬰兒(in-vitro fertilization，IVF)妊娠、糖尿病、有多囊卵巢綜合征病史及肝腎疾病史者。符合條件的457例孕婦于孕13周清晨空腹檢測肝腎功能、血脂等生化指標，孕24～28周行75g口服糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)及胰島素釋放試驗(空腹、0.5h、1h、2h、3h)。本研究符合本院人體試驗委員會所制定的倫理學標準，對受試者已征得本人的知情同意。

1.2研究方法

1.2.1一般資料的收集

收集受試者年齡、身高、孕前體重及既往病史等，對所有孕婦整個孕期密切跟蹤隨訪，定期進行產前檢查，于孕13周左右開始建立產檢病歷，監測胎兒生長發育情況，記錄妊娠并發癥、妊娠結局及新生兒的信息。

1.2.2檢測指標

胰島素采用免疫發光法測定；血糖采用葡萄糖氧化酶法測定；肝腎功能采用酶法測定。

1.2.3診斷標準

10～12h禁食后行OGTT及胰島素釋放試驗，排除GDM[2](正常上限空腹血糖5.1mmol/L，1h血糖10.0mmol/L，2h血糖8.5mmol/L，這3項值中1項達到或超過正常標準則診斷為GDM)；參照2002年賈偉平以穩態模式胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment-insulin resistance index，HOMA-IR)診斷胰島素抵抗的切點值，以HOMA-IR≥2.8作為胰島素抵抗的診斷標準；在臨產前胎膜破裂為胎膜早破；剖宮產除外前次剖宮產史、臀位、拒絕陰道試產等社會因素的剖宮產；胎兒體重達到或超過4 000g為巨大兒；早產指妊娠滿28周至不足37周間分娩者；妊娠期高血壓疾病分為以下四類[3]：子癇前期-子癇、妊娠期高血壓、慢性高血壓合并妊娠及慢性高血壓并發子癇前期。

1.2.4觀察指標的計算

身體質量指數(BMI)=體重/身高平方(kg/m2)，HOMA-IR=空腹血糖(FPG)×空腹胰島素(FINS)/22.5；基礎胰島素分泌功能指數(homeostasis model assessment-β，HOMA-β)=FINS×20/(FPG-3.5)；混合胰島素敏感性指數(insulin sensitivity index composite，ISIcomp)=1 000/(FPG和FINS分別代表空腹血糖和空腹血胰島素濃度，G和I分別代表OGTT各點血糖和血胰島素的平均值)。

1.3統計學方法

2結果

2.1兩組孕婦一般情況及生化指標比較

在457例血糖正常的孕婦中有58例(12.69%)存在胰島素抵抗，胰島素抵抗組58例，正常組339例。胰島素抵抗組與正常組孕前BMI、收縮壓比較差異有統計學意義(t值分別為-8.740、-2.438，均P<0.05)；生化指標中，高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)、尿酸、空腹胰島素、1h胰島素、2h胰島素、空腹血糖、2h血糖、HOMA-β、ISIcomp兩組比較差異均有統計學意義(t值分別為3.004、-5.998、-22.533、-7.568、-8.744、-6.416、-2.411、-7.316、16.692，均P<0.05)；新生兒方面，胰島素抵抗組新生兒體重比正常組稍高，差異有統計學意義(t=-2.742，P<0.05)，說明胰島素抵抗與新生兒體重有一定關系，見表1。

表1 胰島素抵抗組與正常組孕婦生化指標的分析

(轉下表)

(續上表)

項目正常組(n=399)胰島素抵抗組(n=58)tP75gOGTT 空腹胰島素(μIU/mL)7．75±2．7717．32±4．36-22．533<0．001? 1h胰島素(μIU/mL)64．47±33．36104．09±57．49-7．568<0．001? 2h胰島素(μIU/mL)51．58±33．80100．37±67．89-8．744<0．001? 空腹血糖(mmol/L)4．43±0．314．67±0．23-6．416<0．001? 1h血糖(mmol/L)7．58±1．267．74±1．32-0．8680．386 2h血糖(mmol/L)6．17±1．206．58±1．16-2．4110．016?ISIcomp11．96±5．895．52±1．8616．692<0．001?HOMA?β170．61±267．63308．75±101．324-7．316<0．001?新生兒一般情況 新生兒體重(g)3343．39±405．023501．63±448．56-2．7420．006? 新生兒血糖(mmol/L)4．06±1．054．08±1．13-0．1550．877

注：*P<0.05。

2.2胰島素抵抗與妊娠結局之間的相關分析

巨大兒及妊娠期高血壓疾病的發生與胰島素抵抗指數成正相關，有統計學意義(r值分別為0.106、0.125，均P<0.05)，說明隨著胰島素抵抗指數的增加，巨大兒、妊娠期高血壓疾病的發生風險增加，見表2。

表2 胰島素抵抗與妊娠結局之間的相關分析

Table 2 Correlation analysis of insulin resistance and pregnancy outcomes

注：*P<0.05。

2.3胰島素抵抗與妊娠結局的回歸分析

胰島素抵抗是巨大兒(OR=2.601)、妊娠期高血壓疾病(OR=9.092)的危險因素，見表3。

表3 胰島素抵抗與妊娠結局的回歸分析

Table 3 Regression analysis of insulin resistance and pregnancy outcomes

注：*P<0.05。

2.4兩組不良妊娠結局發生率的比較

胰島素抵抗組中胎膜早破、剖宮產、巨大兒、早產、妊娠期高血壓疾病的發生率較正常組高，但是只有巨大兒、妊娠期高血壓疾病發生率兩組比較差異有統計學意義(χ2值分別為4.526、16.516，均P<0.05)，見表4。結合表2及表3可以得出胰島素抵抗與巨大兒、妊娠期高血壓疾病的發生相關。

表4 不良妊娠結局在兩組間發生率的比較[n(%)]

注：*P<0.05。

3討論

3.1 HOMA-IR診斷胰島素抵抗的切點

正常葡萄糖-高胰島素鉗夾試驗是目前公認的評價胰島素敏感性的金標準，是判斷機體是否存在胰島素抵抗的重要手段，但是臨床普及困難。Matthews等學者于1985年表明利用HOMA-IR評估正常人群及糖尿病人群的胰島素抵抗狀態與用鉗夾技術測定的結果具有較好的相關性，隨后Emoto于1999年在大樣本研究中驗證了這一觀點并表明HOMA-IR可較好地運用于臨床和流行病學調查，因此本研究用HOMA-IR反應胰島素抵抗的程度。目前關于孕期胰島素抵抗暫無明確的診斷標準，在大多數研究中，胰島素抵抗的診斷切點都是基于參考人群HOMA-IR分布來定義，但由于影響因素如民族等的差異，診斷切點也有所不同，如2002年我國學者賈偉平以上海地區自然人群為研究對象表明診斷胰島素抵抗的HOMA-IR切點值是2.8，而2010年Alireza等學者表明對于非糖尿病的伊朗人群診斷胰島素抵抗的HOMA-IR切點值是1.8，因為本研究的研究對象均為亞裔且長期在上海居住的人群，故以HOMA-IR≥2.8作為診斷胰島素抵抗的標準。本研究中胰島素抵抗組糖耐量試驗中各階段胰島素分泌水平幾乎是正常組的兩倍，HOMA-β明顯比正常組高，而ISIcomp明顯比正常組低，說明胰島素抵抗組孕婦胰島素抵抗的程度更明顯，盡管孕中期血糖正常，但是隨著妊娠的進展，胰島素抵抗增加，對葡萄糖的耐受能力也有所下降，可能孕晚期血糖會出現異常，因此臨床工作中要關注孕中期胰島素分泌水平異常的孕婦。

3.2胰島素抵抗與孕早期母體BMI、血脂及尿酸的關系

BMI是評估胰島素抵抗的良好指標，尤其適合糖代謝異常人群胰島素敏感性的評估。王蘊慧等[4]以妊娠期孕婦為研究對象，研究表明HOMA-IR與孕婦BMI呈正相關。本研究胰島素抵抗組BMI比正常組水平高，與上述研究結果一致，提示孕期控制體重可以減輕胰島素抵抗，預防妊娠不良結局的發生。尿酸是嘌呤代謝的最終產物，目前許多研究表明血清尿酸水平升高是胰島素抵抗的獨立危險因素。2009年Katherine以孕婦為研究對象表明血尿酸每升高39.5μmol/L，HOMA-IR會相應地升高1.40，并且隨著BMI的增加，HOMA-IR與血尿酸水平的相關性顯著增加。本研究同樣顯示尿酸在胰島素抵抗組水平較高。正常妊娠時，由于激素及胎兒生長發育的需要，體內血脂發生變化，與非孕期差異較大[5]，目前認為IR與高胰島素血癥可使血中HDL濃度降低，并增加甘油三酯(triglyceride，TG)的合成，本研究中胰島素抵抗組中HDL較低，且差異有統計學意義。根據對兩組間生化指標分析，提示對于孕早期高BMI、高尿酸水平、低高密度脂蛋白水平的孕婦，在孕24～28周時不僅要行OGTT也要行胰島素釋放試驗，及早發現胰島素抵抗并適當干預，減少不良妊娠結局發生的風險，同時有必要對這類孕婦進行追蹤，了解日后發生代謝綜合征的風險。

3.3胰島素抵抗與妊娠結局的關系

目前認為GDM可增加圍產期母嬰臨床不良結局，包括流產、妊娠期高血壓、子癇前期、胎兒宮內發育遲緩、巨大兒及新生兒低血糖、高胰島素血癥和產后發展為2型糖尿病等，嚴重影響母兒健康[6-7]。GDM以糖代謝紊亂及胰島素抵抗為主要特點，推測上述妊娠結局與血糖或胰島素抵抗相關，然而目前大多數研究集中在血糖與妊娠不良結局的關系上，如Lindqvist等[8]的研究表明OGTT中2h血糖水平與不良妊娠結局如大于胎齡兒、難產等密切相關。 然而排除高血糖的影響，胰島素抵抗與妊娠結局的研究并不多，但是一項Meta分析則表明在孕早期胰島素抵抗是復發性流產的危險因素[9]，并且Powe等[10]的研究通過對各階段孕期的生化指標及新生兒結局比較，進一步表明胰島素抵抗與大于胎齡兒、剖宮產、新生兒低血糖等妊娠不良結局顯著相關，上述研究均提示胰島素抵抗參與不良妊娠結局的發生。

3.3.1胰島素抵抗與妊娠期高血壓疾病的關系

關于胰島素抵抗與妊娠期高血壓發疾病相關的研究很多，目前認為高胰島素通過提高交感神經系統活性及刺激血管活性物質如內皮素的分泌，進而使血管收縮發生高血壓。Addison于2008年的研究表明胰島素抵抗與高血壓的發生發展密切相關，隨后Negrato于2009年的一項前瞻性研究表明孕婦的收縮壓及舒張壓隨著HOMA-IR數值的增加而增加，并且胰島素抵抗增加妊娠期高血壓疾病的發生風險，尤其是增加子癇前期的發生風險。本研究表1中胰島素抵抗組收縮壓水平明顯比正常組高，與上述結果一致。子癇前期在妊娠期高血壓疾病中占相當大的比例，Parretti等于2006年的研究表明，在子癇前期臨床表現出現之前即可檢測到胰島素抵抗，胰島素抵抗可以作為預測子癇前期指標，說明胰島素抵抗與子癇前期的發生發展有關。本研究同樣表明胰島素抵抗是妊娠期高血壓疾病的危險因素。

3.3.2胰島素抵抗與新生兒體重的關系

新生兒出生體重(neonatal birth weight，NBW)是衡量新生兒出生時生長發育及健康狀況最為敏感的指標之一，同時反映宮內營養情況。胰島素抵抗不能透過胎盤屏障，但是母體的胰島素抵抗會影響胎兒的生長發育。胰島素抵抗影響胎兒生長發育的原因可能是與胰島素抵抗相關的糖代謝異常、脂質代謝紊亂及胰島素抵抗產生高胰島素血癥均可刺激胎兒胰島素分泌增加，促進蛋白合成，抑制脂肪合分解，使糖原和脂肪在胎兒各組織中增加，導致造成巨大兒的發生[11]。2009年Das的研究表明對于糖耐量正常孕婦HOMA-IR可以作為預測新生兒體重的一項指標，說明胰島素抵抗與新生兒體重相關。本研究結果同樣表明胰島素抵抗組新生兒體重較高，在妊娠結局方面，隨著HOMA-IR指數的升高，發生巨大兒的風險增加。通過本研究的分析，提示減輕胰島素抵抗可以降低巨大兒及妊娠期高血壓疾病發生的風險。

綜上所述，以HOMA-IR≥2.8為診斷標準，一部分血糖正常的孕婦存在胰島素抵抗，且胰島素抵抗是巨大兒及妊娠期高血壓疾病發生的危險因素。這提示臨床工作中不僅要關注孕期血糖水平，也要關注胰島素分泌水平，必要時孕晚期復查OGTT了解血糖變化，并對存在胰島素抵抗的人群進行適當的干預，如進行有氧運動等，以減輕胰島素抵抗，改善母嬰預后。

[1]Barrett H L,Ekker Nitert M,Conwell L S,etal.Probiotics for preventing gestational diabetes[J/CD].Cochrane Database Syst Rev,2014,(2):CD009951.

[2]International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups Consensus Panel,Metzger B E,Gabbe S G,etal.International association of diabetes and pregnancy study groups recommendations on the diagnosis and classification of hyperglycemia in pregnancy[J].Diabetes Care,2010,33(3):676-682.

[3]American College of Obstetricians and Gynecologists,Task Force on Hypertension in Pregnancy.Hypertension in pregnancy，report of the American College of Obstetricians and Gynecologists’ task force on hypertension in pregnancy[J].Obstet Gynecol,2013,122(5):1122-1131.

[4]王蘊慧,吳惠華,丁紅,等.妊娠期胰島素抵抗及胰島β細胞功能與體重指數、血脂水平、C反應蛋白的關系探討[J].中華臨床醫師雜志(電子版),2011,5(16):4736-4740.

[5]Smedts H P,Van Uitert E M,Valkenburg O,etal.A derangement of the maternal lipid profile is associated with an elevated risk of congenital heart disease in the offspring[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis,2012,22(6):477-485.

[6]Kim C.Gestational diabetes mellitus in korean women:similarities and differences from other racial/ethnic groups[J].Diabetes Metab J,2014,38(1):1-12.

[7]Magon N,Seshiah V.Gestational diabetes mellitus:insulinic management[J].J Obstet Gynaecol India,2014,64(2):82-90.

[8]Lindqvist M,Persson M,Lindkvist M,etal.No consensus on gestational diabetes mellitus screening regimes in Sweden: pregnancy outcomes in relation to different screening regimes 2011 to 2012, a cross-sectional study[J].BMC Pregnancy Childbirth,2014,14:185.

[9]朱芬芳,趙荷蘭,鄭彤彤.孕產婦復發性流產與胰島素抵抗相關性Meta分析[J].中國婦幼健康研究,2015,26(3):438-439.

[10]Powe C E,Allard C,Battista M C,etal.Heterogeneous contribution of insulin sensitivity and secretion defects to gestational diabetes mellitus[J].Diabetes Care,2016,39(6):1052-1055.

[11]李正.孕婦血糖及血脂水平與巨大兒的相關性研究[J].實用預防醫學,2013,20(11):1357-1358.

[專業責任編輯：李春芳]

Influence of insulin resistance on pregnancy outcomes of pregnant women with normal glucose

MENG Xi-yan1, HOU Wo-lin2, HUANG Ya-juan1

(1.DepartmentofObstetricsandGynecology,theSixthPeople’sHospital,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200233,China;2.ShanghaiClinicalCenterforDiabetes’DepartmentofEndocrinologyandMetabolism,ShanghaiSixthPeople’sHospital,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200233,China)

Objective To investigate the insulin resistance of normal pregnant women in oral glucose tolerance test (OGTT) and to explore the relationship between insulin resistance and adverse pregnancy outcomes. Methods Totally 457 normal pregnant women who had prenatal examination and delivered in Shanghai Sixth People’s Hospital during June 2015 to June 2016 were selected. The biochemical indexes, delivery outcomes and neonatal information of the pregnant women during the delivery period were followed up. According to the homeostasis model assessment-insulin resistance index (HOMA-IR), the cases were divided into two groups, normal group (HOMA-IR<2.8, n=399) and insulin resistance group (HOMA-IR≥2.8, n=58). The biochemical indexes and pregnancy outcomes between two groups were analyzed. Results Among 457 normal pregnant women, 12.69% presented insulin resistance. There were significant differences in BMI and systolic blood pressure between insulin resistance group and normal group (tvalue was -8.740 and -2.438, respectively, bothP<0.05). In biochemical indexes, there were significant differences in high density lipoprotein, uric acid, fasting insulin, 1h insulin, 2h insulin, fasting blood glucose, 2h blood glucose, basal insulin secretion index, mixed insulin sensitivity index (tvalue was 3.004, -5.998, -22.533, -7.568, -8.744, -6.416, -2.411, -7.316 and 16.692, respectively, allP<0.05). The neonatal weight in insulin resistance group was slightly higher than that in normal group, and the difference was statistically significant (t=-2.742,P<0.05). Correlation analysis showed that insulin resistance was positively correlated with the occurrence of macrosomia and hypertensive disorder complicating pregnancy (rvalue was 0.106 and 0.125, respectively, bothP<0.05). The results of regression analysis showed that insulin resistance was one of the risk factors of macrosomia and hypertensive disorder complicating pregnancy (OR=2.601,95%CIranged 1.048 to 6.455;OR=9.092,95%CIranged 2.680 to 30.845). There were significant differences between two groups in the incidence of macrosomia and pregnancy induced hypertension (χ2value was 4.526 and 16.516, respectively, bothP<0.05). Conclusion Some of pregnant women with normal blood glucose suffer from insulin resistance. Insulin resistance is one of the risk factors of fetal macrosomia and hypertensive disorders complicating pregnancy, which suggests that relieving insulin resistance can improve maternal and neonatal outcomes.

normal blood glucose; insulin resistance; hypertensive disorder complicating pregnancy; macrosomia

2016-12-26

孟喜燕(1990-)，女，在讀碩士研究生，主要從事圍產醫學的研究。

黃亞絹，主任醫師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.04.011

R714

A

1673-5293(2017)04-0396-04