胃腸道腫瘤免疫逃逸①

周兆才

(中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所/中國科學院分子細胞科學卓越創新中心，細胞生物學國家重點實驗室，上海200031)

·專家述評·

胃腸道腫瘤免疫逃逸①

周兆才

(中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所/中國科學院分子細胞科學卓越創新中心，細胞生物學國家重點實驗室，上海200031)

周兆才(1976年-)，博士，研究員，1999年本科畢業于青島大學。1999～2004年在中國科技大學碩博連讀，獲博士學位。2004～2009年先后在美國布蘭迪斯大學和賓州大學從事博士后研究。2009年中國科學院“百人計劃”引進回國，任中科院上海生化與細胞所研究員，細胞生物學國家重點實驗室研究組長。2014年中科院百人計劃終期評估獲優秀，并被授予杰出青年科技創新人才稱號。2015年兼任上海科技大學特聘教授。2016年作為骨干人才加入中科院分子細胞科學卓越創新中心。主要從事腫瘤發生及免疫應答的分子細胞信號機制研究，做出了一系列重要發現，發展了多個新的診療標識物及藥物前體，迄今在Cancer Cell、Nat Immunol、Nat Commun、EMBO J、PNAS等國際學術期刊發表論文50余篇。目前擔任Frontiers in Immunology及Cell Stress編輯。

全球癌癥患者和死亡病例呈急劇增加態勢，而中國新增癌癥病例高居全球首位。傳統的手術、化療、放射治療等方法很難從根本上治愈癌癥。揭示癌癥發病機制和發現新靶標已成為生物醫學領域面臨的一場重要挑戰。近年來，癌癥研究的一個概念性突破是發現了慢性炎癥可誘導和促進腫瘤發生發展[1]。大量臨床與基礎研究證明，炎癥特別是慢性炎癥在多種腫瘤，尤其是消化道腫瘤的發生發展中起決定性的作用。譬如，幽門螺桿菌相關胃癌、結腸炎相關結腸癌等為炎癥誘導腫瘤提供了重要證據[2,3]。針對PD-1/PD-L1、TNF、IL-6、STAT3、NF-κB等炎性分子的靶向藥物已在動物模型中獲得了成功，并且一些藥物已進入臨床試驗階段或用于臨床抗腫瘤治療[4,5]。盡管人們對于炎-癌轉化過程中免疫監控與逃逸機制的理解仍然處于探索階段，但毋庸置疑的是除了細胞自身癌變之外，與之相伴的免疫應答和免疫逃逸是腫瘤發生發展過程中極為重要的一面。

1 免疫逃逸

免疫穩態是機體內一套受到嚴密調控的生理檢查與平衡體系，其具備的多重防御功能可以對抗外來病原(如細菌和病毒)的入侵和自身抗原(如癌細胞)的擴增。過去的十幾年間，人們已經認識到免疫系統在腫瘤形成過程中具有多重復雜作用，炎癥和免疫逃逸被認為是癌癥的又一新標志：針對腫瘤抗原的免疫反應能夠抑制腫瘤，形成免疫監控；而腫瘤可以在其炎性微環境中通過多種機制突破免疫監控，產生免疫逃逸[6]。在正常情況下，機體可以通過天然免疫和獲得性免疫對突變癌細胞進行識別和殺傷，并最終在其形成腫瘤之前將其清除，即機體免疫監視(Immune surveillance)。然而，癌變細胞在某些情況下能通過多種機制逃避機體的免疫監視，在體內迅速增殖形成腫瘤，即腫瘤免疫逃逸(Tumor escape)。腫瘤的免疫逃逸，根本上來說主要是腫瘤抗原性的減弱或缺失和(或)免疫系統對腫瘤抗原應答的減弱或缺失。

2 腫瘤微環境

自十九世紀初Rudolf Virchow發現腫瘤組織中淋巴細胞的浸潤以來，大量臨床與基礎研究已經證明慢性炎癥可誘導和促進腫瘤發生發展。腫瘤微環境表現出不同于正常組織微環境的特征性的免疫細胞類群以及胞外基質的異常重塑[7-11]。炎-癌轉化及惡性腫瘤發展過程中，免疫細胞向炎癥、腫瘤部位的遷移是炎性微環境重塑的關鍵事件[12-14]。一方面，炎-癌轉化及惡性腫瘤發展過程中炎性微環境的動態改變和重塑促進腫瘤細胞的惡性增殖和遷移[7,8]；誘導癌變重編程[15,16]。例如，炎性微環境中Wnt信號通路能夠被激活，從而誘導胃腸道腫瘤干細胞的重編程和腫瘤轉移[17,18]。另一方面，炎性微環境免疫細胞、胞外基質、細胞因子協同作用形成免疫耐受微環境，減弱免疫監視功能，導致腫瘤的免疫逃逸[7,8]，從而促進腫瘤的發生和發展。隨著腫瘤免疫逃逸研究的深入，人們已經認識到腫瘤發生發展在很大程度上依賴于其特定微環境中的各種不同類型的免疫細胞如巨噬細胞、T細胞等，以及免疫活性分子如PD-1/PD-L1等。腫瘤免疫逃逸是腫瘤炎-癌轉化的關鍵，同時也是腫瘤預防和治療的重要突破口。通過靶向干預，可以使得癌癥病人的免疫系統能夠更準確、更有效地殺死腫瘤細胞。

腫瘤的免疫逃逸依賴于組織器官區域免疫特性的改變導致免疫抑制與耐受微環境的形成。越來越多的證據表明，組織器官區域免疫穩態的失調與腫瘤發生發展密不可分；反過來，腫瘤也能夠改變組織器官的區域免疫特性以促進自身發展。實際上，腫瘤發生發展過程與慢性炎癥和多種免疫細胞的活性失調密切相關[19-21]。腫瘤就像一個包含多種類型細胞的準器官，其中的癌細胞、癌癥干細胞(Cancer stem cell，CSCs)、間質干細胞(Mesenchymal stem cell，MSCs)、成纖維細胞、內皮細胞和免疫細胞等之間存在復雜的相互作用與調控。作為腫瘤基質的兩類重要組分，巨噬細胞和MSCs通過調節炎性微環境，在炎癥到癌癥的進展過程中發揮關鍵作用[22-24]。

3 胃腸道區域免疫

胃腸道在人體組織器官中具有獨特屬性，其與外來物質之間的頻繁深度接觸，決定了它們不同于其他組織器官的區域免疫結構與特性。例如，腸道區域免疫系統是由高度器官化的腸相關淋巴組織(Gut-associated lymphoid tissues，GALTs)以及分散在固有層和腸上皮間的效應淋巴細胞等兩部分組成的防御系統。通常情況下新生兒出生時胃腸道往往是無菌的，免疫系統幾乎沒有發育，但隨著接觸菌群的增加，特別是腸道菌群的建立，刺激機體產生大量的淋巴細胞和淋巴組織，促進包括GALTs在內的全身免疫系統的發育成熟，涉及抗原特異性的T細胞和B細胞、分化的漿細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞(Dendritic cell，DC)以及嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和肥大細胞等免疫細胞。GALTs發育成熟的結果是對腸道正常菌群的耐受和對病原菌的免疫反應。由于宿主基因易感性，腸道黏膜屏障功能減弱，就會導致黏膜對腸道菌群的超敏反應，引起免疫反應紊亂，導致慢性持續性的炎癥，如腸道易激綜合征(Irritable bowel syndrome，IBS)和炎性腸病(Inflamm-atory bowel disease,IBD)，并與腫瘤的發生發展密切相關[25，26]。

近年來，科學家對胃腸道腫瘤免疫逃逸微環境的深入研究，已經發現和揭示了多種促進腫瘤發展、具有負向調控功能的免疫細胞亞群和免疫抑制因子。例如，腫瘤相關巨噬細胞(Tumor-associated macrophage,TAM)、調節性T細胞(Treg)、新近發現骨髓來源抑制性細胞(Myeloid-derived suppressor cell,MDSC)以及Th17細胞等都廣泛參與了免疫抑制與耐受炎性微環境的形成。這些關鍵的免疫調節細胞亞群來源各異，功能不同，它們之間密切互作，并進一步與腫瘤細胞及其微環境中的其他細胞構成復雜網絡。

4 腫瘤相關巨噬細胞

巨噬細胞大致上可以通過TLR、RLR等受體識別病原并對其進行吞噬和瓦解；同時分泌細胞因子和趨化因子招募其他免疫細胞，精確協調有效的病原清除反應[27]。骨髓和脾臟來源的單核細胞大致上可以分化為兩類不同類型的巨噬細胞：M1和M2。M1型是由經典模式激活，具有“殺傷”表型(高表達IL-12和IL-23)，其主要功能是吞噬作用，即響應細菌和Th1細胞因子的刺激，分泌IL-1β和IL-6等促炎因子，清除病原。而M2型是由非經典模式激活，具有“治愈”表型(低表達IL-12和IL-23)，其主要功能是免疫調控以及響應Th2細胞因子的營養活動，促進傷口愈合及組織再生。

TAM可以改變組織器官的區域免疫特性，使其有利于促進腫瘤生長、侵襲和轉移[28]。TAMs在腫瘤總體中約占50%，其主要效應包括免疫調控與逃逸、新血管生成、腫瘤干細胞活化、腫瘤侵襲轉移、基質重塑以及代謝模式改變等。目前認為，大部分TAM屬于M2類巨噬細胞，且絕大多數情況下，高密度TAM與癌癥患者的低存活率和不良預后相關。一方面，TAM可以表達介導免疫抑制的因子，并通過釋放營養因子和有利于侵襲的酶來促進腫瘤生長。例如，TAM釋放IL-10和TGF-β可促成組織器官區域性免疫抑制，與晚期腫瘤發展密切相關；而其分泌的CCL18可以促進腫瘤轉移[29]。另一方面，TAM在血管生成方面發揮重要功能，從而促進腫瘤發展。TAM具有復雜異源性，與之有關的分子機制及蛋白質機器都有待闡明。當前的主流觀點認為，M2巨噬細胞參與腫瘤發展的方式類似于傷口愈合的過程。傷口愈合過程包含了幾個具有精確時序的程式化階段：止血、發炎、增殖和重構。創傷引發骨髓間質干細胞和內皮祖細胞流動并促成新血管生成。這一過程與腫瘤發生具有相似性。腫瘤形成可以看作是從“自然愈合”衍生而來：干細胞轉化為腫瘤干細胞；巨噬細胞轉化為TAM。腫瘤干細胞與巨噬細胞TAM化之間的潛在聯系十分關鍵，但具體機制并不清楚。因此，腫瘤也被認為是“永不愈合的傷口”或是“發育不停的組織”。然而目前，調控巨噬細胞招募及M1-M2表型轉化的細胞信號網絡仍有待揭示與完善，涉及巨噬細胞TAM化以及TAM發揮功能的關鍵蛋白質機器仍有待闡明。

CSCs相關的炎癥在改變腫瘤微環境的區域免疫特性中具有至關重要的作用[30]。目前，CSCs來源并不清楚，但組織特異性干細胞可能是其潛在前體。由于癌細胞或CSCs低氧特性，可通過TGF-β、CCR2及HIF等復雜信號網絡對巨噬細胞產生重要影響，將TAMs主動招募到腫瘤微環境中并進一步激活，從而改變組織器官的區域免疫特性，使其有利于腫瘤發展[31]。在此過程中，MSCs發揮重要功能。而M1到M2的巨噬細胞表型轉化往往是一個與腫瘤相關的區域性事件，并且隨著腫瘤發展變得愈加頻繁。近來研究表明脾臟巨噬細胞與這一過程有關，最有可能是TAMs的前體[32]。事實上，脾臟巨噬細胞表型轉化和血液循環單核細胞激活在腫瘤外周都有明顯發生。活性CSCs似乎能夠促進巨噬細胞M1到M2的轉化，通過釋放VEGF誘導生成新血管系統，并通過組織修復通路建立CSC保護性小生態環境(Niche)[33]。近來，TAMs和CSCs之間的某種聯系得到了實驗支持：TAMs釋放EGF-VIII激活STAT3、Hedgehog等CSC相關信號通路，從而導致CSC的抗藥性和成瘤能力顯著升高。TAMs分泌的IL-17能夠促進CSCs的自我更新。此外，神經膠質和腦巨噬細胞可分泌大量TGF-β，介導神經膠質瘤干細胞的侵襲特性等功能。換言之，CSCs與TAMs之間的復雜互作可以改變CSCs功能。

由Steven Paget首先提出的有關腫瘤轉移的“種子與土壤”假說認為，轉移前小生態環境(pre-metastatic niche)就像土壤，必須經過改造演化，變得適合腫瘤細胞(種子)的嫁接與增殖。而土壤的改造往往包含了炎癥這一腫瘤促發標識[7]。一方面，對傷口愈合和組織再生等一系列生理過程至關重要的細胞融合現象，很可能也參與了腫瘤轉移。腫瘤細胞可以與TAMs形成雜合體而獲得極高的遷移能力，在遠端啟動腫瘤轉移過程。實驗可以觀察到M2巨噬細胞與MCF7等癌細胞形成的雜合體表現出部分CSCs特征，具有增強的遷移、侵襲和成瘤能力。另一方面，CSCs活化之后形成球狀體，進入血液和淋巴循環系統。包含CSCs的球狀體從原發腫瘤位點遷移出來，并在條件有利的小生態環境中啟動轉移性生長。而發炎病變修復相關的巨噬細胞可以吸引CSCs，并為其創造合適的小生態環境。TAMs與CSCs之間相互作用，M2巨噬細胞到TAMs的轉化，可以進一步促進腫瘤轉移和生長。

除了直接影響癌細胞及癌癥干細胞之外，巨噬細胞也可以通過炎性因子改變上皮細胞內的原癌分子信號網絡，從而影響腫瘤生成。此外，巨噬細胞還可以通過NF-κB和TGF-β等信號通路激活腫瘤微環境中的間質干細胞MSCs，使其分泌炎性因子的水平增加，從而促進腫瘤細胞的增殖和遷移[34]。反之，MSCs可以招募巨噬細胞改變腫瘤微環境的炎性特征。在分子水平上，巨噬細胞的招募與激活方式受到CCL2與TGF-β信號通路的復雜調控。而作為單核吞噬細胞系的一種主要生長因子以及化學引誘物，集落刺激因子1(CSF-1)可以幫助招募巨噬細胞到腫瘤位點并促使腫瘤惡化。而CSF-1的中和抗體能夠抑制TAMs招募，提高抗癌藥物療效，降低乳腺癌進展與轉移程度。新近研究表明，驅動M1和M2型巨噬細胞激活的細胞信號調控網絡有所不同：干擾素及TLR信號下游STAT1驅動M1極化；而IL-4及IL-13信號下游STAT6直接促進M2極化[35，36]。此外， miR-155、miR-125和miR-29等小RNA與NF-κB、TLR、IRF和TGF-β等信號通路交互作用，參與調控M2激活。最新研究表明，HBV可以通過促進M2類型巨噬細胞激活而破壞肝臟區域免疫穩態，引發肝炎、肝臟衰竭等疾病[37]。TAMs產生CCL17和CCL22等各種趨化因子優先吸引不具有細胞毒性功能的T細胞亞群。TAMs表明marker包括CD68(M1，M2巨噬細胞通用標記物)、CD163和CD206等。小鼠實驗表明，TAMs第二類MHC表型由強到弱的過渡與腫瘤發展密切相關。因此，TAMs具有復雜異源性和異質性，與之有關的分子機制及重要細節都有待闡明。

5 調節性T細胞(Treg)

Treg具有免疫抑制功能，可以抑制抗腫瘤免疫，對于腫瘤的免疫逃逸十分關鍵。隨著腫瘤發生發展，其微環境中的Treg數量增多。這些Treg不但分泌免疫抑制性細胞因子如TGF-β和IL-10，而且其高表達的CD25(IL-2受體)可以大量結合IL-2，而從抑制效應T細胞的存活與增殖，促進其凋亡；同時抑制樹突狀細胞的激活。腫瘤微環境中Treg的存在與癌癥的不良預后存在相關性。實際上，一些重要的免疫檢查點分子如CTLA-4和PD-L1等在Treg和腫瘤細胞中都有很高的表達。這些免疫檢查點分子介導的信號通路可導致T細胞耐受或枯竭，從而抑制抗腫瘤免疫反應。Treg是腫瘤免疫逃逸過程中的被研究得最為深入的免疫細胞之一。作為T細胞的一個亞群，Treg在生理條件下抑制自身免疫反應。而在病理條件下，Treg往往被腫瘤“劫持”，用于促成免疫耐受或逃逸。Treg的比例隨著腫瘤發展而增加。眾多研究都已肯定了Treg在腫瘤微環境中的免疫抑制作用。事實上，在小鼠繼承性移植免疫治療模型中，Treg的植入足以抵消免疫治療所產生的任何抗腫瘤效果。目前，人們已發現若干共刺激分子、細胞因子、趨化因子等在Treg的分化成熟及免疫抑制功能中發揮重要功能。然而，Treg在腫瘤免疫逃逸過程中被誘導并招募到腫瘤微環境中的精確機制及關鍵蛋白質機器仍不清楚。

6 髓系抑制細胞(MDSC)

MDSC是一個骨髓來源的處于未分化成熟狀態的異質細胞群體，包含早期骨髓祖細胞、幼稚粒細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞等。MDSC能夠調節自然殺傷細胞、巨噬細胞、Treg、T細胞等各類免疫細胞的功能。MDSC通常抑制免疫細胞激活，甚至誘導其凋亡。例如，MDSC既能夠抑制自然殺傷細胞和NKT細胞的細胞毒性，又能夠抑制CD4+和CD8+細胞介導的適應性免疫反應。在腫瘤微環境中，MDSC可以響應一系列因子，并通過多種機制抑制其中免疫細胞的活性。MDSC是由促炎癥細胞因子誘導的，在感染和炎癥病理條件下的數量增多。臨床分析表明，MDSC在早期和晚期癌癥病人中均有明顯增加，且與癌癥臨床分期與惡性轉移相關。腫瘤組織中的MDSC高度浸潤與癌癥不良預后以及治療耐受相關。MDSC介導的免疫抑制已成為腫瘤發展的一個主要標志。MDSC可以同時抑制抗腫瘤天然免疫與適應性免疫反應，促進腫瘤血管生成、腫瘤細胞侵襲與轉移。其機制涉及耗盡營養、產生氧化壓力，干擾淋巴細胞遷移、激活Treg，甚至限制腫瘤抗原數量等。與TAM和Treg類似，MDSC在腫瘤微環境中的富集主要也是由于某些腫瘤來源的因子所致。在小鼠模型中，去除MDSC可以顯著抑制腫瘤生長[38]。盡管人們對MDSC在許多腫瘤中功能作用的探究才剛剛開始，但有足夠證據表明這類細胞是腫瘤免疫逃逸過程中形成免疫耐受的一個主要驅動力。

7 結語

胃腸道腫瘤發生發展與慢性炎癥尤為相關，其免疫逃逸與以上幾類關鍵調節性免疫細胞的功能失調密切相關。然而，目前相關的分子細胞信號機制仍有待剖析。例如，Hippo、Wnt和TGF-β信號通路及網絡在胃腸道腫瘤發生發展過程中十分重要[39]。同時，這些信號通路在免疫調控中也發揮十分重要的功能[39-45]，但它們在調控胃腸道區域免疫特性及腫瘤免疫逃逸中如何影響巨噬細胞、調節性T細胞以及髓系抑制細胞功能轉化等尚不清楚。

綜上所述，針對免疫系統的抗腫瘤策略的真正實施高度依賴于人類對腫瘤免疫逃逸機制的深刻認識。國際上關于腫瘤免疫逃逸的基礎與應用研究方興未艾，特別是對于TAM、Treg和MDSC等關鍵免疫調節細胞影響腫瘤細胞，調控抗原呈遞、識別、殺傷性T細胞功能機理的研究正在不斷深入，相關的免疫治療靶標與藥物研發也展開了激烈競爭。盡管人們已經認識到在腫瘤免疫逃逸過程中，TAM、Treg和MDSC在腫瘤微環境中的存在可以促進免疫抑制與耐受，但在炎癌轉化以及免疫逃逸過程中，這些重要免疫細胞如何分化發育、遷移積累到腫瘤微環境中并發揮免疫抑制功能等還相當模糊。特別是其中涉及哪些關鍵生物大分子復合體，以及它們的組成、功能、結構、作用網絡和調控機制等更是不得而知。

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[收稿2016-12-27]

(編輯 張曉舟)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.05.001

①本文受國家自然科學基金(No.31270808,31470736,91442125)和中國科學院戰略性先導專項(XDB19000000)資助。

R392

A

1000-484X(2017)05-0641-05