布病抗生素治療的Meta分析①

丁 楓 周玉美 鄭源強 石艷春

(內蒙古醫科大學自治區分子生物學重點實驗室，呼和浩特010058)

布病抗生素治療的Meta分析①

丁 楓 周玉美 鄭源強②石艷春②

(內蒙古醫科大學自治區分子生物學重點實驗室，呼和浩特010058)

目的：系統評價目前最常用布病療法的有效性和安全性。方法：檢索PubMed和Cochrane協作網的CENTRAL數據庫中1985年至今全部有關布病治療的英文文獻以及CBM數據庫中所有有關布病的中文隨機對照試驗。使用Cochrane協作網推薦的隨機對照實驗偏倚風險評估工具評估納入研究質量。使用固定效應模型M-H法合并和分析不同抗生素組合治療布病的復發率，總體治療失敗率和不良反應率。結果：共納入隨機對照實驗17篇。比較了DR、DS、QR、DG等抗生素聯合治療方案。DS治療方案總體治療失敗率(RR合并：2.53，95%CI：1.51～4.23)和復發率(RR合并：2.69，95%CI：1.46～4.98)低于DR方案，不良反應率二者無顯著差別(RR合并：1.40， 95%CI：0.97～2.01)；QR組和DR組的復發率(RR合并：1.24，95%CI：0.67～2.30)和總體治療失敗率(RR合并：1.41，95%CI：0.86～2.32)并無顯著差異。不良反應方面，QR組低于DR組(RR合并：1.79，95%CI：1.17～2.74)。結論：DS治療方案治療布病優于DR；QR組與DR組療效相差無幾，但QR方案不良反應更少；雙抗治療的基礎上再增加一種抗生素可以提高治療效果，不良反應率沒有明顯升高，但仍需更多臨床證據證明。

布病；抗生素；復發；不良反應

布病(Brucellosis)是由革蘭陰性兼性胞內寄生菌——布氏菌(Brucella spp.)感染所致的一種人畜共患傳染病。布病在全球廣泛流行，每年新增布病患者約50萬人。在很多國家，特別是發展中國家，布病呈持續高發態勢，不僅造成國民經濟重大損失，而且嚴重威脅著人民群眾的生命健康與公共安全[1]。在我國，布病被列為乙類傳染病，全國25個省級行政區均有病例報道[2]，其報告發病數增長速度驚人：2013年全國報告發病數為4.3萬例，到了2014年，這個數字已經增加到5.7萬[3]。

由于缺乏典型的臨床癥狀，布病容易被誤診。急性期如果沒有得到及時診斷與規范治療極易形成慢性感染，且難以治愈。常用于布病治療的抗生素通常會有不同程度的不良反應，很多患者因此而中途放棄治療，錯過最佳治療時機；居高不下的復發率也是成功治療布病的重要因素。因此，臨床醫生和藥物研發者都試圖通過各種途徑降低布病復發率，提高治療成功率，縮短治療持續時間，減少不良反應。

早期單一抗生素治療雖然也可以達到一定的治療效果，但往往會帶來較高的復發風險[4-7]，所以目前主流的治療方案均為使用不同種類抗生素聯合治療。世界衛生組織(WHO)推薦兩種布病治療方案[8]：①口服強力霉素45 d，200 mg/d，肌肉注射鏈霉素2～3周，1 g/d(Doxycycline plus streptomycin,DS)；②口服強力霉素6周，200 mg/d，口服利福平6周，600～900 mg/d(Doxycycline plus rifampin,DR)。有臨床研究結果顯示DS方案療效好于DR方案，但鏈霉素需要肌肉注射，DS方案治療費用和患者依從性都不及DR方案，關于這兩種方案優劣的討論至今仍未停止[9]，而其他組合是否優于這兩種方案亦無定論。

用于布病治療的抗生素有四環素類(包括四環素和強力霉素)、利福平、喹諾酮類、復方新諾明、氨基糖苷類(包括鏈霉素，慶大霉素和阿米卡星)、頭孢類、磺胺類抗生素等，其中后兩類藥物使用較少。絕大多數治療方案都是選擇其中兩種抗生素聯合治療，即雙抗療法。雙抗聯合治療較單抗療法在一定程度上降低了復發率，但依然不夠理想。已有臨床實驗開始嘗試用三抗聯合治療代替雙抗治療，三抗療法可能會進一步降低耐藥性突變導致的疾病復發，但同時也存在更大的不良反應風險。目前關于三抗療法的有效性和安全性還缺乏循證依據。本文旨在比較當前最流行布病療法的有效性和安全性，為臨床實踐提供更多依據。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索和篩選 分別在PubMed和Cochrane協作網的CENTRAL數據庫中檢索1985年至今全部有關布病治療的英文文獻。檢索Mesh主題詞Brucellosis和Brucellaceae，自由詞 Malta fever，Undulant fever等。同時檢索中國生物醫學文獻數據庫(CBM)收錄的有關布病的全部隨機對照試驗，檢索的主題詞包括布魯桿菌病，隨機對照試驗等。文獻納入標準：①抗生素治療布病的隨機對照實驗(RCTs)；②語言限定為中/英文。排除標準：①體外實驗；②動物實驗；③包含兒童、孕婦及患嚴重并發癥，如脊椎炎或心內膜炎患者；④隨訪期少于3個月的臨床實驗。

1.2 診斷標準及概念 布病國際流行的診斷標準：①布氏菌分離培養呈陽性；②患者出現布病臨床癥狀，同時標準試管凝集實驗抗體滴度≥1∶320或二巰基乙醇凝集試驗抗體滴度≥1∶160或2～3周內細菌抗體滴度升高4倍以上。布病主要臨床癥狀包括：發熱、寒戰、出汗、乏力、關節痛、肌痛、心跳過緩、肝脾腫大、淋巴結腫大或出現關節炎、附睪炎、睪丸炎等并發癥。

為統一標準，我們對系統評價涉及的主要概念進行了限定。治療失敗即在治療結束前，患者癥狀未見緩解；復發是指在治療結束后的隨訪期間，患者再度出現癥狀；總體治療失敗率為治療失敗率和復發率的總和；不良反應是由于服用藥物產生的不適癥狀，包括嘔吐、腹痛等；嚴重不良反應是指導致患者終止治療的不良反應，如耳毒性相關癥狀等。

1.3 數據提取與文獻質量評價 采用Microsoft Office Excel 2010建立數據提取表。提取的數據包含了研究的基本信息(研究類型、開始/結束時間、地區、所屬醫院、診斷標準、患者的納入/排除標準、患者來自住院/門診等)、文章質量的評價依據(采用的隨機方法，分配隱藏方案，對研究者和受試者施盲，研究結局的盲法評價，數據完整性，選擇性報道等)，和原始數據的提取(治療方案及用藥持續時間，患者人數，治療失敗人數，復發人數，總體失敗人數，退燒時間，不良反應，嚴重不良反應，失訪人數及原因等)。提取數據嚴格按照Cochrane系統評價員手冊5.1.0完成[10]。

使用Cochrane協作網推薦的隨機對照實驗偏倚風險評估工具分別從7個方面評價納入文章的質量，包括：隨機分配方法、分配隱藏策略、對研究者和受試者施盲、研究結局的盲法評價、結果數據的完整性、選擇性報道、其他偏倚。評分標準參考Cochrane系統評價員手冊。

文獻篩選和質量評價均由2位評價者(丁楓，鄭源強)嚴格按照納入和排除標準各自獨立完成，意見有分歧時討論商議，必要時由第3位評價者(石艷春)最終決定。

1.4 統計學分析 使用Review Manager 5.3(Revman 5.3)軟件合并和分析數據。所有結局指標均使用相對危險度(Relative risk,RR)合并，并使用固定效應模型(Fixed effect meta analysis)Mentel-Haenszel(M-H)法合并。合并的主要結局指標為復發率和總體治療失敗率，次要結局指標為治療失敗率和不良反應率。若結果中出現中度或高度異質性(Q檢驗P<0.1或H檢驗I2≥50%)時進行敏感性分析，對無法找到異質性來源的對比用隨機效應模型(Random effects meta analysis)合并。

根據檢索到的文獻，我們主要對5組治療方案進行了比較，分別是：強力霉素+利福平vs強力霉素+鏈霉素(DR vs DS)、強力霉素+利福平 vs 喹諾酮類+利福平(DR vs QR)、強力霉素+鏈霉素 vs 強力霉素+慶大霉素(DS vs DG)、強力霉素+鏈霉素 vs 喹諾酮類+利福平(DS vs QR)、強力霉素+利福平vs 強力霉素+利福平+左氧氟沙星(DR vs LDR)。

2 結果

2.1 文獻檢索及篩選 PubMed數據庫共檢索到1 004篇文獻(截止到2016年7月18日)，914篇內容完全不符或屬于綜述文獻。通過初篩的90篇文獻經過二次篩選通過仔細閱讀文章摘要排除了含孕婦(6篇)，兒童(20篇)，未排除脊椎炎等嚴重并發癥(11篇)，未設對照(17篇)，比較的是療程而非治療方案(2篇)的文獻共56篇。剩余的34篇文獻經閱讀全文后排除19篇，其中有11篇為回顧性研究，有4篇(Solera 1995、Saltoglu 2002、Taghvaee 2011、Mile 2012)為非隨機對照實驗(CCTs)，1篇(Ariza 1985)在同一組中使用了不同藥物，有1篇(Keramat2009)文獻失訪人數比例過高(76/178)，另有2篇無法獲取全文(Rodriguez 1987、Solera 1991)。符合條件的文獻共15篇(表1)。

Cochrane CENTRAL數據庫中共檢索到102篇文獻(截止到2016年7月25日)，經過去重(51篇)和篩選后僅得到1篇文獻(Alavi 2007)(表2)。檢索CBM數據庫共獲得文獻17篇，內容符合條件的2篇，其中1篇(曲長春 2006)未對病例進行隨訪，滿足排除條件，另外1篇(殷萌 2015)納入研究。

表1 PubMed數據庫檢索策略

Tab.1 Search strategy of PubMed database

SearchQueryItemsfound#1Searchbrucellosis[Mesh]11561#2SearchBrucellaceae[Mesh]8403#3Search((((((((((((((((((brucellosis[Title/Abstract])ORBrucellaceae[Title/Abstract])ORBrucelloses[Title/Abstract])ORFever,Gibraltar[Title/Abstract])ORFever,Rock[Title/Abstract])ORFevers,Rock[Title/Abstract])ORFever,Undulant[Title/Ab-stract])ORFevers,Undulant[Title/Abstract])ORFever,Cyprus[Title/Abstract])ORFevers,Cyprus[Title/Abstract])ORFever,Malta[Title/Abstract])ORBrucellosis,Pul-monary[Title/Abstract])ORBrucelloses,Pulmonary[Title/Abstract])OR"BovineBrucel-losis"[Title/Abstract])ORBrucelloses,Bovine[Title/Abstract])ORBang'sDisease[Title/Abstract])OR"BangsDisease"[Title/Abstract])ORDisease,Bang's[Title/Abstract])ORDisease,Bang[Title/Abstract]10181#4Search((#1)OR#2)OR#316378#5SearchTherapeutics[Mesh]3666118#6Search(((((Therapeutics[Title/Abstract])ORTherapeutic[Title/Abstract])ORTherapy[Title/Abstract])ORTherapies[Title/Abstract])ORTreatment[Title/Abstract])ORTreatments[Title/Abstract]4793285#7Search(#5)OR#67058850#8Search(#4)AND#74004#9Search((((((randomizedcontrolledtrial[pt])ORcontrolledclinicaltrial[pt])ORrandom*[tiab])ORplacebo[tiab])ORdrugtherapy[sh])ORtrial*[tiab])ORgroup*[tiab]5154340#10Search(animals[mh]not(humans[mh]andanimals[mh]))4230927#11Search(#9)NOT#104437077#12Search(#8)AND#111004

表2 CENTRAL數據庫檢索策略

Tab.2 Search strategy of CENTRAL database

SearchQueryItemsfound#1MeSHdescriptor:[Brucellosis]explodealltrees52#2brucell*95#3Maltafeveror"undulantfever"8#4#1or#2or#3102

所有納入的文獻中，有4篇(Ariza 1992、Akova 1993、Solera 1995、Roushan 2010)包含了脊椎炎患者，這4篇文獻提供了完整的數據，可以除去脊椎炎患者數據后再行合并，所以保留這4篇文獻。最終這17篇文獻全部納入研究，患者總數2 323人[11-28]。17篇文獻中，其中一篇(Montejo 1993)按時間將研究分為兩個階段，兩個階段分別研究了不同的治療方案，本文將這兩個階段分別視為獨立的研究分析，標記為：Montejo 1993a(1980～1983年)和Montejo 1993b(1984～1987年)。

2.2 治療方案

2.2.1 強力霉素+利福平(DR) 14篇文獻(Acocella 1989、Akova 1993、Ariza 1992、Montejo 1993a、Montejo 1993b、Colmenero 1994、Kalo 1996、Agalar 1999、Karabay 2004、Ersoy 2005、Alavi 2007、Ranjbar2008、Hashemi 2012、Hasanain 2016、殷萌2015)中使用了DR治療方案。10篇(Acocella 1989、Akova 1993、Montejo 1993b、Colmenero 1994、Kalo 1996、Agalar 1999、Karabay 2004、Ersoy 2005、Alavi 2007、Hasanain 2016、殷萌 2015)使用強力霉素200 mg/d，利福平600或900 mg/d，療程45 d或6周；2篇(Ariza 1992、Hashemi 2012)使用強力霉素200 mg/d，利福平15 mg/(kg·d)，療程45 d或6周；Ranjbar 2008使用強力霉素200 mg/d，利福平10 mg/(kg·d)，療程8周；Montejo 1993a使用強力霉素200 mg/d，利福平第一周200 mg/d，后3周600 mg/d，療程4周。

2.2.2 強力霉素+鏈霉素(DS) 9篇文獻(Acocella 1989、Ariza 1992、Montejo 1993a、Montejo 1993b、Colmenero 1994、Ersoy 2005、Hasanjani 2006、Roushan 2010、Hashemi 2012)中使用了DS治療方案。4篇(Acocella 1989、Montejo 1993a、Colmenero 1994、Hashemi 2012)使用強力霉素200 mg/d，45 d或6周，鏈霉素1 g/d，肌肉注射21 d或3周；4篇(Ariza 1992、Montejo 1993b、Hasanjani 2006、Roushan 2010)使用強力霉素200 mg/d，45 d或6周，鏈霉素1 g/d，肌肉注射14 d或2周；Ersoy 2005使用強力霉素100 mg/d，6周，鏈霉素1 g/d，肌肉注射3周。

2.2.3 喹諾酮類+利福平(QR) 5篇文獻(Akova 1993、Agalar 1999、Karabay 2004、Ersoy 2005、Hashemi 2012)中使用了QR抗生素組合。2篇(Akova 1993、Ersoy 2005)使用氧氟沙星400 mg/d，利福平600 mg/d，療程6周；Karabay 2004使用氧氟沙星400 mg/d，利福平600 mg/d，療程30 d；Hashemi 2012使用氧氟沙星800 mg/d，利福平15 mg/(kg·d)，療程6周；Agalar 1999使用環丙沙星 1 g/d，利福平600 mg/d，療程30 d。

2.2.4 強力霉素+慶大霉素(DG) 2篇文獻(Hasanjani 2006、Roushan 2010)使用了DG組合。Hasanjani 2006使用的方案為：強力霉素200 mg/d，45 d，慶大霉素5 mg/(kg·d)，7 d；Roushan 2010的方案是：強力霉素200 mg/d，8周，慶大霉素5 mg/(kg·d)，5 d。

2.2.5 其他抗生素組合 文獻Acocella 1989中使用了四環素2 g/d，3周，鏈霉素1 g/d，肌肉注射2周；Kalo 1996使用強力霉素200 mg/d，環丙沙星1 g/d，療程6周；Ranjbar 2008使用強力霉素200 mg/d，8周，利福平10 mg/(kg·d)，8周，阿米卡星7.5 mg/(kg·d)，7 d；Hasanain 2016和殷萌 2015使用強力霉素200 mg/d，利福平900(或600) mg/d，左氧氟沙星500 mg/d，療程6周。

2.3 納入研究的偏倚風險評價 隨機分組方法：入選的16個研究全都使用了隨機分組方法，其中6篇(Akova 1993、Karabay 2004、Ersoy 2005、Alavi 2007、Hasanain 2016、殷萌 2015)沒有寫明具體隨機分組的方法；分配隱藏方案：有兩項研究(Akova 1993、Hashemi 2012)沒有使用分配隱藏方案，9篇文獻未提及。由于本文所選文獻均為藥物和藥物對比，而非藥物與安慰劑的對比，因此可以認為由分配隱藏方案不當導致的選擇偏倚對實驗結果影響不大；盲法：本文納入的大部分研究都是開放式臨床試驗，僅有一篇(Ariza 1992)對研究者和受試者使用了雙盲，Hasanain 2016未提是否使用盲法。本文選用的結局指標除不良反應外，皆為客觀指標，雖然大部分研究都沒有使用盲法，但對結果影響不大。不良反應中，類似頭暈、惡心等癥狀具有一定的主觀性，受盲法影響較大，沒有施盲可能會對結果產生未知方向和大小的實施偏倚；數據完整性：有4篇文獻(Ariza 1992、Akova 1993、Karabay 2004、Ersoy 2005)未提供完整的失訪者信息，可能存在報告偏倚，導致終點指標值偏小；其他偏倚風險：Acocella 1989提供的三組數據中患者性別比例(36/27、41/12、17/20)和肝腫大患者數(16、12、0)基線明顯不平，有可能對結果產生選擇性偏倚。未發現研究結局的盲法評價和選擇性報道偏倚風險的因素(圖1)。

圖1 納入研究質量評價Fig.1 Quality evaluation of included studiesNote: A.Risk of bias graph;B.Risk of bias summary.

表3 5組對比的合并相對危險度(RR合并)值及異質性檢驗

Tab.3 Combined Risk Ratio (RRcb)and Heterogeneity test of 5 comparisons

OutcomesComparationDRvsDSDRvsQRDSvsDGDSvsQRDRvsLDRRateofrelapseIncludedstudies(numberofpatients)8(816)5(336)2(352)2(202)2(171)RRcb2.691.241.640.672.6195%CI1.46-4.980.67-2.300.54-4.910.26-1.771.15-5.90PvalueofQtest0.640.880.430.790.48I2valueofHtest00000RateoftheraputicfailureIncludedstudies(numberofpatients)7(797)5(336)2(352)2(202)2(171)RR1.781.82.050.841.1795%CI0.77-4.140.72-4.530.52-8.060.23-3.000.42-3.22PvalueofQtest0.410.430.990.730.91I2valueofHtest00000RateoftotaltheraputicfailureIncludedstudies(numberofpatients)7(797)5(336)2(352)2(202)2(171)RRcb2.531.411.790.731.9595%CI1.51-4.230.86-2.320.77-4.170.34-1.541.09-3.51PvalueofQtest0.390.510.580.740.32I2valueofHtest5%0000RateofadversereactionIncludedstudies(numberofpatients)4(486)5(336)2(352)2(202)2(171)RRcb1.41.790.841.090.6695%CI0.97-2.011.17-2.740.59-1.200.63-1.900.35-1.23PvalueofQtest0.140.032)0.780.650.6I2valueofHtest49%1)66%2)000

Note：1)Little heterogeneity；2)Moderate heterogeneity.

圖2 DR vs DS復發率比較的森林圖Fig.2 Forest Plot of comparison of relapse rate：DR vs DS

2.4 結局指標的系統評價 限于篇幅，本文只顯示DR vs DS復發率的森林圖(圖2)，其余數據都歸納于表3。

2.4.1 強力霉素+利福平與強力霉素+鏈霉素(DR vs DS) DR vs DS方案復發率比較了7篇文獻(Acocella 1989、Ariza 1992、Montejo 1993a、Montejo 1993b、Colmenero 1994、Ersoy 2005、Hashemi 2012)，總共622位患者(DR組331、DS組291)，合并后的RR合并：2.69(95%CI：1.46～4.98)(圖2)，總體治療失敗率比較了6篇文獻(Acocella 1989、Ariza 1992、Montejo 1993a、Montejo 1993b、Ersoy 2005、Hashemi 2012)，603位患者(DR組321、DS組282)，RR合并：2.53(95%CI：1.51～4.23)，DS組復發率和總體治療失敗率均低于DR組。研究中報道不良反應率的3篇(Ariza 1992、Ersoy 2005、Hashemi 2012)，患者人數為292(DR組147；DS組145)，合并后RR合并為1.40，(95%CI：0.97～2.01)，沒有統計學意義。

2.4.2 強力霉素+利福平與喹諾酮類+利福平(DR vs QR) DR vs QR對比包含了5篇文獻(Akova 1993、Agalar 1999、Karabay 2004、Ersoy 2005、Hashemi 2012)，336位患者(DR組168；QR組168)。合并后，QR組和DR組的復發率(RR合并：1.24，95%CI：0.67～2.30)和總體治療失敗率(RR合并：1.41，95%CI：0.86～2.32)并無顯著差異。不良反應方面，QR組低于DR組(RR合并：1.79，95%CI：1.17～2.74)，合并數據表現出中度異質性(P=0.03，I2=66%)。

2.4.3 強力霉素+鏈霉素與強力霉素+慶大霉素(DS vs DG) 比較DS和DG方案的文獻只有兩篇：(Hasanjani 2006，Roushan 2010)，患者352人(DS組174；DG組178)。經合并數據后，DG組和DS組在復發率(RR合并：1.64，95%CI：0.54～4.91)、總體治療失敗率(RR合并：1.79，95%CI：0.77～4.17)和不良反應率(RR合并：0.84，95%CI：0.59～1.20)差異均無顯著統計學意義。

2.4.4 強力霉素+鏈霉素與喹諾酮類+利福平(DS vs QR) 納入文獻中DS vs QR對比有兩篇(Ersoy 2005、Hashemi 2012)，患者202人(DS組97、QR組105)。兩組治療方案在復發率(RR合并：0.67，95%CI：0.26～1.77)，總體治療失敗率(RR合并：0.73，95%CI：0.34～1.54)和不良反應率(RR合并：1.09，95%CI：0.63～1.90)上都沒有明顯差異。

2.4.5 強力霉素+利福平與強力霉素+利福平+左氧氟沙星(DR vs LDR) DR vs LDR對比有兩篇(Hasanain 2016、殷萌 2015)，患者總數171人(DR組85、LDR組86)。LDR組復發率(RR合并：2.61，95%CI：1.15～5.90)和總體治療失敗率(RR合并：1.95，95%CI：1.09～3.51)均低于DR組，而不良反應率(RR合并：0.66，95%CI：0.35～1.23)在兩組間無統計學差異。

3 討論

雖然布病在全世界范圍內蔓延，但其流行表現出明顯的區域性。歐美等發達地區曾經主要以牛種布氏菌為主，由于動物疫苗的推廣，布病在這些地區已經比較少見(目前多數病例是在疫病發生區域旅游期間感染的)，能夠查閱到的文獻多為病例報告和回顧性研究；在中東，南美，東南亞包括我國主要流行的是羊種布氏菌，這幾個地區也是布病的主要流行區域[1]。本研究納入的17個研究中，9個(Acocella 1989、Ariza 1992、Akova 1993、Montejo 1993、Colmenero 1994、Kalo 1996、Agalar 1999、Ranjbar 2008、Hashemi 2012)做了布氏菌的分離培養，除了Agalar 1999以外，8項研究進行了菌種鑒定，共鑒定出316株羊種布氏菌和3例牛種布氏菌，雖不具代表性，但也從一個側面反映了菌株的流行情況，同時也提示：當前關于布病治療的系統評價包括本文很大程度上對于感染羊種布氏菌的患者更具有借鑒意義。

比較WHO推薦的DR和DS組合發現，DS組的治療效果(復發率和總體治療失敗率)優于DR組，二者不良反應率相近。從依從性和經濟角度看，DS組的鏈霉素需要肌肉注射，患者依從性較DR組差，DS組的治療成本也高于DR組，臨床使用時需要根據具體情況作綜合考量。DR和QR相比，治療效果沒有顯著差別，但QR組的不良反應率低于DR組，因此可以認為QR組優于DR組。

DR和QR組比較不良反應的過程中出現了中度異質性(P=0.03，I2=66%)。經過敏感性分析發現，去掉其中1篇文獻(Hashemi 2012)后，其余的研究具有同質性(P=0.36，I2=3%)，因而可以確定異質性來源于該文獻。經過重新閱讀全文后發現研究過程中有28位患者(總共納入219人，分3組)接受治療后失訪，可能導致報告偏倚。去掉該文獻后，合并效應值RR合并由1.79[(95%CI：1.17～2.74)]變為2.70(95%CI：1.59～4.61)，并不影響最終結論。

四環素+鏈霉素(TS)的組合近年已經很少用于布病治療。Acocella等[11]比較了DR、DS和TS三種雙抗組合，三種方案的總體治療失敗率分別為4.76%、3.77%和40.74%，TS的復發率同樣也高達18.51%，不適合用于布病治療，但還需要更多的臨床研究進行比較。

Roushan等[20]比較了DC和RC兩種方案，這兩種方案的治療效果也都不太理想：復發率(DC：9.23%、RC：11.97%)，總體治療失敗率(DC：16.92、RC：31.62%)都很高。Alavi等[23]的研究也使用了DC組合，復發率和總體治療失敗率分別只有5.88%(3/51)和7.84%(4/51)，兩項研究結果異質性太大，還需要更多的臨床證據證明DC組和RC組的療效。

關于三抗組合的臨床研究依然很少。Hasanain 2016和殷萌 2015兩篇文章在雙抗DR的基礎上增加了7天的喹諾酮類藥物—左氧氟沙星，使得治療效果有了明顯提高，復發率和總體治療失敗率均有所下降，同時患者的不良反應沒有明顯差異。另外有2篇文獻分別比較了DR和DRX，X分別代表阿米卡星(DRA)[24]和慶大霉素(DRG)[29]。DR和DRA的比較中，DRA組的總體治療失敗率低于DR組(RR=2.22，95%CI：1.09～4.43)，但對于降低復發率并沒有得到更好的效果(RR=1.50，95%CI：0.55～4.07)，同時和DR組相比，不良反應率并未顯著提升(RR=0.67，95%CI：0.19～2.30)，兩組中均未出現嚴重不良反應。DR與DRG的比較中，DRG組復發率明顯低于DR組(RR=3.01，95%CI：1.02～8.88)，總體治療失敗率并無明顯降低(RR=1.85，95%CI：0.88～3.90)，不良反應率兩組無明顯差異(RR=0.89，95%CI：0.58～1.37)，但該研究中有41人(總共238人)失訪，可能對研究結果產生巨大偏倚風險，目前無法根據該結果得出有效結論。從以上臨床研究結果來看，三抗治療有減少復發和總體失敗率的可能，也不一定會增加不良反應出現的概率，但需要更多高質量的臨床證據。

從本文納入的研究來看，強力霉素+利福平的組合依然是目前臨床使用最多的(17篇文獻中有15篇)，其次是強力霉素+鏈霉素(17篇中的9篇)。喹諾酮由于能夠進入細胞內殺滅病原微生物[30]，因而理論上可能對減少布病復發起到很大幫助，但目前的臨床證據還不夠。

本系統評價為臨床上布病的治療提供了重要依據，但仍需要更多高質量的RCTs以得到更多肯定的結論，系統評價還需要更進一步的更新和完善。

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[收稿2016-09-26 修回2016-11-23]

(編輯 許四平)

Meta-analysis of antibiotics therapy for Brucellosis

DINGFeng,ZHOUYu-Mei,ZHENGYuan-Qiang,SHIYan-Chun.

InnerMongoliaKeyLaboratoryofMolecularBiology,InnerMongoliaMedicalUniversity,Hohhot010058,China

Objective:To evaluate the effectiveness and safety of most common used regimens against brucellosis.Methods: Search PubMed and CENTRAL database of Cochrane library for all literatures written in English about treatment of brucellosis and CBM database for all RCTs for Brucellosis in Chinese from the year 1985 till now.Assess the quality of the included literatures using Cochrane Collaboration Risk of Bias form.Combine data of relapse,total therapeutic failure,and adverse reaction of regimens for treating human brucellosis.Results: 17 literatures were included.Combined antibiotic therapeutic regimens such as DR,DS,QR and DG were compared.Rate of total therapeutic failure(RRcb:2.53,95%CI:1.51-4.23) and relapse(RRcb:2.69,95%CI:1.46-4.98) of DS regimen was lower than those of DR regimen,while adverse reaction did not show any significant differences between them(RRcb:1.40,95%CI:0.97-2.01).No significant differences were seen in rate of relapse(RRcb:1.24,95%CI:0.67-2.30) and total therapeutic failure(RRcb:1.41,95%CI:0.86-2.32) between QR and DR regimen.QR regimen had lower rate of adverse reaction than DR regimen(RRcb:1.79,95%CI:1.17-2.74).Conclusion: DS regimen priors to DR regimen.QR equals DR in treatment outcome,has fewer adverse reactions meanwhile.Triple antimicrobial based on double regimens seemed to provide better outcomes without a significant increase in adverse reaction,but more clinical evidences are still needed.

Brucellosis;Antibiotic;Relapse;Adverse reaction

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.05.019

①本文受國家“十二五”科技支撐計劃項目(2014BAI13B03)、國家自然科學基金(81660272、81460248、81260457)、內蒙古自治區科技重大專項、內蒙古自治區自然科學基金(2016MS0318、2016MS0368、2015MS0820、2013MS1138、2012MS1121)、內蒙古自治區科技計劃(20120101、20120402、20110501)、內蒙古自治區衛計委醫療衛生科研計劃項目(201301035、2010018)、內蒙古自治區高等學校科學研究項目(NJZY109)、內蒙古醫科大學青年創新基金項目(YKD2013QNCX012)資助。

丁 楓(1981年-)，男，碩士，助教，主要從事抗感染免疫研究，E-mail: dingfeng315@163.com。

R516.7

A

1000-484X(2017)05-0726-08

②通訊作者。