某院替加環素藥物利用評價標準的建立與應用分析Δ

王桂鳳，李雪芹，劉銳鋒，李運景，黎一山，何慧清（.中山市人民醫院藥學部，廣東中山5840；.中山市人民醫院呼吸內科，廣東中山5840；.中山市人民醫院血液內科，廣東中山5840）

·用藥分析與評價·

某院替加環素藥物利用評價標準的建立與應用分析Δ

王桂鳳1＊，李雪芹1#，劉銳鋒1，李運景1，黎一山2，何慧清3（1.中山市人民醫院藥學部，廣東中山528403；2.中山市人民醫院呼吸內科，廣東中山528403；3.中山市人民醫院血液內科，廣東中山528403）

目的：建立替加環素藥物利用評價（DUE）標準，為臨床合理使用替加環素提供參考。方法：以替加環素藥品說明書為基礎，參照相關規范和文獻，建立替加環素DUE標準；并以此為依據，采用回顧性研究方法，對某院2012年11月－2016年10月179例住院患者替加環素使用的管理指標、用藥指征、用藥過程、用藥結果等進行綜合評價分析。結果：該院替加環素DUE標準評價結果顯示，病歷中有會診記錄的患者比例為83.2%（目標值為100%），微生物送檢率為90.5%（目標值為80%）；用藥指征符合標準百分率為98.9%（目標值為90%）；溶劑選擇、給藥途徑、藥物相互作用、配伍禁忌、特殊人群用藥符合標準百分率為100%（目標值為100%）；處方權限符合標準百分率為20.1%（目標值為100%）；給藥劑量和給藥間隔符合標準百分率為7.3%（目標值為100%）；有效率為54.7%（目標值為80%）。結論：本研究所建立的替加環素DUE標準可用于規范替加環素的臨床使用。

替加環素；合理用藥；藥物利用評價

抗菌藥物的使用導致細菌耐藥性的產生，而抗菌藥物的不合理使用更使細菌耐藥性成為全球性醫療問題[1]。替加環素為甘氨酰環素類抗菌藥物，除對銅綠假單胞菌無效外，對其他多種耐藥菌顯示出很好的抗菌活性，使其在臨床重癥感染中發揮著重要作用。本文對住院患者替加環素使用情況作回顧性研究，通過制訂藥物利用評價（DUE）標準來評價其使用合理性，以期為替加環素在臨床中的合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2012年11月－2016年10月某院使用替加環素的住院患者共179例，年齡14～96歲，平均年齡57.76歲，18歲以下2例（占1.1%），60歲以上97例（占54.2%）；男性136例（占76.0%），女性43例（占24.0%）；均為病情危重患者，平均住院天數為50.56 d。患者來自28個科室：主要包括血液內科45例（占25.1%）、呼吸內科43例（占24.0%）、燒傷整形美容科16例（占8.9%）、急診病房14例（占7.8%）等。

1.2 方法

1.2.1 替加環素DUE標準制訂以替加環素的藥品說明書為基礎，參照《2012年全國抗菌藥物臨床應用專項

整治活動方案》[2]（以下簡稱“方案”）、《抗菌藥物臨床應用管理辦法》[3]（以下簡稱“辦法”）、《抗菌藥物臨床應用指導原則》[4]（以下簡稱“指導原則”）以及相關文獻[5-9]建立替加環素DUE標準，請專家對標準修訂后，以此為依據，對替加環素管理指標、用藥指征、用藥過程（用法、給藥劑量和給藥間隔、療程、聯合用藥、配伍禁忌）、不良反應、治療結果進行評價分析。替加環素DUE標準及評價結果見表1。

表1 替加環素DUE標準及評價結果Tab 1 DUE criteria and evaluation result of tigecycline

1.2.2 療效判定標準療效評定標準分為痊愈、好轉及無效，其中痊愈及好轉合并為有效——痊愈：感染的癥狀、體征、影像學及病原學檢查4項指標均恢復正常；好轉：病情明顯好轉，但上述4項中有1項未完全恢復正常；無效：用藥72 h后病情未改善甚至加重。細菌學療效評定——細菌清除：治療中及停藥后第1天細菌培養無病原菌生長；細菌未清除：療程結束后依然檢測出原病原菌[10]。

2 結果

該院替加環素DUE標準評價結果顯示，病歷中有會診記錄的患者比例為83.2%（目標值為100%），微生物送檢率為90.5%（目標值為80%）；用藥指征符合標準百分率為98.9%（目標值為90%）；溶劑選擇、給藥途徑、藥物相互作用、配伍禁忌、特殊人群用藥符合標準百分率為100%（目標值為100%）；醫師處方權限符合標準百分率為20.1%（目標值為100%）；給藥劑量和給藥間隔符合標準百分率為7.3%（目標值為100%）；有效率為54.7%（目標值為80%）。

2.1 替加環素的使用管理

“辦法”規定，特殊使用級抗菌藥物需經抗菌藥物管理工作組指定的專業技術人員會診同意后，由具有相應處方權的醫師開具處方。醫院規定僅三線醫師具有替加環素處方權，因緊急情況，可以越級使用但不應超過24 h，并需在病程記錄中注明用藥指征。本研究中149例病歷具有會診記錄，實際符合標準百分率為83.2%。143例替加環素醫囑非三線醫師所開具，但病程記錄中均有三線醫師的用藥指示。醫務科在審核特殊使用級抗菌藥物處方權限中應予以重視，對無正當理由開具特殊使用級抗菌藥物的醫師提出警告，避免隨意用藥現象的發生。

2.2 用藥指征

2.2.1 微生物送檢率替加環素屬于特殊使用級抗菌藥物，“方案”規定住院患者使用特殊使用級抗菌藥物治療前微生物送檢率應不低于80%，實際送檢率為90.5%，說明該院醫師根據藥敏試驗結果指導用藥意識較強。

2.2.2 疾病診斷臨床治療中，面對重癥感染，醫師往往會將替加環素用于說明書以外的感染治療。大量研究報道，替加環素被用于醫院獲得性肺炎、血液感染、顱內感染、尿路感染、膿毒血癥等[4-7，11-12]，故DUE標準中將有證可循的超說明書用藥情況亦列入用藥指征。實際符合標準百分率為98.9%。該研究中病例均為重癥患者，多數病例在藥敏試驗結果顯示無藥可用或其他廣譜抗菌藥物使用效果不佳的情況下換用替加環素。2例不適當用藥均為腎移植患者術后使用替加環素預防感染。腎移植術因移植腎經歷了熱缺血、冷缺血、再灌注損傷、移植腎功能脆弱等，同時考慮抗菌藥物腎毒性，通常首選第三代頭孢菌素作為預防感染的藥物[13]。使用替加環素預防感染不符合“指導原則”的要求，預防使用抗菌藥物起點過高。

2.3 聯合用藥

替加環素組織分布廣泛，血液及腦脊液濃度低，常需要聯合用藥，以提高療效[6]。而研究中22例血液感染及顱內感染患者，僅有9例聯合用藥進行治療，符合標準百分率為40.9%，遠低于預期目標值90%，提示尚需加強對醫師抗菌藥物藥動學相關知識的培訓。

2.4 用藥過程

2.4.1 用法本研究中替加環素溶劑選擇、給藥途徑、配伍禁忌及藥物相互作用均符合標準。病歷中未記錄滴注時間，無證可循。

2.4.2 用量本研究中僅13例患者的給藥劑量和給藥間隔符合標準，實際符合標準百分率為7.3%。不符合標準具體表現在未采用首劑加倍（150例）、每天給藥1次（1例）、給藥間隔不符合標準（15例）。

替加環素說明書中推薦的給藥方案為首劑100 mg，然后每12 h給藥50 mg[2]。未采用首劑加倍，導致血藥濃度不能迅速達到有效濃度，可能為細菌快速繁殖留下時間，使細菌產生耐藥性。每天給藥1次及每天給藥2次，給藥間隔未按照說明書中規定，不能達到預期治療效果。建議在引進新藥尤其是特殊使用級抗菌藥物后，臨床藥師應充分查閱文獻資料，整理注意事項，并發送至各臨床科室，組織醫護人員進行學習。另外，醫院信息系統（HIS）對藥物的合理應用等有預警信息提示，保證藥物的正確使用。

已有研究報道，替加環素使用高劑量（100 mg，q12 h）治療肺部感染具有較好的治愈率和細菌清除率[5，8]。故本研究將超說明書劑量用藥（100 mg，q12 h）列入DUE標準。本研究中1例肺部感染患者使用替加環素100 mg，q12 h。該患者診斷為重癥人H7N9禽流感病毒感染、急性呼吸窘迫綜合征、慢性乙型病毒感染。痰培養藥敏試驗結果示耐亞胺培南泛耐藥鮑曼不動桿菌，對替加環素中介，對多黏菌素B敏感。由于醫院未購進多黏菌素B，故醫師考慮使用高劑量替加環素聯合頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療感染。用藥13 d，治療效果欠佳，換用其他抗菌藥物。9 d后病情危重繼續使用高劑量替加環素聯合環丙沙星、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉抗感染治療。感染控制效果欠佳，該患者最終死亡。該患者感染鮑曼不動桿菌對替加環素中介，對其他抗菌藥物（除多黏菌素B）均耐藥，高劑量替加環素并無法有效抑制對其中介的泛耐藥鮑曼不動桿菌。該患者于第二次使用替加環素后出現腹瀉，而替加環素使用前已使用萬古霉素、美羅培南、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉20余天，且此次是與2種抗菌藥物聯合使用，故腹瀉與替加環素的使用并無直接關系。

2.4.3 藥品不良反應179例患者出現藥品不良反應35例，其中腹瀉22例，惡心、嘔吐4例，腹痛1例，血小板減少3例，低血糖2例，肝功能異常2例，皮疹1例，對癥處理后均好轉。其中，3例腹瀉，1例惡心、嘔吐臨床判斷與替加環素使用很可能相關，其他不排除使用替加環素引起的藥品不良反應。35例不良反應中，僅1例上報至廣東省藥品不良反應監測中心，其余未上報。提示醫師仍需要提高藥品不良反應監測及上報意識。

2.4.4 特殊人群替加環素用于兒童尚無循證醫學證據支持，說明書中規定無其他抗菌藥物可用的情況下，替加環素可用于兒童。本研究中替加環素被用于2例18歲以下患者，均為白血病，且處于病情晚期，感染嚴重，均在使用其他廣譜抗菌藥物不能控制感染的情況下使用替加環素。由于原發病病情危重，2例患者最終死亡。

2.4.5 療程本研究中，療程最短0.5 d，最長54.5 d，平均10.88 d。其中，療程少于72 h 15例，1例由于使用替加環素期間轉科未繼續使用，14例患者在出院前使用替加環素，尚未完成療程，自動出院后導致停藥。

2.5 臨床療效

本研究中替加環素有效率為54.7%。可能與納入的患者多數合并多種慢性基礎疾病、合并用藥品種較多，且老年患者偏多、免疫力低下、感染嚴重、各器官功能生理性或病理性下降有關。

3 結語

目前國內尚無替加環素DUE標準，筆者以其藥品說明書作為依據，參考“方案”“辦法”“指導原則”以及相關文獻，結合臨床實際使用情況，制訂替加環素DUE標準，并請專家進行修訂。所建立的替加環素DUE標準能基本滿足臨床使用需求，可用以規范替加環素的臨床使用。但超適應證及超劑量用藥尚需大量循證醫學證據支持，有待進一步規范。

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Establishment and Application of DUE Criteria for Tigecycline in a Hospital

WANG Guifeng1，LI Xueqin1，LIU Ruifeng1，LI Yunjing1，LI Yishan2，HE Huiqing3（1.Dept.of Pharmacy，Zhongshan Municipal People’s Hospital，Guangdong Zhongshan 528403，China；2.Dept.of Respiratory Medicine，Zhongshan Municipal People’s Hospital，Guangdong Zhongshan 528403，China；3.Dept.of Hematology，Zhongshan Municipal People’s Hospital，Guangdong Zhongshan 528403，China）

OBJECTIVE：To establish drug use evaluation（DUE）criteria for tigecycline，and to provide reference for rational use of tigecycline.METHODS：Based on tigecycline instructions，referring to related specifications and literatures，DUE criteria for tigecycline was established.And on a basis of it，referring to DUE criteria，in retrospective study，the utilization of tigecycline in 179 inpatients of some one hospital during Nov.2012-Oct.2016 was evaluated and analyzed in respects of management indexes，medication indication，medication duration，medication results，etc.RESULTS：The results for DUE of tigecycline in this hospital was that the proportion of patients with consultation records was 83.2%（aiming at 100%）；microbial inspection rate was 90.5%（aiming at 80%）；the coincidence rate of medication indication was 98.9%（aiming at 90%）；the rates of solvent selection，administration route，drug interaction，incompatibility，drug use in special populations meeting the criteria were all 100%（aiming at 100%）；the rate of prescribing authority was 20.1%（aiming at 100%）；the rate of drug dosage and medication interval meeting the criteria were 7.3%（aiming at 100%）；response rate was 54.7%（aiming at 80%）.CONCLUSIONS：Established DUE criteria of tigecycline can standardize the clinical utilization of tigecycline.

Tigetycline；Rational use of drug；Drug use evaluation

R978.1；R969.3

A文章編號1001-0408（2017）14-1892-04

2017-01-19

2017-02-23）

（編輯：晏妮）

中山市科技計劃項目（No.2015B1117）

＊主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學、藥物臨床試驗。電話：0760-89880360。E-mail：12418676@qq.com

#通信作者：副主任藥師，博士。研究方向：臨床藥學、藥物臨床試驗。電話：0760-89880363。E-mail：zsyygcp@sina.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.14.06