胃腸道間質瘤治療策略的研究進展

陶麗瑩, 劉冰熔

黑龍江省哈爾濱醫科大學附屬第二醫院消化內科,黑龍江 哈爾濱 150001

綜述

胃腸道間質瘤治療策略的研究進展

陶麗瑩, 劉冰熔

黑龍江省哈爾濱醫科大學附屬第二醫院消化內科,黑龍江 哈爾濱 150001

胃腸道間質瘤(gastrointestional stromal tumors, GISTs)是一組獨立起源于胃腸道間質干細胞(Cajal細胞)最常見的間葉源性腫瘤，占間葉源性腫瘤的18%，占消化道腫瘤的1%。由未分化或多潛能分化的梭型或上皮樣細胞組成，具有惡性潛能，其對傳統放療及化療敏感性均較差，且早期不易被診斷。隨著治療方法的不斷改良，以手術治療為主，靶向治療為輔的治療方法已推出，下面就治療方法的研究新進展作一概述。

胃腸道間質瘤；外科切除；內鏡手術；伊馬替尼

胃腸道間質瘤(gastrointestional stromal tumors, GISTs)是一組獨立起源于胃腸道間質干細胞(Cajal細胞)最常見的間葉源性腫瘤，占間葉源性腫瘤的18%，占消化道腫瘤的1%[1-3]，好發于胃腸道的任何部位，包括胃、小腸、十二指腸、直腸、結腸、闌尾和食管，發生率依次降低，也可發生于胃腸道外、網膜、腸系膜、腹膜外。GISTs最突出的特點是其不可預知的多變生物學行為，既不能定義為良性，更不能定義為惡性腫瘤，而是具有惡性傾向的交界性腫瘤，其惡性傾向一般取決于腫瘤的大小、部位和術后病理所示核分裂象的比例。其好發于40～70歲的中老年人群，男性多于女性。GISTs存在CD117基因彌漫性強表達，從發病病因來看，可由KIT和血小板源性生長因子受體α(PDGFRA)等基因功能獲得性突變，導致絡氨酸激酶異常激活而促使其發展，分KIT突變型和PDGFRA突變型，前者多見[4-7]。在免疫組化中可顯示KIT蛋白陽性，若為陰性，僅存在KIT和PDGFRA基因即可診斷。

1 GISTs危險度分級及診斷

根據GISTs的分布部位不同，其臨床表現也各異，大部分患者早期無明顯臨床癥狀，一經診斷大多已經為惡性。其臨床表現可有腹痛、腹脹、反酸、燒心、早飽等腹部不適，消化道出血、貧血等相關癥狀。對于GISTs的危險程度分級很重要，可指導臨床治療方法的選擇。TNM的分級存在局限性，一般不被推薦進行腫瘤的分級。現根據歐洲臨床腫瘤協會(ESMO)制定的危險度分級[8]和《2013年版WHO軟組織腫瘤分類》修訂[9-10]，根據腫瘤的大小、核分裂象比例及發病部位進行分級(見表1)。而GISTs的診斷可根據患者的臨床癥狀、體征、內鏡檢查、CT/MRI對肝臟及骨盆進行評估，MRI是獲取直腸GISTs標本的最理想方法，根據其形態學及免疫組化結果(可表達CD117和/或DOG1陽性)進行診斷[11-12]，仍存在5%腫瘤對其表達陰性，那么只要活檢存在KIT或PDGFRA基因突變，也可診斷為GISTs。

2 GISTs的治療

2.1 傳統的外科手術治療外科手術切除是傳統的治療方法，手術的目標是實現瘤體的完整切除即R0切除(切緣腫瘤細胞為陰性)，但R0切除會造成器官功能缺失，即使術前使用輔助藥物治療機體不能受到幫助或不能被利用，故患者可行R1切除(即切緣可見腫瘤細胞殘留)。因腹腔內轉移及不良預后，手術一定要避免瘤體假包膜的破裂，因GISTs腫瘤淋巴結轉移罕見，故不常規行淋巴結清掃。根據瘤體的部位可選擇相應術式，位于食管、小腸、結腸的GISTs應選擇擴大切除術。對于胃的GISTs可選擇楔形手術切除，在某些情況下，根據腫瘤的大小、形狀可選擇廣泛手術，如部分或全胃切除術[13]。根據國際聯合癌癥網絡指南推薦，對于>2 cm的GISTs行R0切除術的患者需在3～5年內每隔3～6個月行腹部骨盆的CT檢查[14]。現階段伊馬替尼的治療廣泛應用于外科手術術后的患者。

表1 原發GISTs切除后的危險度分級

Tab 1 Risk classification of primary GISTs to remove

危險度分級腫瘤大小(cm)核分裂象(50高倍視野)腫瘤原發部位極低≤2≤5任何部位低2～5≤5任何部位中≤26～10任何部位2～56～10胃5～10≤5胃高任何任何腫瘤破裂>10任何任何部位任何>10任何部位>5>5任何部位2～5>5非胃原發5～10≥5非胃原發

2.2 腹腔鏡手術治療隨著新技術的出現，腹腔鏡手術切除局限的GISTs已經逐漸取代傳統的外科手術。根據大量實驗證明，腹腔鏡手術相比開腹手術創傷小，具有術后恢復快，胃腸道功能恢復快等優點[15-17]，腹腔鏡手術的原則就是只要能確保瘤體完整切除，且保持瘤體完好和防止瘤體假包膜破裂。

2.3 內窺鏡下相關治療常規的超聲胃鏡檢查明確GISTs的起源層，對于術前準備很重要，GISTs的大小一般在幾毫米到35 cm，大多為5～8 cm[18]，并且大多起源于肌層，常突向腔內。內窺鏡下瘤體切除術及其他相關治療方法已經應用于GISTs，如內鏡下黏膜切除術(endoscopic submucosal dissection, ESD)、內鏡下固有肌層剝離術(endoscopic mucosal dissection, EDM)、內鏡全層切除術(endoscopic full-thickness resection, EFR)、經黏膜下隧道內鏡切除術(submucosal tunneling endoscopic resection, STER)等。

2.3.1 ESD：隨著內鏡技術的不斷發展，很多病變都可以通過ESD進行治療，ESD的基本步驟為首先對腫瘤表面邊界進行標記，隨后沿邊界切開，用Hook刀、IT刀等將瘤體剝離。很多研究[19-20]表明，起源于肌層的瘤體成功切除率為64%～94%，穿孔率為0～12%。Wang等[21]研究報道86例GISTs患者行ESD將瘤體全部切除術后，仍有5.8%的局部復發率。

2.3.2 EDM： Liu等[22]介紹了一種新的技術，即EDM通過一個縱向切口切開肌層，將瘤體取出，然后用金屬夾子線性縫合。31例均起源于固有肌層的患者行EDM切除，97%全部切除，13%的穿孔率。在很大程度上推動了GISTs內鏡下治療的發展。

2.3.3 EFR： EFR首次出現是由Ikeda等[23]通過在豬胃的ESD技術基礎上研發出的EFR，它的出現打破了ESD技術在大多突出于腔外的GISTs治療的困境，EFR是人工主動造成胃壁的穿孔，以最低限度的破壞性治療GISTs。主要步驟為：首先做一個深達固有肌層的環形切口，并通過漿膜層創造一個人工穿孔，再用圈套器將腫瘤從固有肌層及漿膜層的組織中移除，最后應用金屬夾子將穿孔縫合[24-25]。因EFR技術在術中可能會造成胃壁的穿孔，這就需要內鏡工作經驗豐富，技術良好的醫師進行手術，并保持術中動作輕柔，保證瘤體假包膜完好無破損。

2.3.4 STER： STER是內鏡下治療的創新型技術，可以預防EFR造成的胃壁穿孔，是通過切開瘤體近端的黏膜表面后經黏膜下層潛行至瘤體，直視下切除腫瘤。這項技術是治療起源于固有肌層的GISTs最有前途的方法，但也存在氣胸及皮下氣腫并發癥的風險[26]。

2.3.5 腹腔鏡與內鏡聯合治療(laparoscopic endoscopic collaborative procedures)： Izumi等[27]在切除食管上皮腫瘤術中第一次應用雙鏡聯合技術。由于單一的腹腔鏡楔形切除術可能造成胃體積的減少，并且無法行特殊部位的腫瘤如賁門及幽門處的GISTs切除，為此雙鏡聯合手術的出現改變了這一現狀，其可以直視下進入腹腔準確定位后將胃壁漿膜的病變剝離，再通過人工縫合，經內鏡將其余病變瘤體移除。隨著技術的發展，為減少切除瘤體時切除過多胃壁組織，并防止腹腔感染的發生，新興技術非暴露反轉壁手術(non-exposed wallinversion surgery, NEWS)誕生，其主要分為7個步驟：(1)使用內鏡標記黏膜周圍病變；(2)使用腹腔鏡在相對漿膜層標記病變；(3)通過內窺鏡在黏膜下注射透明質酸鹽；(4)腹腔鏡下將漿膜肌層切開；(5)人工縫合漿膜肌層；(6)自發倒轉病變；(7)環形切開黏膜肌層[28-29]。從理論上講，這項技術可以防止腹腔感染，因為在黏膜肌層切除前已經將漿膜及肌層縫合[28]。雙鏡聯合技術可以應用于超過一半胃壁或突出腔外的GISTs，解決了單一內鏡治療的弊端。

2.4 藥物輔助治療盡管手術治療可以將一部分GISTs治愈，但仍存在40%的復發率，大多發生在術后5年內。由于GISTs對放療、化療均不敏感，歐洲腫瘤內科協會(european society for medical oncology，ESMO)2014年版GISTs臨床指南指出：伊馬替尼是進展期、轉移、復發和中-高危風險GISTs患者的一線標準治療藥物[30]。伊馬替尼是通過競爭性抑制ATP的結合，抑制酪氨酸激酶及其受體磷酸化中斷下游細胞增殖[31]。推薦劑量為400 mg/d，如果確診KIT外顯子9突變，增加劑量至800 mg/d。隨著科技的發展，治療GISTs的二、三線藥物誕生，ESMO及美國國家綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指出患者行伊馬替尼治療一段時期后，病情開始進展或不耐受伊馬替尼時，可更換二線藥物——舒尼替尼[30,32]。然而對于伊馬替尼及舒尼替尼仍存在耐藥時，可使用三線藥物，如瑞格菲尼、索拉菲尼，其多用于治療晚期GISTs患者。這種輔助藥物的使用還可以應用于術前，不僅可以降低手術風險，如瘤體破裂、術中出血等[30,33]，還可以縮小瘤體體積，從而保護不可實施R0切除術的患者的瘤體毗鄰器官，以及使切緣盡可能保持陰性。

對于伊馬替尼治療起始有效或疾病穩定后6個月復發即繼發性耐藥[34]，針對其繼發性耐藥的機制，可有以下治療措施：(1)新型酪氨酸激酶抑制劑(KITs)：氟馬替尼、瑞格菲尼等，其不是特定位點突變拮抗劑，而是多靶點KITs，因GISTs繼發性耐藥突變具有異質性；(2)伊馬替尼聯合下游通路靶向抑制劑：聯合下游信號分子PI3K抑制劑，聯合mTOR抑制劑，或聯合兩種抑制劑已經成為治療GISTs的KITs耐藥治療的新理念；(3)較少應用KIT/PDGFRA途徑的靶向抑制，如熱休克蛋白抑制劑、極光激酶抑制劑、組蛋白去乙酰化酶抑制劑等使用，已經備受關注；(4)誘導靜止期GISTs細胞凋亡[35]。

由于GISTs的生物學特性，對于診斷及治療方案的選擇尤為重要，臨床工作者需根據其臨床病理學及免疫指標進行分級，然后根據個體化制定治療措施。對于GISTs的治療仍以手術為主，藥物輔助治療的原則進行臨床指導治療。新理念的藥物治療不應僅局限于分子生物階段，希望更多的學者研究出治療GISTs新藥物。

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(責任編輯：馬 軍)

The advance of therapeutic strategies of gastrointestinal stromal tumors

TAO Liying, LIU Bingrong

Department of Gastroenterology, the Second Affiliated of Harbin Medical University, Harbin 150001, China

Gastrointestinal stromal tumors (GISTs) are a group of common tumors, which originated in gastrointestinal mesenchymal stem cells (Cajal cells) independently, accounts for 18% of all mesenchymal tumors and 1% of all gastrointestinal neoplasms. GISTs consist of undifferentiated pluripotent differentiation types of spindle or epithelioid cells, which is potentially malignant, less sensitive to traditional radiotherapy and chemotherapy, and difficult to diagnosis. Treatment of GISTs is progressive, and the surgical resection is the first choice, supplemented with targeted therapy. The advance on treatment methods of GIST was reviewed in this article.

Grastrointestional stromal tumors; Surgical resection; Endoscopic therapy; Imatinib

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.02.027

陶麗瑩 ，碩士， 專業學位。E-mail：406346148@qq.com

劉冰熔，主任醫師，教授，博士生導師。E-mail：bingrongliu@qq.com

R573.9

A 文章編號：1006-5709(2017)02-0214-04

2016-04-06