UGT1A1基因多態性與伊立替康治療小細胞肺癌療效及臨床預后的關系

李鐵志，張合林△，王 娜，高少林，張 旭

(1.河北醫科大學第二醫院胸外科，石家莊 050031；2.河北醫科大學第一醫院兒科，石家莊 050031)

·經驗交流·

UGT1A1基因多態性與伊立替康治療小細胞肺癌療效及臨床預后的關系

李鐵志1，張合林1△，王 娜2，高少林1，張 旭1

(1.河北醫科大學第二醫院胸外科，石家莊 050031；2.河北醫科大學第一醫院兒科，石家莊 050031)

目的 探討UGT1A1基因多態性在小細胞肺癌患者中的分布情況及其與伊立替康化療效果及臨床預后的關系。方法 回顧性分析2013年5月至2015年5月該院腫瘤科收治的小細胞肺癌患者122例，所有患者均抽取外周血檢測UGT1A1多態性，記錄患者化療效果、化療不良反應，探討UGT1A1基因多態性與患者化療效果及不良反應的關系，并采用logistic回顧模型探討IUGT1A1基因多態性與腫瘤患者臨床預后的關系。結果 122例患者中UGT1A1*28共有3個基因類型，分別為TA6/6 89例、TA6/7 26例、TA7/7 7例；UGT1A1*6的3個基因型分別為G/G 76例、A/G 37例、A/A 9例，各基因型化療緩解率對比差異無統計學意義(P>0.05)，UGT1A1*28基因型為TA6/7的患者發生3～4級遲發性腹瀉的概率為65.4%，發生3～4級白細胞減少的概率為65.4%，明顯高于其他基因類型，差異有統計學意義(P<0.05)，腫瘤N分期(P=0.014)、年齡(P=0.04)、UGT1A1*28(TA6/7)(P=0.012)是小細胞肺癌患者死亡、轉移或復發的獨立危險因素。結論 UGT1A1*28與伊立替康化療毒副作用及患者預后明顯相關，值得臨床關注。

肺腫瘤；UGT1A1基因多態性；伊立替康；預后

小細胞肺癌是肺癌常見的病理類型，小細胞肺癌對化療較為敏感，目前以伊立替康為主的化療方案是治療小細胞肺癌的主要化療方案之一，化療效果較好。但是化療效果存在個體差異，不同患者對伊立替康的反應性不同，而且GPT-11可引起嚴重遲發型腹瀉和中性粒細胞減少[1-2]。研究發現尿苷二磷酸葡萄糖苷酸轉移酶1A1是GPT-11在體內代謝中最重要的酶，UGT1A1不同基因類型的患者對GPT-11敏感性不同，導致患者化療效果及預后具有較大差異，而且UGT1A1參與GPT-11在體內的代謝，與藥物不良反應密切相關[3-4]。本研究探討UGT1A1基因多態性與患者化療效果、化療不良反應及臨床預后的關系，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年5月至2015年5月在本院確診為小細胞肺癌并接受伊立替康化療的患者122例作為研究對象。納入標準：(1)經病理組織學活檢確診為小細胞肺癌；(2)患者及家屬均知情同意；排除標準：(1)合并嚴重心血管系統疾病、肝腎功能不全的患者；(2)精神異常患者；(3)妊娠；(4)嚴重免疫功能缺陷。本研究獲得醫院倫理委員會的批準，包括男72例，女50例，年齡(52.8±6.9)歲，體質量指數(22.1±3.2)kg/m2。

1.2 方法

1.2.1 基因多態性檢測 采集患者血液標本使用Promega公司試劑盒及Eppendorf核酸定量儀測定白細胞中DNA含量，進一步使用ABI-2700型測序級擴增儀擴增UGT1A1*28和UGT1A1*6的相應基因片段，雙相測序法分析PCR產物，具體方法參照文獻[5]。

1.2.2 化療方案 所有小細胞肺癌患者均采用伊立替康聯合卡鉑化療，化療前均按肺鱗癌化療常規治療，包括化療前常規給予葉酸、維生素等對癥支持，根據患者臨床情況不同可以給予止吐、補液等支持治療，具體化療方案如下：第1、8、15天伊立替康60 mg/m2，混入100 mL氯化鈉注射液中靜脈滴注；第1～3天順鉑 60 mg/m2，靜脈滴注；28 d為一個療程，化療3個療程后評價治療效果，每個療程后均常規檢測患者血尿常規、肝功能、腎功能、心電圖等。

1.3 療效評估 依據WHO實體瘤療效評價標準，分為疾病進展(PD)、穩定(SD)、部分緩解(PR)、完全緩解(CR)4個等級，其中以目標病灶最長直徑總和的最小數值為參照。其中直徑總和增大20%或出現新病灶為PD；直徑總和縮小不到PR標準，增大不到PD為SD；直徑總和縮小至少30%為PR；所有已知病灶消失為CR。緩解率(RR)=PR+CR。

1.4 毒性反應評價 根據國立癌癥研究所通用毒性標準(NCI-CTC)3.0版對中性粒細胞減少和遲發性腹瀉進行評價。

2 結 果

2.1 UGT1A1基因類型與患者化療效果的關系 122例患者中UGT1A1*28共有3個基因類型，分別為TA6/6 89例、TA6/7 26例、TA7/7 7例；UGT1 A1*6的3個基因型分別為G/G 76例、A/G 37例、A/A 9例，各基因型RR對比差異無統計學意義(P>0.05)，具體見表1。

表1 不同腹內壓變異率與患兒PEWS評分和病情的關系

表2 UGT1A1基因類型與患者化療不良反應的關系

2.2 UGT1A1基因類型與患者化療不良反應的關系 UGT1A1*28基因型為TA6/7的患者發生3～4級遲發性腹瀉的概率為65.4%，發生3～4級白細胞減少的概率為65.4%，明顯高于其他基因類型，差異有統計學意義(P<0.05)，而UGT1A1*6基因分型與患者腹瀉和白細胞減少無明顯相關性，具體見表2。

2.3 預后分析 將性別、年齡、腫瘤N分期、UGT1A1*28、UGT1A1*6基因型作為變量引入logistic回歸模型，多因素分析提示：N分期(P=0.014)、年齡(P=0.040)、UGT1A1*28(TA6/7)(P=0.012)是小細胞肺癌患者死亡、轉移或復發的獨立危險因素，具體見表3。

表3 影響肺癌患者預后的多因素分析

3 討 論

雖然目前醫療水平不斷進步，肺癌的檢出率也有顯著升高，小細胞肺癌是肺癌常見的病理類型約占肺癌的20%～25%。小細胞肺癌惡性程度高，確診時多已經發生遠處轉移，化療成為小細胞肺癌治療的主要方案[6-7]。伊立替康治療小細胞肺癌，被廣泛運用于小細胞肺癌的一二線化療。伊立替康是無活性的前體藥物在體內經代謝后形成活性藥物7-乙基-10羥基喜樹堿(SN-38)干擾DNA轉錄和復制，而SN-38可導致腸道黏膜損傷[8-9]，UGT1A1是體內參與伊立替康代謝的重要的活性酶，可能與伊立替康的化療效果及毒副作用密切相關[10-11]。本研究60例采用伊立替康聯合順鉑化療患者，最終有效31例，有效率25.4%，而國內相關研究提示伊立替康有效率為30%左右，與本研究結果類似。

UGT1A1是當前研究出與伊立替康代謝最密切相關的同工酶，UGT1A1啟動子區具有一定的多態性，其中啟動子區TATA盒的變異是當前研究的熱點，UGT1A1*28和UGT1A1*6基因多態性是常見的多肽等位點，基因類型的不同UGT1A1表達水平不一，可影響UGT1A1活性[12]。UGT1A1活性下降可導致伊立替康蓄積，引起毒副作用，而UGT1A1活性過高可能導致伊立替康過快代謝而影響化療效果[13-14]。因此本研究探討了UGT1A1不同基因型患者化療效果和化療毒副作用，結果發現基因型為UGT1A1*28(TA6/7)更容易出現嚴重白細胞減少和遲發性腹瀉，但小細胞肺癌化療效果與患者UGT1A1*6基因類型無明顯關系。因此在進行伊立替康化療前可先檢測患者UGT1A1基因多態性以預測患者化療不良反應，但是化療不良反應的發生與多種因素密切相關，包括患者的年齡、體能狀態、其他基因表達等，因此在行化學治療前需要充分評估患者病情，了解患者機體狀態以評價患者化療的效果。

筆者還進一步研究了UGT1A1多態性與肺癌患者復發、轉移及死亡的關系，采用logistic回歸模型探討患者一般臨床資料包括性別、年齡、腫瘤N分期、基因多態性表達與患者預后的關系，結果證實采用伊立替康化療的小細胞肺癌患者的轉移、復發或患者死亡與UGT1A1多態性密切相關，基因型為UGT1A1*28(TA6/7)是患者預后差的獨立風險因素。而logistic模型并未提示其他基因型與患者轉移、復發或者患者死亡的潛在聯系，這可能與本研究樣本量小，研究周期較短有關。

從研究結果看出基因型為UGT1A1*28(TA6/7)的患者化療毒副作用大，而且基因型為UGT1A1*28(TA6/7)的患者發生轉移、復發或死亡的風險較高，是患者預后不良的獨立危險因素，值得臨床關注，但是由于本研究樣本量較小、研究周期短等缺陷，本結論仍需要大樣本、多中心的臨床研究證實。

[1]劉玉嬌．伊立替康聯合順鉑與依托泊苷聯合順鉑一線治療廣泛期小細胞肺癌的對比研究[D]．大連：大連醫科大學，2014．

[2]王暉，武曉楠，丁麗，等．伊立替康相關不良反應與UGT1A1基因多態性的關系[J]．現代腫瘤醫學，2013，21(1)：161-163．

[3]陳妍，張威威，吉兆寧．UGT1 A1基因多態性與伊立替康治療晚期非小細胞肺癌毒性和療效的關系[J]．齊齊哈爾醫學院學報，2015，32(22)：3277-3280．

[4]張曉虹．UGT1A1基因多態性與伊立替康毒性及療效的關系[D]．蘇州：蘇州大學，2013．

[5]葉羨云．UGT1A1*28、*6位點基因多態性與伊立替康毒性反應及療效的關系[D]．杭州：浙江大學，2015．

[6]何偉娜，盛立軍，孫亞紅，等．UGT1A1*28基因多態性與伊立替康二線治療小細胞肺癌患者臨床觀察[J]．中國實用醫藥，2016，11(2)：179-180．

[7]趙曉光，宋明霞，徐潔，等．UGT1 A1基因多態性與小細胞肺癌伊立替康化療毒性和療效的研究[J]．河北醫科大學學報，2014，35(9)：1000-1002．

[8]何奕，趙瑾，龔倩，等．UGT1A1*6基因多態性與IP方案治療廣泛期小細胞肺癌患者臨床療效和毒副反應的相關性分析[J]．腫瘤藥學，2014，4(3)：182-186．

[9]馬麗霞，陳艷，楊長良，等．尿苷二磷酸葡醛酰轉移酶1A1基因多態性與伊立替康治療廣泛期小細胞肺癌不良反應的相關性[J]．中華腫瘤雜志，2015，37(1)：29-32．

[10]蔣慶慶，胡成平．UGT1A1*28基因多態性與小細胞肺癌[J]．國際呼吸雜志，2013，33(4)：273-278．

[11]吳澤剛，李艷，鄭紅云，等．惡性腫瘤患者 UGT1A1基因啟動子多態性檢測結果分析[J]．現代檢驗醫學雜志，2015，30(3)：35-37,42．

[12]趙榮榮．UGT1A1*28/*6基因多態性與伊立替康不良反應及療效的相關性研究[D]．濟南：濟南大學，2013．

[13]楊孟丹．UGT1A1基因多態性與伊立替康臨床用藥安全性及療效的關系[D]．沈陽：中國醫科大學，2015．

[14]潘戰宇，姜戰勝，巴一，等．UGT1A1*28基因多態性與中藥預防伊立替康腹瀉效果的關系[J]．中國腫瘤臨床，2013，51(23)：1441-1444．

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.13.032

李鐵志(1979-)，碩士，主治醫師，主要從事胸部腫瘤的臨床與基礎研究。△

，E-mail:fjdkfjdkfj23235@sina.com。

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