西地那非在新生兒持續(xù)性肺動脈高壓中的應(yīng)用效果及安全性分析

陳 萍，王寧玲

(安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院兒科，合肥 230601)

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西地那非在新生兒持續(xù)性肺動脈高壓中的應(yīng)用效果及安全性分析

陳 萍，王寧玲△

(安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院兒科，合肥 230601)

目的 探討西地那非治療新生兒持續(xù)性肺動脈高壓的療效和安全性。方法 納入2014年1月至2016年6月該院收治的新生兒肺動脈高壓患兒，根據(jù)西地那非治療劑量分成3組：A組0.5 mg/kg，B組1 mg/kg，C組2 mg/kg，每6小時1次，均通過鼻飼管注入。結(jié)果 共納入60例患兒，每組患兒20例，其中A組患兒平均胎齡(36.1±4.1)周(男9例，女11例)，B組患兒平均胎齡(35.8±3.9)周(男12例，女8例)，C組患兒平均胎齡(37.2±4.3)周(男、女各10例)。3組患兒經(jīng)給予西地那非治療后平均肺動脈壓均顯著下降、氧飽和度與氧分壓均顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；西地那非治療新生兒肺動脈高壓具有劑量依賴性，劑量越高療效越顯著，B組與C組均較A組臨床指標(biāo)恢復(fù)更好、恢復(fù)時間更短，但是劑量越高不良反應(yīng)越多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 西地那非是治療新生兒持續(xù)性肺動脈高壓的有效藥物，但需注意高劑量時的不良反應(yīng)。

高血壓，肺性；西地那非；新生兒

新生兒持續(xù)性肺動脈高壓是由多種因素所致的肺血管阻力持續(xù)性增高的新生兒疾病，包括肺小血管痙攣、肺小動脈肌層增生、肺血管截面積減少及肺靜脈高壓等多種病理生理改變[1-2]，臨床上以嚴(yán)重的低氧血癥為主要表現(xiàn)，在活產(chǎn)兒中發(fā)病率為0.1%～0.2%，是新生兒期死亡的主要原因之一，病死率高達(dá)10%～20%[3]。西地那非是目前已經(jīng)引入新生兒肺動脈高壓治療的一線藥物[3]，是一種選擇性磷酸二酯酶抑制劑，通過減少環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)的降解，達(dá)到降低肺動脈壓的作用，但其療效及安全性仍需進(jìn)一步評估[4]。本研究擬評估西地那非治療新生兒持續(xù)性肺動脈高壓的療效和安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年1月至2016年6月本院收治的各類原因?qū)е碌男律鷥悍蝿用}高壓患兒共60例，其中男31例，女29例，胎齡(36.5±4.1)周，出生體質(zhì)量(3.10±0.01)kg。新生兒肺動脈高壓診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《新生兒急救學(xué)》的標(biāo)準(zhǔn)：(1) 新生兒出生12 h內(nèi)發(fā)生持續(xù)明顯的紫紺，且與呼吸困難不相對稱，同時在機械通氣下[參數(shù)吸氣峰壓(PIP) 30 cm H2O，呼吸頻率(RR) 60次/分]吸入100%的氧，持續(xù)15 min以上，缺氧癥狀無改善；(2)動脈導(dǎo)管開口前(右橈動脈)、后(下肢或左橈動脈)動脈氧分壓差大于15 mm Hg，或兩處血氧飽和度大于10%；(3)心臟多普勒超聲檢查確定動脈導(dǎo)管及卵圓孔的血流分流方向，并排除復(fù)雜型先天性心臟病，肺動脈壓大于75%體動脈壓診斷為肺動脈高壓。

1.2 方法 將入選的60例患兒分成3組，給予不同劑量西地那非治療：A組0.5 mg/kg，B組1 mg/kg，C組2 mg/kg，每6小時1次，均通過鼻飼管注入。所有患兒給予常規(guī)對癥支持治療，包括機械通氣、抗感染治療、糾正酸中毒、維持水電解質(zhì)平衡、改善微循環(huán)等。觀察1周，評估西地那非的臨床療效和不良反應(yīng)。心臟超聲檢查采用Siemens SC2000和Philips IE Elite彩色多普勒超聲診斷儀器，經(jīng)胸超聲探頭頻率3～8 MHz。首先確定除動脈導(dǎo)管未閉和卵圓孔未閉外，不合并其他心臟結(jié)構(gòu)異常。常規(guī)胸骨旁左室長軸切面M型超聲測量左房、左室和右室內(nèi)徑;二維超聲測量右房內(nèi)徑、肺動脈腔徑、未閉導(dǎo)管和/或卵圓孔直徑;彩色多普勒顯示三尖瓣返流和未閉導(dǎo)管和/或卵圓孔處分流情況；脈沖多普勒或連續(xù)多普勒檢測未閉導(dǎo)管和/或卵圓孔處分流頻譜；連續(xù)多普勒檢測三尖瓣返流峰值流速及壓差，根據(jù)三尖瓣返流壓差法估測肺動脈壓。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較 本研究共入選60例患者，分為A、B、C 3組，均通過鼻飼管注入西地那非，肺動脈壓力明顯下降后逐漸減量至停用，維持3～5 d。其中A組患兒20例(男9例，女11例)，平均胎齡(36.1±4.1)周，B組患兒20例(男12例，女8例)，平均胎齡(35.8±3.9)周，C組患兒20例(男、女各10例)，平均胎齡(37.2±4.3)周。3組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2 西地那非治療前后臨床療效比較 給予西地那非治療后，3組平均肺動脈壓情況見表2及圖1，結(jié)果顯示A組治療后較治療前平均動脈壓顯著下降[(36.5±2.6)mm Hgvs.(67.5±4.9)mm Hg，P<0.01]，B組治療后較治療前平均動脈壓顯著下降[(32.3±3.1)mm Hgvs.(66.4±5.1)mm Hg，P<0.01]，C組治療后較治療前平均動脈壓顯著下降[(33.2±3.5)mm Hgvs. (68.1±4.4)mm Hg，P<0.01]。

圖1 3組患兒治療前后平均肺動脈壓比較

給予西地那非治療后，3組血氧飽和度情況見表3及圖2，結(jié)果顯示A組治療后較治療前血氧飽和度顯著升高(94.0%±2.2%vs.78.3%±3.6 %，P<0.01)，B組治療后較治療前血氧飽和度顯著升高(95.5%±3.1%vs.76.7%±3.5%，P<0.01)，C組治療后較治療前血氧飽和度顯著升高(95.4±2.8vs.75.9±3.2 %，P<0.01)。

表2 3組患兒治療前后平均肺動脈壓比較

表3 3組患兒治療前后血氧飽和度比較

圖2 3組患兒治療前后血氧飽和度比較

給予西地那非治療后，3組動脈氧分壓情況見表4、圖3，結(jié)果顯示A組治療后較治療前動脈氧分壓顯著升高[(77.0±3.1)mm Hgvs.(38.3±4.4) mm Hg，P<0.01]，B組治療后較治療前動脈氧分壓顯著升高[(79.2±4.1)mm Hgvs.(37.5±3.7)mm Hg，P<0.01]，C組治療后較治療前動脈氧分壓顯著升高[(81.2±3.8) mm Hgvs.(36.2±3.6) mm Hg，P<0.01]。

表4 3組患兒治療前后動脈氧分壓比較

圖3 3組患兒治療前后動脈氧分壓比較

項目A組B組C組P平均肺動脈壓恢復(fù)(x±s,mmHg)31.0±3.834.1±4.334.9±3.7<0.01血氧飽和度恢復(fù)(x±s,%)15.7±2.918.8±3.219.5±3.0<0.01動脈氧分壓恢復(fù)(x±s,mmHg)38.7±3.841.7±3.945.0±3.6<0.0124h氧飽和達(dá)90%以上需氧濃度(x±s,%)57.9±4.743.7±5.640.8±6.1<0.0148h各項指標(biāo)均穩(wěn)定[n(%)]5(25)13(65)17(85)<0.0172h各項指標(biāo)均穩(wěn)定[n(%)]12(60)18(90)20(100)<0.01

2.3 3組臨床療效及不良反應(yīng)比較 給予西地那非治療后，3組療效對比見表5，3組平均動脈壓恢復(fù)情況差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，兩兩比較顯示B組較A組平均肺動脈壓降低更多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.021)，C組較B組平均肺動脈壓差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.532)；3組血氧飽和度恢復(fù)情況差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，兩兩比較顯示B組較A組血氧飽和度升高更多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.003)，C組與B組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.480)；3組動脈氧分壓恢復(fù)情況差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，兩兩比較顯示B組較A組動脈氧分壓升高更多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.018)，C組較B組動脈氧分壓升高更多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.008) 。24 h后氧飽和達(dá)90%以上需氧濃度3組比較有差異(P<0.01)，兩兩比較結(jié)果顯示，B組較A組需氧濃度更低(P<0.01)，C組與B組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.126)。48 h后各項指標(biāo)均穩(wěn)定的比例差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，兩兩比較結(jié)果顯示B組較A組比例更高(P=0.026)，C組與B組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.273)。72 h后各項指標(biāo)均穩(wěn)定的比例差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，兩兩比較結(jié)果顯示B組較A組比例更高，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.068)，C組與B組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.468),給予西地那非治療后，A組未見不良反應(yīng)發(fā)生，B組有1例發(fā)生低血糖反應(yīng)，有1例發(fā)生蕁麻疹，C組有1例發(fā)生心動過速，2例發(fā)生蕁麻疹。

3 討 論

本研究結(jié)果顯示：(1)西地那非治療新生兒肺動脈高壓療效顯著，3組患兒經(jīng)治療后肺動脈壓顯著下降、氧飽和度與氧分壓顯著上升；(2)西地那非治療新生兒肺動脈高壓具有劑量依賴性，劑量越高療效越好，高劑量組(B組與C組)較A組恢復(fù)時間更短，觀察期間指標(biāo)恢復(fù)更好；(3)西地那非治療新生兒肺動脈高壓有一定不良反應(yīng)，且主要出現(xiàn)于高劑量組，以上研究結(jié)果與既往研究相符[5-6]。

新生兒持續(xù)性肺動脈高壓以明顯的肺動脈壓升高及血管反應(yīng)性異常為特征[7-8]。研究表明，胎兒與新生兒肺血管緊張度是由血管收縮及擴(kuò)張刺激因子之間的平衡來調(diào)控的[8-10]，包括機械刺激(如肺容量)和內(nèi)源性介質(zhì)(如一氧化氮、前列環(huán)素及內(nèi)皮素等)，治療肺動脈高壓主要途徑是：前列環(huán)素途徑、內(nèi)皮素途徑及一氧化氮途徑[11]。西地那非是5型磷酸二酯酶抑制劑[12]，能夠舒張肺動脈血管平滑肌：一方面是通過對5型磷酸二酯酶的抑制作用，增加cGMP濃度；另一方面，它可強化一氧化氮依賴性cGMP介導(dǎo)的肺血管舒張反應(yīng)[13]。西地那非最早被應(yīng)用于治療男性勃起功能障礙，于2005年正式被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于肺動脈高壓的治療，國外已有報道西地那非治療肺動脈高壓療效顯著[14]，國內(nèi)近幾年研究也證明了西地那非應(yīng)用于新生兒持續(xù)性肺動脈高壓有良好的效果[10,15-18]，由于西地那非能選擇性擴(kuò)張肺血管，對體循環(huán)壓力影響小，避免了其他一些非選擇性血管擴(kuò)張劑在應(yīng)用后出現(xiàn)體循環(huán)壓力降低而影響腦灌注的不良反應(yīng)。

由于本研究為單中心、橫斷面、非隨機研究，樣本例數(shù)少，研究結(jié)果還需大規(guī)模多中心的前瞻、隨機、雙盲對照研究進(jìn)行驗證。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.13.030

陳萍(1981-)，本科，副主任醫(yī)師，主要從事新生兒疾病的研究。△

，E-mail:zwnltt@126.cm。

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1671-8348(2017)13-1820-04

2016-12-23

2017-02-10)