肝肺綜合征診治的研究進展

賴 巍，韓 坤

(1.四川大學華西醫院重癥醫學科，四川 成都 610041；2.成都錦欣婦女兒童醫院麻醉科，四川 成都 610066)

肝肺綜合征診治的研究進展

賴 巍1，韓 坤2△

(1.四川大學華西醫院重癥醫學科，四川 成都 610041；2.成都錦欣婦女兒童醫院麻醉科，四川 成都 610066)

肝肺綜合征(hepatopulmonary syndrome，HPS)是指以肝臟疾病為基礎病因，以肺內血管擴張和肺內動靜脈分流導致呼吸困難和低氧血癥的疾病。近年來，盡管對HPS的病理生理和發病機制進行了大量研究，但目前仍無特效藥物治療，而肝移植仍然是唯一有效的治療方法。本文重點介紹肝肺綜合征的發病機理、臨床表現、診斷、治療以及最新的研究進展。

肝肺綜合征；診斷；治療；研究進展

肝肺綜合征(hepatopulmonary syndrome，HPS)最早是Kennedy和Knudson在1977年發現l例酒精性肝病患者同時出現呼吸困難和低氧血癥而提出的，并與高動力循環狀態和端坐呼吸聯系在一起[1]。在接受肝移植的患者中，20%～30%的人有HPS[2]，在整個肝硬化患者中患病率約為10～17%[3]。HPS可能增加肝移植患者的死亡率，并會影響門靜脈高壓帶來的并發癥的發生頻率和嚴重程度[4]。本文將綜述HPS診斷與治療的研究進展。

1 概念

HPS的經典定義是肝病患者在吸入空氣下的肺泡-動脈氧分壓差(A-aPO2)超過15 mmHg(超過64歲是20 mmHg)，而且有因肝功能障礙或門靜脈高壓所引起的肺內血管擴張(intrapulmonary vasodilation，IPVD)，伴隨或不伴隨低氧血癥[4，5]。在臨床上，肝病患者有呼吸困難，而且動脈血氧分壓(PaO2)低于70 mmHg，可以高度懷疑為HPS。另外，肺泡-動脈氧分壓差在健康人群中是隨著年齡的變化而變化，因此，應用經年齡校正過的肺泡-動脈氧分壓差值可以避免一些誤診。

2 發病機理

2.1 解剖學的改變 HPS發生的解剖學基礎是由于肺微循環中出現相當多的結構紊亂，尤其是肺動靜脈畸形(pulmonary arteriovenous malformations，PAVMs)導致肺內分流，引起嚴重血流動力學改變，是混合靜脈血直接流入肺靜脈的直接原因。在前毛細血管床以及毛細血管床水平普遍存在血管擴張和出現直接肺動-靜脈交通，是HPS患者肺血管改變的標志；同時，氣體交換區域以外也可發現較大的動靜脈畸形，可能由正常毛細血管擴張至前毛細血管直徑水平或前毛細血管的交通支交替開放發展而來(充血和/或擴張)，引起肺內血液右向左分流；電鏡顯示小靜脈基底層增厚，肺毛細血管增厚[6～9]。

2.2 病理生理的改變 HPS患者存在IPVD，部分會進一步發展為肉眼可見的PAVMs。IPVD的機制目前尚未完全明確，主要認識來源于Fallon在1997年提出的小鼠膽總管結扎(BDL)后肝硬化合并肝肺綜合征的模型，術后小鼠發生肝硬化、HPS和門脈高壓。IPVD可能與以下因素相關：肺內血管舒縮功能失調；病變肝臟對血循環中肺血管擴張因子的清除功能喪失；肝內產生特殊的肺血管擴張因子或縮血管因子的功能受到抑制，血管舒張因子與收縮因子失平衡；病變肝內產生促進肺內動靜脈瘺形成的因子；肝臟對門靜脈中的多種血管活性因子代謝功能喪失[7]。研究對象主要為一氧化氮(NO)、內皮素(ET)、降鈣素基因相關肽(CGRF)以及雌激素等。

2.2.1 NO NO是目前研究最多的血管擴張因子，它以L.精氨酸為底物，由一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)催化而成。NO主要是通過激活肺血管的鳥苷酸環化酶，使環磷酸鳥苷升高，從而使肺血管擴張。Rolla等對l8例肝移植前的肝硬化患者測定其NO的呼出量為(13±4.9)ppb，肝移植后降至(6.2±2.8)ppb，同時伴有肺泡-動脈氧分壓差的下降，其中5例符合HPS的診斷。

NOS有三種異構體形式，即神經原型(nNOS)、內皮型(eNOS)和誘導型(iNOS)。HPS時肺內eNOS的含量增多，且與NO的活性和氣體交換障礙相關[10]； 近來有人應用NOS抑制劑亞甲藍和左旋硝基精氨酸甲酯(L-NAME)治療，均可使HPS患者的低氧血癥改善，進一步說明NO在HPS發病機制中的重要作用。

2.2.2 ET ET有三種亞型：ET-1、ET-2和ET-3；有三種受體：ETA、ETB和ETC。ETA受體主要存在于血管平滑肌細胞，產生血管收縮效應。ETB受體主要分布在內皮細胞，促進內皮細胞分泌NO。肺循環中的ETB受體激活可能與HPS的發生有關。最近研究發現在結扎膽總管和門靜脈的大鼠注入ET-1后，肺血管內皮ETB受體表達增加，介導肺內eNOS水平升高而引起NO合成增加導致血管擴張，而ET-1并不改變正常對照組鼠的eNOS水平[11]，因此認為機體對ET-1的敏感性可能與HPS的發生有關。

2.2.3 CGRF CGRF是一種強烈的血管擴張因子，其依賴受體發揮擴血管的作用。肝硬化時CGRF升高，可能與高動力循環狀態、內臟血流增加有關。有研究發現，肝硬化組大鼠血中CGRF比正常對照組高，給予CGRF特異抑制劑可使肝硬化鼠的平均動脈壓和血管阻力分別升高(21±2)%和(76±5)%，門脈血流減少(42±3)%，內臟血管阻力增加(110±9)%，說明CGRF在肝硬化的血管擴張中起重要的調節作用。

2.2.4 其它 近來研究發現腎上腺髓質素、一氧化碳、組織胺、前列環素、血管活性腸肽、血管緊張素、心房利尿肽等也可能在HPS發病機制中發揮一定作用。

總之，HPS的肺內血管擴張及缺氧性血管收縮障礙是多因素共同作用的結果，肺血管床的擴張，氧必須經過較長的距離才能到達毛細血管中央的紅細胞，擴張的毛細血管使紅細胞過快地通過肺，降低了紅細胞的氧合作用，加之擴張的毛細血管因缺乏平滑肌而對外界刺激的反應很小，肺循環喪失了自我調節的能力，致使通氣血流比例失調、彌散障礙，導致低氧血癥。

2.3 分流

2.3.1 肺內分流 生理情況下，肺內存在解剖分流和生理分流，僅占心輸出量的2%～3%，HPS時分流量增加，可達到心輸出量的7.2%～ 31.5%，這是由于肺內擴血管因子的增多，肺內血管擴張的同時，毛細血管前交通支開放，動靜脈出現分流，呈蜘蛛狀毛細血管叢，可延伸到毛細血管床的遠端。這種分流使通氣血流比例失調，肺泡動脈氧分壓差增大，致低氧血癥。用肺灌注掃描和對比超聲心動圖均可檢測到HPS患者的肺內分流。

2.3.2 門肺分流 主要是門脈高壓所致，門脈循環經食管前縱隔與上腔靜脈和肺靜脈間存在非對稱性解剖通路。動物實驗發現，食管周圍靜脈與擴張的縱隔靜脈相通，而擴張的小縱隔靜脈直接與肺泡毛細血管相通。這樣低氧的門脈血與已氧合的肺靜脈血的相混合，致動脈性低氧血癥，同時肝硬化伴有高動力循環，縮短了循環時間，更加重了低氧血癥。

3 臨床表現

有明確的慢性肝病病史及相應的癥狀、體征，PaO2下降或P(A-a)O2增大，以及有肺血管擴張的征象。HPS的基礎病因是慢性肝病，因此多數患者先有慢性肝病及肝硬化的表現，然后逐漸出現呼吸系統癥狀如呼吸困難、發紺、杵狀指(趾)[12]等。呼吸困難是HPS最常見的肺部癥狀，大約50%的HPS患者存在呼吸困難表現[13]。HPS患者動脈血氧分壓平均每年降低5.2 mmHg[14]，從出現呼吸系統癥狀到診斷HPS平均2.7年。直立性低氧血癥是HPS最重要的特征性表現，患者直立時可出現動脈血氧分壓(PaO2)降低(波動>4 mmHg或5%)，為HPS較典型表現。García-Gasasola等[15]認為重癥紅細胞增多癥為HPS患者首先出現的表現，考慮是動脈低氧血癥導致了紅細胞增多；但由于進展期肝病患者常伴有貧血，紅細胞增多與貧血的作用相互抵消，故患者的癥狀并不明顯。

4 篩查與診斷

國外指南推薦篩查標準：對于PaO2<70 mmHg的肝硬化患者，脈搏氧飽和度(SaO2)<96%可以作為篩查HPS的閾值，同時具有高敏感度(100%)和高特異度(88%)[16]。對于有慢性肝病病史或/和門靜脈高壓，并且出現呼吸系統癥狀(氧合功能障礙)，如呼吸困難、端坐呼吸、直立性低氧血癥，并且A-aPO2增大，出現肺內血管擴張的患者可以診斷為HPS。根據氧合障礙異常的程度不同，HPS分為4級(表1)。

4.1 動脈血氣分析 氧合障礙診斷主要通過動脈血氣分析，同時可以計算出A-aPO2，而A-aPO2是評價氧合障礙最敏感的指標，對所有HPS患者均敏感[17]；但會隨著年齡的變化而變化(A-aPO2= [0.26×年齡(y)-0.43] + 10)。HPS的患者會出現A-aPO2的異常，診斷標準如前述。有學者表示若PaO2<70 mmHg高度提示存在HPS，而PaO2<65 mmHg時可以診斷HPS。

表1 肝肺綜合征分級與治療

4.2 X射線胸片 HPS患者胸部X線表現主要有以下特點：以下肺野為主的彌慢性小粟粒狀陰影；肺動脈擴張；肺紋理增強。

4.3 肺血管造影術 此方法是證實肺內血管擴張的確診方法。HPS患者肺血管病變可能有三種表現：I型呈蜘蛛樣彌散性擴張，多見于初期，患者對吸純氧有良好反應；Ⅱ型呈海綿狀動脈擴張，主要位于肺底部，多見于HPS中期，此期對吸氧反應有限；Ⅲ型呈直接動靜脈交通，可見于肺門水平或肺底部，孤立的蚯蚓狀或團狀陰影，類似動-靜脈畸形，此期缺氧嚴重，發紺明顯，對吸氧無反應。

4.4 增強超聲心動圖 利用造影劑增強的超聲心動圖是證實肺內血管擴張首選的無創性檢查方法，最為常用且敏感性高，是診斷IPVD的金標準[18]；氣體交換正常的患者也可以在此檢查中呈陽性反應，即并非血管擴張陽性的患者都出現低氧血癥，提示PaO2<70 mmHg之前，可能存在亞臨床的血管擴張；亦表明增強的超聲心動圖對肺血管擴張的診斷比動脈血氧分壓更敏感，并有助于確定病變部位和嚴重程度。

4.5 锝標記白蛋白(MAA)核素掃描 原理與微小氣泡的超聲造影相似，該方法中清蛋白微粒直徑大于20 μm，不能通過正常毛細血管；如果在腎臟或腦中出現該微粒的圖像，說明患者有肺內分流或心內分流，若進一步除外心臟器質性病變，從而提示HPS的存在。MAA掃描還具有可以計算準確分流量，可以進行定量分析的特點。

5 治療

5.1 原位肝移植(orthotopic liver transplantation，OLT) OLT是目前治療HPS唯一的根本性治療方法，85%的患者肝移植術后低氧血癥明顯改善[19，20]，但移植后患者的生存率仍低于無HPS的移植患者。有研究發現，若術前PaO2<50 mmHg和/或MAA分流率>20%，移植后死亡率極高，提示肝移植術后預后不佳[21]。因此，有學者提出，對于PaO2<60 mmHg且無肝移植禁忌的患者應該優先行肝移植治療。但近期對肝移植預后評估的研究結果表明，術前診斷為HPS和非HPS對比，長期死亡率并沒有顯著差異[19，20]。最近也有研究報道肝移植術后生存率與術前的PaO2無明顯關系[22]。以上研究均提示對HPS應積極行肝移植手術治療，改善預后。

5.2 氧療 氧療可以改善低氧血癥亦可促進肝細胞再生和肝功能恢復。既往經驗對病變較輕的早期患者經鼻導管給予低流量吸氧即可糾正缺氧狀態，隨著病情的發展氧流量需逐步提高；后期患者可使用呼吸機加壓給氧，但療效較差甚或無效。盡管氧氣的吸入可能影響到肺內血流反而使血氧分壓更低，而給肝細胞帶來不利影響，但在臨床上氧療還是一種低風險高收益的治療措施。

5.3 經頸靜脈肝內門體分流術 在一項回顧性研究[23]中發現經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)可降低門脈壓力，改善HPS的低氧癥狀和分流。也有研究結果提示TIPS有增加循環高動力狀態的可能[24]。

5.4 藥物治療 目前尚未發現治療HPS的特效藥物[25]。NOS抑制劑亞甲藍可使HPS患者肺內NO產生減少，從而抑制血管擴張，改善HPS的低氧血癥和高動力循環。有不同研究都發現大蒜膠囊可以改善HPS患者的氧合狀態，但機制不明確[26]。另外還有已酮可可堿、諾氟沙星、吲哚美辛、二甲磺酸阿米三嗪等治療HPS的報道，但其療效還有待進一步證實。

5.5 栓塞治療 主要用于治療孤立性動靜脈分流，尤其對吸入純氧反應差的低氧血癥患者，肺血管造影呈Ⅲ型表現者，因其有較大而局限的血管擴張或動-靜脈交通，栓塞術較易獲得成功；對嚴重缺氧且吸純氧反應較差的患者和肝移植后缺氧未獲得明顯改善的患者，更多采用圈狀彈簧栓塞術[27]。Ryu[28]用栓塞法治療伴有廣泛性肺血管擴張HPS的成功報道，認為可作為肝移植前的姑息治療方法。

6 預后

一項回顧性研究發現所調查的111例肝硬化患者中有27例(24%)患有HPS，患有HPS的患者生存中位數是10.6月，明顯低于無HPS的40.8月[4]。還有研究發現在肝功能異常程度相似的情況下，有HPS的肝硬化患者的死亡率遠遠高于無HPS的患者[29]造成患者的死亡原因有HPS造成的嚴重低氧血癥、肝功能惡化及門靜脈高壓。有HPS的肝硬化患者在夜間睡眠中氧飽和度比無HPS的患者要低得多[30]。HPS的患者接受肝移植手術后的死亡率比無HPS的患者要高。HPS的嚴重程度可以用來判斷肝移植手術的預后。HPS是影響患者預后的獨立危險因素。

7 小結

綜上所述，HPS是慢性肝病患者出現低氧血癥，肺內血管擴張以及A-aPO2的改變。造成HPS的原因是肺部動靜脈出現結構紊亂，肺內分流率的增加，多種血管擴張因子對肺內血管的影響的交互作用。可以通過動脈血氣分析、X射線胸片、肺內血管造影、超聲心動圖、锝標記白蛋白(MAA)核素掃描掃描輔助診斷。原位肝移植手術是治療HPS的唯一有效手段，但HPS的死亡率明顯高于末患HPS的患者。

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Research advancement in diagnosis and treatment of hepatopulmonary syndrome

LAI Wei，HAN Kun

國家自然科學基金資助項目(編號：81470037)

R575.2；R563.8

B

1672-6170(2017)03-0141-04

2017-02-14；

2017-03-10)

*通訊作者