低分子肝素作用于NSCLC的臨床療效及對患者凝血功能的影響

王進富 李擁軍 吳 剛 解樓雯

低分子肝素作用于NSCLC的臨床療效及對患者凝血功能的影響

王進富 李擁軍 吳 剛 解樓雯

目的 探討低分子肝素作用于非小細胞肺癌(NSCLC)的臨床療效及對患者凝血功能的影響。方法 使用前瞻性臨床研究的方法，隨機選取Ⅲ期和Ⅳ期的NSCLC患者140例，通過隨機分組法，分為2組。A組為研究組70例，B組為參照組70例。B組采用一線化療和常規對癥治療方案，A組在B組方案上，采用低分子肝素(LMWH)抗凝治療。對A、B組治療結果進行對比分析。結果 A、B組治療前KPS分別為(78.25±9.62)和(82.25±7.29)，差異無統計學意義(P=0.335)。A組治療前后KPS評分對比，差異無統計學意義(P=0.061)；B組治療前后KPS評分對比，差異有統計學意義(P=0.008)；2組治療后KPS對比，差異有統計學意義(P=0.002)。2組患者凝血指標和正常相比，都表現出不同程度的異常。A組患者治療前后的凝血指標對比中，TT、Fib、D-D及PLT差異有統計學意義(P=0.002；P=0.001；P=0.014；P=0.004)，APTT、PT差異無統計學意義(P=0.128；P=0.065)；B組患者治療前后的凝血指標對比中，D-D、PLT差異有統計學意義(P=0.034；P=0.004)，APTT、PT、TT及Fib差異無意義(P=0.119；P=0.139；P=0.532；P=0.431)。治療前2組患者凝血指標對比差異無統計學意義(P>0.05)；治療后TT、Fib、D-D、PLT方面差異有統計學意義(P=0.007；P=0.017；P=0.034；P=0.001)，而在APPT、PT差異無統計學意義(P=0.838；P=0.250)。治療2周期后，A組和B組總有效率分別為25.71%和17.14%，差異無統計學意義(P=0.371)；A組和B組總控制率分別為91.43%和82.86%，差異無統計學意義(P=0.459)。2組抗癌藥物的不良反應發生率差異均無統計學意義(P>0.05)。結論 LMWH在治療NSCLC患者時可以有效改善患者的異常凝血功能指標，同時有效地改善了化療對患者生活質量的影響。

非小細胞肺癌；低分子肝素；凝血功能；瘤體客觀評價

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:586～589)

肺癌的發病人數有逐年上升的趨勢[1]，據相關統計顯示，每年約有160萬人患上肺癌，而死于肺癌的也多達140萬[2]。本研究主要探討低分子肝素作用于非小細胞肺癌(NSCLC)的臨床療效及對患者凝血功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

使用前瞻性臨床研究的方法，隨機選取2012年1月至2016年4月間本院收治并確診為Ⅲ和Ⅳ期的NSCLC患者140例，男性104例，女性36例；年齡30～83歲間，平均年齡為(57.63±8.42)歲。通過隨機分組法，分為2組：A組為研究組70例，其中ⅢA期6例，ⅢB期22例，Ⅳ期42例；B組為參照組70例，其中ⅢA期6例，ⅢB期20例，Ⅳ期44例；A組中鱗癌18例，腺癌48例，其他類型4例；B組中鱗癌16例，腺癌52例，其他類型2例。2組患者的一般資料對比差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 入選標準和排除標準

入選標準：臨床診斷和病理學確診為NSCLC，且經TNM分期為局部晩期或晚期(ⅢA、ⅢB、Ⅳ期)；患者本人同意，第一次接受治療；KPS評分≥60分；預計生存期≥3個月，無其他明顯器質性病變，無放化療禁忌證，本次治療前未接受過放化療。

排除標準：之前接受過化療的；對低分子肝素(LMWH)過敏的；有惡性腫瘤的；嚴重心、腎等器官疾病的；不同意參加研究的。

1.3 治療方案

A組采用化療方案、對癥治療及LMWH；B組采用化療方案和對癥治療。

2組化療方案見表1，其中PP為培美曲塞+鉑類，DP為多西他賽+鉑類，GP為吉西他濱+鉑類，且A、B 2組化療方案差異無統計學意義(P=0.064)。1個化療周期為21 d。

表1 A、B組化療方案/例

對癥治療：在化療基礎上對癥治療，比如抑酸、止吐等。在研究期間發生感染的研究對象，對其采取合適抗生素治療。研究期間2組都不使用和LMWH作用相同或相近的藥物。

1.4 觀察指標

1.4.1 凝血功能指標 凝血指標主要包括：活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(Fib)、血小板(PLT)、D-二聚體(D-D)。首次治療前研究對象接受一次凝血功能指標測試，接受化療治療2周期后再次進行一次測試。

1.4.2 臨床療效評價 瘤體客觀評價：根據RECIST 1.0 標準評價[3]，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病灶穩定(SD)、病變進展(PD)，其中總有效為：CR+PR。

KPS評價：根據患者的KPS分值變化情況分為提高、穩定和下降，KPS評分比前一次評分提高>10分，認定為提高；KPS評分比前一次評分下降>10分，認定為下降；如果既滿足提高又不滿足下降，認定為穩定。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 2組凝血指標治療前后對比

2組患者凝血指標與正常相比，都表現出不同程度的異常。如表2所示，A組患者治療前后的凝血指標對比中，TT、Fib、D-D及PLT差異有統計學意義(P<0.05)，APTT、PT差異無統計學意義(P>0.05)；B組患者治療前后的凝血指標對比中，D-D、PLT差異有統計學意義(P<0.05)，APTT、PT、TT及Fib差異無統計學意義(P>0.05)；2組患者治療前凝血指標對比差異無統計學意義(P>0.05)；治療后TT、Fib、D-D、PLT差異有統計學意義(P<0.05)，APPT、PT差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組凝血指標治療前后比較±s)

注：P1、t1為A組治療前后比較結果；P2、t2為B組治療前后比較結果；P3、t3為治療后A組與B組比較結果。

2.2 2組瘤體療效評價對比

A組和B組總有效率分別為25.71%和17.14%，差異無統計學意義(χ2=3.325，P=0.371)。A組和B組總控制率分別為91.43%和82.86%，差異無統計學意義(χ2=2.837，P=0.459)。見表3。

表3 2組瘤體療效評價比較/例

2.3 2組KPS評分及KPS評分評價對比

A組治療前后KPS評分對比，差異無統計學意義(P=0.061)。B組治療前后KPS評分對比，差異有統計學意義(P=0.008)。2組治療后組間對比，差異有統計學意義(P=0.002)，見表4。A、B組KPS評分評價對比中，A組的(提高+穩定)為60例(88.57%)，高于B組的40例(60.00%)，差異有統計學意義(χ2=2.372，P=0.007)。見表5。

表4 2組KPS評分對比，分)

表5 2組KPS評分評價對比/例

2.4 2組抗癌藥物反應對比

2組抗癌藥物反應對比中，5個不良反應指標差異均無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組抗癌藥物反應對比/例

3 討論

肺癌是常見的惡性腫瘤疾病之一，其相關的高危因素有吸煙、環境污染、石棉等職業致癌因素、肺部既往疾病史、飲食及遺傳性因素等[4]。NSCLC是肺癌的一大類，其患者前期沒有明顯的癥狀，只是表現出和一般呼吸疾病相似的癥狀如咳嗽、低熱、胸悶等[5]。相關研究顯示[3,6-7]，NSCLC患者的血液多表現為高凝狀態，其原因是由于肺癌細胞釋放出組織因子及促凝素等，引發了凝血系統的，從而抑制了天然抗凝劑纖溶系統，最終形成血液高凝，其反過來又促進了癌細胞的進一步發展，形成惡性循環[8-9]。目前化療是治療NSCLC的主要手段之一，化療所使用的藥物一般多為細胞毒性藥物，其在殺癌細胞時，對患者自身也產生了很大的副作用如耐藥性、刺激癌細胞釋放出多種細胞因子及促凝物質等[10-11]。相關臨床研究表明[12]，NSCLC患者進行完1個周期的化療后，其靜脈血栓栓塞癥(VTE)發生率大概在1.2%/月，比正常水平的0.8%/月高。Elias等研究顯示，使用LMWH治療的12例NSCLC患者有>50%的出現腫瘤消散，其中7例經組織學證實[13]。NSCLC患者的血液流動性及凝固性發生改變時對癌細胞的擴散提供了有利的條件。LMWH可以抑制凝血系統的過度激活，可以改善血液凝滯引起的血管微循環問題，可以降低血液中的血小板及纖維蛋白等的水平，進而達到阻斷癌細胞發生轉移的發生[14]。近年來相關研究發現，LMWH不僅能有效地抗凝抗血栓，改善NSCLC患者的凝血功能，而且發現其在抑制癌癥中也有很好的療效[15]。

本研究表明，2組患者凝血指標和正常相比，都表現出不同程度的異常。2組間患者治療后凝血指標對比中，TT、Fib、D-D、PLT差異均有意義。治療2周期后，2組都沒出現CR病例。2組KPS評分評價對比中，A組的(提高+穩定)為60例(88.57%)，比B組的(提高+穩定) 40例(60.00%)高，差異有意義(P=0.007)。這也印證了LMWH的抗凝抗血栓的作用。

因此，LMWH在治療NSCLC患者時可以有效地改善患者的異常凝血功能指標，同時有效地改善了化療對患者生活質量的影響。

[1] Jemal A,Bray F,Center MM,et al.Global cancer statistics〔J〕.CA Cancer J Clin,2011,61(2):69-90.

[2] Ferlay J,Shin HR,Bray F,et al.Estimates of worldwide burden ofcancer in 2008:GLOBOCAN2008〔J〕.Int J Cancer,2010,127(12):2893-2917.

[3] 陳興國,徐海偉,張臨泉.部分惡性腫瘤患者凝血功能的改變與意義〔J〕.檢驗醫學與臨床,2011,8(16):1933-1934.

[4] 劉曉成,趙永成.氛及其子體與肺癌的研究進展〔J〕.中華放射醫學與防護雜志,2013,33(3):334-336.

[5] 唐東軍,張麗華.化巧對非小細胞肺癌患者生存質量的影響〔J〕.癌癥進展,2009,7(4):472-475.

[6] 徐潑澄,付向寧.肺癌與高血凝狀態的研究進展〔J〕.中華腫瘤防治雜志,2010,17(10):790-794.

[7] Seddighzadeh A,Shetty R,Goldhaber SZ.Venous thromboembolism in patients with active cancer〔J〕.Thromb Haemost，2007,98(3):656-661.

[8] 邱梅婷.惡性腫瘤患者D-二聚體、纖維蛋白原及其降解產物檢驗的臨床意義〔J〕.海南醫學,2012,23(13):97-98.

[9] 張 麗,王 燕,曹建存，等.惡性腫瘤并發血栓性疾病臨床分析〔J〕.天津醫科大學學報,2011,17(1):54-56.

[10] Lyman GH,Khorana AA,Kuderer NM,et al.Venous thromboembolism prophylaxis and Treatment in Patients with Cancer:American society of clinical oncology clinical practice guideline update〔J〕.J Clin Oncol，2013，31(17):2189-2204.

[11] 張子學,郝學軍,賀曉華.低分子肝素的非抗凝作用〔J〕.河北醫藥,2010,32(14):1950-1952.

[12] 陳萬青,張思維,鄒小農.中國肺癌發病死的估計和流行趨勢研究〔J〕.中國肺癌雜志,2010,13(5):488-493.

[13] Sahu SC,Njoroge J,Bryce SM,et al.Comparative genotoxicity of nanosilver in human liver HepG2 and colon Caco2 cells evaluated by a flow cytometric in vitro,micronucleus assay〔J〕.J Appl Toxicol,2014,34(11):1226-1234.

[14] Klerk CPW,Smorenburg SM,Otten JMMB,et al.The effect oflow molecular weight heparin on survival in patients with advanced malignancy〔J〕.J Clin Oncol，2005,23(10):2130-2135.

[15] 孫慧文.血液流變學檢測的規范與臨床應用分析〔J〕.基層醫學論壇,2011,15(20):618.

(編輯：甘 艷)

Effect of Low Molecular Weight Heparin on Coagulation Parameters in Patients with NSCLC and Clinical Efficacy Analysis

WANGJinfu,LIYongjun,WUGang,etal.

YanchengDafengHospitalofTraditionalChineseMedicine,Yancheng，224100

Objective To investigate the effect of low molecular weight heparin in patients with coagulation function changes and clinical efficacy in non-small cell lung cancer (NSCLC).Methods A prospective clinical study method were used,140 cases of stage Ⅲ and Ⅳ NSCLC patients were randomly divided into 2 groups,each with 70 cases.Group A was the study group,group B was the control group.Group B received first-line chemotherapy and conventional symptomatic treatment,group A received low molecular weight heparin (LMWH)anticoagulation therapy on the basis of group B,treatment results of the 2 groups were analyzed.Results KPS score of group A and B before treatment were (78.25±9.62)and (82.25±7.29),A,B groups of patients before treatment KPS score had no significant difference (P=0.335).Coagulation parameters of the 2 groups and normal patients had shown different degrees of abnormality.The comparison between before and after the coagulation treatment of patients in group A,TT,Fib,DD and PLT were significant (P=0.002;P=0.001;P=0.014;P=0.004),APTT,PT were insignificant (P=0.128;P=0.065);the comparison between before and after clotting in patients in group B,DD,PLT were significant (P=0.034;P=0.004),APTT,PT,TT and Fib four indexes were insignificant (P=0.119;P=0.139;P=0.532;P=0.431);before treatment,coagulation indexes between the 2 groups had no significant difference (P> 0.05);A,B groups among patients treated after coagulation contrast,TT,Fib,DD,PLT were significant (P=0.007;P=0.017;P=0.034;P=0.001),APPT,PT were insignificant (P=0.838;P=0.250).After 2 cycles of treatment,A,B groups had no CR cases,A group and B group the total effective rate was 25.71% and 17.14%,there had no significant difference (P=0.371).A group and B group,the total rates were91.43% and 82.86%,respectively,there had no significant difference (P=0.459).KPS scores before and after treatment in group A had no significant difference (P=0.061).KPS scores before and after treatment in group B had no significant difference (P=0.008).A,B groups after treatment comparison group,the difference was significant (P=0.002).A,B groups KPS score evaluation comparison,A group (increase + stable)to 60 cases (88.57%)than group B (increase + stable)to 40 cases (60.00%),the difference was significant (P=0.007).A,B groups anti-cancer drug reactions showed no significance (P>0.05).Conclusion LMWH in the treatment of NSCLC patients can effectively improve the patient's abnormal coagulation parameters,and effectively improve the effect of chemotherapy on the patient's quality of life.

Non-small cell lung cancer(NSCLC);Low molecular weight heparin(LMWH);Coagulation;Tumor objective evaluation

224100 江蘇省鹽城市大豐中醫院(王進富，吳 剛，解樓雯)；226361 南通大學附屬腫瘤醫院(李擁軍)

李擁軍

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.04.019

R734.2

A

1001-5930(2017)04-0586-04

2016-06-23

2016-11-04)