中性粒-淋巴細胞比值與凝血參數對惡性腫瘤患者高凝狀態的診斷價值比較

許嬋潘連連蔣雷袁武鋒費鮮明

中性粒-淋巴細胞比值與凝血參數對惡性腫瘤患者高凝狀態的診斷價值比較

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惡性腫瘤；中性粒-淋巴細胞比值；凝血參數；高凝狀態；診斷

惡性腫瘤患者體內普遍存在高凝狀態，從而使患者有發生血栓的風險[1-2]。因此，及時評估患者高凝狀態程度，對采取有效措施防治血栓發生具有重要意義。惡性腫瘤發生發展與慢性炎癥有關已得到公認[3]，而炎癥與凝血機制異常之間存在密切聯系[4]；因此，炎癥標志物如CRP等對評價血液高凝狀態和血栓形成有重要價值[5]。中性粒-淋巴細胞比值（NLR）可作為炎癥指標[6]，但其對惡性腫瘤患者高凝狀態診斷是否有價值并不清楚。因此，筆者通過比較NLR與相關指標在惡性腫瘤疾病診斷中的意義，以評價其對血液高凝狀態的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2013年10月—2014年3月在浙江省人民醫院住院的惡性腫瘤患者143例，其中男104例，女39例，年齡29～92歲，平均（51.2± 26.2）歲；肺癌40例，胃癌患者22例，肝癌15例，卵巢癌10例，前列腺癌5例，胰腺癌15例，大腸癌患者36例。另選取同期55例良性疾病(良性疾病組)和50名體檢健康者（正常對照組）；良性疾病組男30例，女25例，年齡37～92歲，平均（54.5±24.3）歲，其中肺纖維化5例，胃腸道功能亢進、肝囊腫、痔瘡和卵巢囊腫各6例，腸息肉4例，消化不良5例，肝血管瘤7例，前列腺肥大2例，腎結石4例，甲狀腺結節4例；健康對照組男33名，女17名，年齡32～78歲，平均（52.1±20.1）歲。惡性腫瘤患者入選標準：首次診斷，無轉移，無合并疾病，無感染，治療前、術后有病理明確診斷。

1.2 方法

1.2.1 樣本處理與測定患者與對照者均空腹采集靜脈血。EDTA-K2抗凝血分別以SYSMEX公司XE-2100血細胞分析儀測定WBC參數（WBC計數、中性粒細胞、淋巴細胞）和血小板參數（血小板計數PLT，平均血小板體積MPV），計算NLR和血小板-淋巴細胞比值PLR，以韓國Boditech公司iCHROMA型CRP分析儀測定CRP水平；枸櫞酸三鈉抗凝血以SYSMEX公司CA-7000血凝儀測定D-D、纖維蛋白原（FIB）濃度以及抗凝血酶（AT）（%）、凝血因子V和VIII活性。

1.2.2 診斷試驗評價指標本研究以惡性腫瘤患者FV或FVIII活性升高判為高凝狀態[7-8]，以患者各指標水平超過或低于（正常對照均值±1SD）為升高或降低，從而計算敏感度、特異性、Youden指數和準確度；并以ROC曲線評價相關指標對高凝狀態的診斷價值。

2 結果

2.1 惡性腫瘤組與對照組各指標比較惡性腫瘤組NLR、PLR、CRP、FIB、D-D、FV:C和FVIII：C水平均顯著高于兩對照組，而AT水平顯著低于良性疾病組和健康對照組（P＜0.01）。良性疾病組CRP和D-D水平顯著高于健康對照組（P＜0.01）。三組間WBC、PLT差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 惡性腫瘤高凝組與低凝組各指標比較高凝組各指標水平均顯著高于非高凝組（P＜0.01）。見表2。

2.3 腫瘤患者各指標水平與FV和FVIII的相關性相關性分析結果顯示，腫瘤患者中，AT活性與FV和FVIII活性呈負相關（P＜0.01），其余指標水平與FV和FVIII活性呈顯著正相關（P＜0.01）。其中NLR、AT、FIB和D-D與兩者呈非常顯著相關性（P＜0.01）。見表3。

2.4 腫瘤患者各指標診斷效能指數143例惡性腫瘤患者中，FV或FVIII活性增高102例，不增高41例。NLR的特異性、Youden指數和準確度均最高，但其敏感度低于CRP，特異性與AT相似。見表4。

2.5 腫瘤患者各指標的ROC曲線NLR的ROC曲線下面積最大，為0.911，95%CI：0.862～0.960；其余依次為FIB（0.876，95%CI：0.820～0.932）、CRP（0.835，95% CI：0.760～0.909）、PLR（0.761，95%CI:0.680-0.842）、AT（0.735,95%CI：0.650-0.819）和D-D（0.674，95% CI：0.582-0.766），均有統計學意義（P＜0.01）。通過ROC曲線確定的NLR對惡性腫瘤高凝狀態的診斷界值為2.20，此時敏感度93.1%，特異性為70.7%，Youden指數為0.638，準確度為86.7%。見圖1。

表1 三組間各指標水平比較

表2 惡性腫瘤高凝組與非高凝組各指標比較?

表2 惡性腫瘤高凝組與非高凝組各指標比較?

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表3 腫瘤患者各指標水平與FV和FVIII活性的相關性（r）

表4 腫瘤患者各指標的診斷效能參數

圖1 各指標對惡性腫瘤高凝狀態診斷的ROC曲線

3 討論

惡性腫瘤在發生、發展過程中存在不同程度的凝血異常，高凝狀態是凝血機制異常的初始表現，多種因素在其發生機制中扮演重要角色[5]。高凝狀態以凝血因子活性增高為具體體現；而抗凝功能減低、促凝活性增強導致繼發纖溶亢進是惡性腫瘤患者凝血機制異常的基因素[6]。惡性腫瘤與慢性炎癥相輔相成，互相促進[9]。除WBC外，PLT也可作為炎癥細胞參與炎癥過程，并參與動脈血栓形成過程[10]；因此，兩者的相關參數可作為炎癥標志物，并可能在凝血異常監測中具有重要作用。作為傳統凝血參數，D-D和FIB均是評價血液高凝狀態的重要指標[11-12]。本研究中，惡性腫瘤患者NLR、PLR和CRP水平均顯著增高，表明WBC和PLT的衍生參數NLR和PLR以及CRP在惡性腫瘤患者炎癥相關診治中可能更有價值。惡性腫瘤患者凝血因子（FV、FVIII和FIB）活性和D-D聚體水平顯著增高、AT活性顯著降低，提示患者血液高凝狀態的存在，而這些指標水平的異常與NLR升高具有一致性。由于FV和FVIII是凝血途徑的輔助因子，其活化可引起凝血反應速度數量級增加，因而FV：C或FVIII：C是否升高可作為高凝狀態的敏感標志；進一步的分組測定發現，惡性腫瘤高凝患者前述各凝血指標水平比非高凝患者均呈現出顯著的異常表現，前者NLR水平升高與其余各指標的異常變化也具有一致性；以上結果充分表明NLR水平升高可在一定程度提示患者存在高凝狀態。同時，NLR與FV和FVIII活性之間存在更高程度的相關性，更進一步表明NLR可能比D-D和FIB等指標在惡性腫瘤患者血液高凝狀態預測和判斷中更有價值。

嚴重血栓性并發癥是惡性腫瘤患者死亡的重要原因之一[13]。惡性腫瘤患者血液高凝狀態是最終并發血栓的根本原因，同時與腫瘤的進展密切相關，是惡性腫瘤增殖和轉移的危險因素[13]。高凝狀態的直接體現是凝血因子活性增強，而FV和FVIII是凝血途徑活化及放大的限速因子，本實驗中，我們以FV或FVIII活性升高作為判斷患者高凝狀態的依據，以評價并比較間接指標NLR與傳統的凝血參數D-D、FIB、AT等在高凝狀態診斷中的價值。實驗結果顯示，在所有觀察指標中，NLR、FIB、CRP、AT、PLR和D-D均具有較高的敏感度和Youden指數，其診斷正確度也在80%左右，表明它們有較高的高凝狀態診斷效能。而NLR的Youden指數和正確度最高，表明其可能對患者高凝狀態的診斷更有價值。然而，前述各參數均是基于一個特定的界值而得出的計算結果，無法判斷不同診斷界值下的綜合診斷價值，而ROC曲線可在不同界值變化的基礎上綜合評價實驗指標的診斷效能。本文ROC曲線顯示，在前述單項診斷效能較高的6個參數中，NLR的曲線下面積最大，為0.911；一方面表明NLR水平升高可能對預測和判斷惡性腫瘤患者血液高凝狀態具有很高價值，同時也進一步證實相對于CRP、AT、D-D和FIB等指標，NLR是預測和診斷惡性腫瘤患者血液高凝狀態的更好指標。通過ROC曲線，我們確定了NLR對高凝狀態的診斷界值為2.20，以此用于判斷惡性腫瘤患者高凝狀態的敏感度為93.1%，特異性70.7%，Youden指數為0.638，準確度達到86.0%。

NLR作為一個來源于WBC參數的計算比值，同時涵蓋了中性粒細胞升高和淋巴細胞降低的變化，能更客觀敏感地反映炎癥與高凝狀態程度及兩者的聯系，對惡性腫瘤患者高凝狀態的診斷具有重要價值。

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（收稿：2016-04-14修回：2016-08-05）

1浙江中醫藥大學附屬第三醫院檢驗科（杭州310014）；2浙江省三門縣中醫院檢驗科（三門317100）；3浙江省人民醫院檢驗科（杭州310014）

許嬋，Tel：0571-88393560；E-mail：xu1637@qq.com