二甲雙胍治療氯氮平所致體質量增加的療效和安全性分析

喻 俊 洪二郎 蔡麗莉 郭 軼

廣州市民政局精神病院 廣州 510430

二甲雙胍治療氯氮平所致體質量增加的療效和安全性分析

喻 俊 洪二郎 蔡麗莉 郭 軼△

廣州市民政局精神病院 廣州 510430

目的 初步探討二甲雙胍對治療氯氮平所致體質量增加的療效及其安全性。方法 采用隨機、雙盲、前瞻性對照研究，選取67例住院難治性精神分裂癥女性患者，按照隨機數字表法分為干預組(氯氮平聯合二甲雙胍治療，n=33)和對照組(氯氮平聯合安慰劑，n=34)，并在0和8周末進行體質量、體重指數(body max index，BMI)、陽性與陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale，PANSS)和不良反應量表進行盲法測定和評估，并采用意向性分析。結果 治療8周末，干預組的體質量和BMI低于對照組(62.7±5.9 vs 65.9±5.2和24.1±1.2 vs 24.8±1.1)，差異均有統計學意義(P<0.05)。治療8周后，除陰性癥狀外(7.3±0.8 vs 7.7±1.1)，干預組在PANSS總分(31.2±2.1 vs 33.32±2.7)、陽性癥狀(7.2±0.6 vs 7.5±0.8)和一般精神病理得分(16.7±1.1 vs 18.2±1.7)均低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。干預組最常見的不良反應為惡心5例(15%)，2組不良反應差異無統計學意義(P>0.05)。結論 二甲雙胍一定程度上能有效減輕氯氮平所致的體質量增加，療效佳、安全性好，但臨床推廣應用需進一步探討。

二甲雙胍；精神分裂癥；氯氮平；體質量

難治性精神分裂癥是以基本個性改變，思維、情感、行為的分裂，精神活動與環境的不協調為主要特征的一類精神病，需終身服用抗精神病藥物治療[1-4]。氯氮平對治療難治性精神分裂癥具有療效佳、安全性好等優勢被廣泛使用，但在臨床工作中常發現氯氮平易引起藥源性肥胖和體質量增加[1-4]。大量研究提示，精神分裂癥患者體質量增加，不僅降低患者服藥依從性，也增加了其患糖尿病、高血壓和冠心病的風險[1-5]。而通過行為干預、飲食控制和加強運動等措施防治氯氮平所致的體質量增加效果不佳[6-7]。

近年來，國內外學者采用藥物干預方法包括金剛烷胺、尼扎替丁、雷尼替丁、瑞波西汀和二甲雙胍[6-9]，其結果均表明對氯氮平所致的體質量增加具有一定的治療作用。二甲雙胍作為一種抗糖尿病藥物，具有食欲減退、體質量下降等不良反應[10]。Zheng等[9]一項納入21篇隨機對照研究(n=1 547)患者的Meta分析結果顯示，二甲雙胍能有效地治療抗精神病藥物所致體質量增加(SMD=-0.61)。本研究采用隨機、雙盲對照研究進一步探討二甲雙胍對氯氮平所致體質量增加的療效及安全性。

1 對象與方法

1．1 對象 選取2014-09-01—2015-09-01在我院住院的精神分裂癥患者67例。入組標準：(1)符合國際疾病分類第10版(ICD-10)[11]的精神分裂癥確診標準；(2)難治性精神分裂癥確診標準：均經過2種以上不同化學結構的抗精神病藥物治療，劑量達到治療量(相當于氯丙嗪劑量≥600 mg/d)，療程>4周仍未見效，陽性與陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale，PANSS)[12]總分≥60分；(3)年齡18～65歲，性別不限。排除標準：(1)糖尿病和其他嚴重的軀體疾病者；(2)酒精、毒品和藥物依賴者；(3)懷孕或計劃妊娠者。本研究經廣州市民政局精神病院倫理委員會同意批準，所有患者或家屬均簽署知情同意書。

1．2 治療方法 2組患者均經過1周清洗期后使用氯氮平治療，起始劑量均為25 mg/d，1周內逐漸加量到100～300 mg/d，療程均為8周；干預組(n=33)在此基礎上加用二甲雙胍(西安楊森制藥公司)，起始劑量為250 mg/d，1周內逐漸加量到500 mg/d；對照組(n=34)在此基礎上加用維生素C(其外殼、顏色、劑型、劑量、用法同二甲雙胍)。必要時2組均可合并應用鹽酸苯海索片以緩解錐體外系反應，合并短效助眠藥(如咪達唑侖)。2組共觀察8周，分別于0和8周末進行隨訪。

1．3 評定指標 (1)由Kay等[12]修訂的PANSS量表，包括PANSS總分、陰性癥狀、陽性癥狀和一般精神病理。量表評定人員由4位精神科主治醫師經統一培訓進行盲法評定，評定量表的一致性檢驗組內相關系數(intraclass correlation coefficient，ICC)為0.86。療效評定：PANSS總分減分率≥75%為痊愈，50%～74%為顯著有效，25%～49%為有效，<25%為無效。同時采用不良反應量表(treatment emergent symptom scale，TESS)評定其安全性。(2)由2位精神科護士測量所有被試的空腹(禁食6 h以上)的體質量，并計算BMI=體質量(kg)/身高(m2)。1．4 統計學方法 由2位作者獨立采用EpiData 3.1軟件雙錄入并核對，若不一致及時核對處理。應用SPSS 17.0進行統計分析，采用意向性分析(ITT)：對所有經隨機化分組，并至少服用一次藥物或接受二甲雙胍的全部病例進行分析。對計量資料采用均數和標準差表示，采用方差分析，相關分析采用Pearson 檢驗；對計數資料應用頻數和百分比(%)描述，采用χ2檢驗進行組間比較；檢驗水準為α=0.05。

2 結果

2．1 2組一般人口學及基本資料比較 共67例難治性精神分裂癥患者符合入組標準，并按隨機數字表分為干預組(n=33)和對照組(n=34)。本研究共脫落5例(7.5%)：其中干預組共脫落2例(1例自行退出且因其個人原因未測量其體質量，1例原因不詳)，對照組共脫落3例(2例失訪，1例藥物不良反應)。干預組(n=33)年齡19～37(26.8±4.2)歲，病程4～10(7.7±2.8)a，氯氮平劑量(107.5±12.1)mg/d，二甲雙胍500 mg/d。對照組(n=34)年齡18～35(25.6±4.6)歲，病程3～11(7.8±2.2)a，氯氮平劑量(113.6±20.5)mg/d。2組年齡、病程等差異無統計學意義(P>0.05)。

2．2 2組體質量和BMI比較 2組治療前的體質量和BMI比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療8周后，干預組體質量和BMI低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組體質量和BMI變化值在0周和8周末比較 (±s)

2．3 2組臨床療效比較 2組PANSS基線評分差異無統計學意義(P>0.05)。治療8周后，除陰性癥狀外，干預組在PANSS總分、陽性癥狀和一般精神病理得分均低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組0、8周末臨床療效比較 (±s)

2．4 2組不良反應比較 2組不良反應均在治療開始時出現，并逐漸減輕。干預組出現惡心5例，心動過速2例，食欲增加3例，口干2例，便秘1例，失眠0例，不良反應發生率39.4%(13/33)；對照組心動過速0 例，食欲增加5例，口干4例，便秘1例，失眠1 例，不良反應發生率32.4%(11/34)，2組總不良反應未見明顯異常(P=0.55，RR=1.21，95%CI=0.64～2.32)。

3 討論

氯氮平導致體質量增加是精神病患者依從性下降和疾病復發率增高的一個重要因素，因此防治精神分裂癥患者體質量增加在精神科臨床上非常重要[1-2]。氯氮平致體質量增加的機制目前尚不清楚，可能與激活M1、5-HT2A和H1受體的阻斷使患者食欲增加和過度鎮靜導致肥胖有關[5-7]。近年來，大量的隨機對照研究和Meta分析表明，二甲雙胍能在一定程度上治療氯氮平所致精神分裂癥患者體質量增加[9-10，13]。本研究發現,二甲雙胍能有效降低難治性精神分裂癥患者體質量(-1.1 kg)和BMI(-0.6)，與國內外研究結果一致[9-10]。Zheng等[9]一項Meta分析(21 RCTs，n=1 547)結果表明，二甲雙胍能顯著改善患者體質量與BMI增加。這可能一方面與二甲雙胍激活AMP、激活蛋白激酶抑制肝糖原異生和脂質合成；抑制腸壁細胞攝取葡萄糖，從而抑制胃腸道蠕動，降低食欲，減少攝入量；另一方面可能與增加胰島素的敏感性、瘦素、皮質醇等有關，促使機體減少攝入量并刺激能量和脂肪的消耗[14-15]。本研究表明，療程結束后二甲雙胍組PANSS總分、陽性癥狀和一般精神病理得分均低于對照組。本研究結果與國外報道一致，張躍坤等[16]對氯氮平治療的精神分裂癥患者合并使用二甲雙胍進行12周隨機空白對照研究表明，干預組PANSS量表總分降低與對照組差異均有統計學意義(P<0.05)，而二甲雙胍是否會影響氯氮平的血藥濃度需進一步研究探討。二甲雙胍治療氯氮平所致體質量增加精神分裂癥患者，安全性及耐受性較好，常見不良反應是惡心。

本研究存在一些不足：二甲雙胍治療周期較短(8周)，樣本量較小(67例)，且為單中心住院難治性精神分裂癥患者。故在今后研究中還需要大樣本進一步驗證二甲雙胍對改善氯氮平所致體質量增加的療效及安全性，同時二甲雙胍是否能預防精神分裂癥患者服用氯氮平所致體質量增加的發生，也值得進一步研究證實。

[1] Leucht S，Cipriani A，Spineli L，et al．Comparative effic-acy and tolerability of 15 antipsy-chotic drugs in schizophrenia：a multiple-treatments meta-analysis[J]．Lancet，2013，382(9 896)：951-962．

[2] Attard A，Taylor DM．Comparative effectiven-ess of atypical antipsychotics in schizophrenia：what have real-world trials taught us?[J]．CNS drugs，2012，26(6)：491-508．

[3] Samara MT，Dold M，Gianatsi M，et al．Effica-cy，acceptability，and tolerability of antipsychotics in treatment-resistant schizophrenia：a network meta-analysis[J]．JAMA psychiatry，2016，73(3)：199-210．

[4] Kane JM，Correll CU．The role of clozapine in treatment-resistant schizophrenia[J]．JAMA psychiatry，2016， 73(3)：187-188．

[5] Newcomer JW．Second-generation(atypical)antipsycho-tics and metabolic effects：a comprehensive literature review[J]．CNS drugs，2005，19(Suppl 1)：1-93．

[6] Hoffmann VP，Case M，Jacobson JG．Assessment of treatment algorithms including amantadine，metformin，and zonisamide for the prevention of weight gain with olanzapine：a randomized controlled open-label study[J]．J Clin psychiatry，2012，73(2)：216-223．

[7] Wu RR，Zhao JP，Jin H，et al．Lifestyle intervention and metformin for treatment of antipsychotic-induced weight gain：a randomized controlled trial[J]．JAMA，2008， 299(2)：185-193．

[8] Maayan L，Vakhrusheva J，Correll CU．Effectiveness of medications used to attenuate antipsychotic-related weight gain and metabolic abnormalities：a systematic review and meta-analysis[J]．Neuropsychopharmacolo-gy，2010，35(7)：1 520-1 530．

[9] Zheng W，Li XB，Tang YL，et al．Metformin for Weight Gain and Metabolic Abnormalities Associated With Antipsychotic Treatment：Meta-Analysis of Randomized Placebo-Controlled Trials[J]．J Clin Psychopharmacol，2015，35(5)：499-509．

[10] Wu RR，Zhao JP，Guo XF，et al．Metformin addition attenuates olanzapine-induced weight gain in drug-naive first-episode schizophrenia patients：a double-blind，placebo-controlled study[J]．Am J Psychiatry，2008， 165(3)：352-358．

[11] Toni H，Jennie S，Vijaya S．Quality of Diagnosis and Procedure Coding in ICD-10 Administrative Data[J]．Med Care，2006， 44(11)：1 011-1 019．

[12] Kay SR，Fiszbein A，Opler LA．The positive and negative syndrome scale(PANSS)for schizophrenia[J]．Schizophr Bull，1987， 13(2)：261-276．

[13] 易峰，梅佳，蘇旭江，等．二甲雙胍減輕第二代抗精神病藥物所致精神分裂癥患者體質量增高的Meta分析[J]．中華行為醫學與腦科學雜志，2013，22(3)：221-224．

[14] Jarskog LF，Hamer RM，Catellier DJ，et al．Metformin for weight loss and metabolic control in overweight outpatients with schizophrenia and schizoaffective disorder[J]．Am J Psychiatry，2011，170(9)：1 032-1 040．

[15] Chen CH，Huang MC，Kao CF，et al．Effects of adjunctive metformin on metabolic traits in nondiabetic clozapine-treated patients with schizophrenia and the effect of metformin discontinuation on body weight：a 24-week，randomized，double-blind，placebo-controlled study[J]．J Clin Psychiatry，2013，74(5)：424-430．

[16] 張躍坤，翟天一，趙麗瓊．二甲雙胍對氯氮平血藥濃度及療效的影響[J]．現代預防醫學，2012，39(6)：1 578-1 579．

(收稿2017-01-20)

Analysis of efficacy and safety of adjunctive metformin on increased body mass induced by clozapine

YuJun，HongErlang，CaiLili，GuoYi

MentalHospitalofGuangzhouCivilAdministration，Guangzhou510430，China

Objective To evaluate the efficacy and safety of adjunctive metformin on increased body mass induced by clozapine．Methods Our study was a randomized-controlled，double blind and prospective research．A total of 67 patients with schizophrenia were randomly divided into the intervention group(clozapine combined with metformin，n=33)and the control group(clozapine combined with placebo，n=34)．Body weight，body max index(BMI)，positive and negative syndrome scale(PANSS)and adverse drug reactions(ADRs)scale were used in two groups at 0 and 8 weeks．Furthermore，intention-to-treat(ITT)was used in all the analyses．Results At 8 weeks，the intervention group presented lower scores regarding body weight and BMI than the control group(62.7±5.9 vs．65.9±5.2 and 24.1±1.2 vs．24.8±1.1，allP<0.05)．Furthermore，apart from negative symptom scores(7.3±0.8 vs.7.7±1.1)，PANSS total scores，positive scores and general psychopathology scores were significant less in the intervention group when compared with those in the control group at 8 weeks with statistical differences(31.2±2.1 vs.33.32±2.7，7.2±0.6 vs．7.5±0.8 and 16.7±1.1 vs．18.2±1.7，respectively)．Nausea regarded as the most common ADR occurred in five cases(15%)in the intervention group．No significant difference was found as for the total number of cases undergoing side effects between two groups(P>0.05)．Conclusion It is effective and safe that adjunctive metformin to some extents reduces body mass induced by clozapine in patients with schizophrenia，whose application to clinical practice needs further investigation．

Metformin；Schizophrenia；Clozapine；Body weight

R749.3

A

1673-5110(2017)09-0004-04

△通訊作者：郭軼，E-mail：41659973@qq.com