橙皮素抗腫瘤藥用價值研究概況

石琳琳++周菊華

【摘 要】 橙皮素是一種從柑橘類水果中提取的生物類黃酮，易溶于有機溶劑如醇類，但難溶于水，氯仿和苯。橙皮素有很多藥用價值和商業(yè)價值，其中報道較多的主要功能包括抗菌，抗炎，抗氧化，抗病毒，抗高血壓，抗動脈粥樣硬化，增強免疫，抗腫瘤等。文章主要通過對大量文獻(xiàn)的總結(jié)，闡述了橙皮素的抗腫瘤效果和機制。以期橙皮素能夠成為抗腫瘤方面的重要藥物之一。

【關(guān)鍵詞】 橙皮素；生物活性；藥用價值

【中圖分類號】R285 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文章編號】1007-8517（2017）09-0066-06

Advances in Research of Anti-tumour Medicinal Value of Hesperetin

SHI Linlin ZHOU Juhua*

College of Life Science， Ludong University， Yantai 264039，China

Abstract：Hesperetin is bioflavonoid extracted from citrus fruits， and it is freely soluble in organic solvent such as alcohol， but sparing soluble in water， chloroform and benzene. Hesperetin has a lot of medicinal value and business value. Many published article proved that the main function of hesperetin including anti-bacteria， anti-inflammatory， antioxidant， antiviral， antihypertensive， antiatherogenic， immunity enhancement， anti-tumor， and so on. This paper mainly summarizes and expounds the hesperetins effect and mechanism of antitumor by a lot of documents. We would feel hopeful of hesperetins feature to be an important medicine in antitumor aspect.

Keywords：Hesperetin；Bioactivity；Medicinal Value

橙皮素（Hesperetin）是多種植物的次生代謝產(chǎn)物，在植物界分布廣泛，原料易得，是一種二氫黃酮類化合物。橙皮素的相對分子質(zhì)量為302.28，分子式為C16H1406，熔點為227.5℃，其水溶性很差，幾乎不溶于水，也不溶于氯仿和笨[1]，易溶于乙醇等[2]。在自然界中多以連接一個蕓香糖的橙皮苷的形式存在[3]。橙皮素多存在于豆科、蝶形花科、唇形花科以及蕓香科等植物當(dāng)中，更是大量集中存在于蕓香科柑橘屬植物的果皮和果肉中。橙皮素也是一種中藥提取物，主要存在于陳皮、青皮、枳殼等中藥材中，是他們的主要起效成分，具有抗腫瘤[4-6]、抗氧化[7-9]、抗炎癥[10-12]、防止動脈粥樣硬化[13-14]等多種功效。

近年來，由于癌癥發(fā)病率逐漸提高，橙皮素依靠其抗腫瘤的藥理活性也得到人們更廣泛地關(guān)注。橙皮素在植物界分布極為廣泛，豆科、蕓香科等植物中均有分布，獲取相對容易。橙皮素的藥用功效很多，具有很大的藥用價值和商業(yè)價值。

1 橙皮素主要作用

橙皮素是橙皮苷水解掉一個蕓香糖的產(chǎn)物。在自然界，橙皮素主要以橙皮苷的形式存在，在酸性條件下可以降解為橙皮素。現(xiàn)今實驗室提取橙皮素的方法主要有水解[10]、醇解[15]和水-醇解[16]。

1.1 抗腫瘤作用 在蔬菜和水果中有許多天然化合物具有在尚未形成腫瘤的癌細(xì)胞中引起細(xì)胞凋亡的作用，具有化學(xué)預(yù)防癌癥的功效。最近的研究表明，包括姜黃素、白蘆藜醇、茶多酚和類黃酮，都在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡中起到了關(guān)鍵性的作用[17]。

在對慢性髓性白血病（CML）細(xì)胞K562的生存性和凋亡研究[18]中以及對食道癌細(xì)胞Hoechst 33258細(xì)胞[19]、乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231的研究[20]中均得到了相同的結(jié)果，橙皮素能夠抑制腫瘤細(xì)胞的生長，并都具有時間-劑量依賴性。

除卻以上的體外細(xì)胞培養(yǎng)實驗，Lakshmi Narendra Bodduluru等[21]進(jìn)行了小鼠體內(nèi)試驗，發(fā)現(xiàn)橙皮素可以使肺癌小鼠體重下降的趨勢明顯減緩，并能夠抑制小鼠肺部腫瘤的發(fā)展擴大。研究人員進(jìn)一步的研究中，運用Annexin V-FITC/PI雙染色法進(jìn)行凋亡試驗，其結(jié)果證明了橙皮素確實能夠引起以上腫瘤細(xì)胞的凋亡[17-20]。對線粒體膜電位進(jìn)行檢測，也都同樣發(fā)現(xiàn)橙皮素可以使這些腫瘤細(xì)胞的線粒體膜電位降低，導(dǎo)致線粒體膜通透性發(fā)生改變從而引起線粒體破裂，細(xì)胞凋亡[17-20]。Aysun Adan等[18]使用流式細(xì)胞儀對K562細(xì)胞的周期分布進(jìn)行測試，發(fā)現(xiàn)橙皮素可以使K562細(xì)胞停留在G0/G1期。Aysun Adan等[5]使用橙皮素對幼小細(xì)胞白血病細(xì)胞HL60進(jìn)行的研究也發(fā)現(xiàn)，橙皮素可以使HL60細(xì)胞的細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期和G2/M期。Aysun Adan、Yusuf Baran的試驗對橙皮素治療的小鼠基因表達(dá)情況與正常小鼠進(jìn)行了比對，發(fā)現(xiàn)橙皮素通過調(diào)控基因的表達(dá)量達(dá)到了控制細(xì)胞凋亡的目的。且橙皮素的濃度提高，改變的基因數(shù)量越多[5，18]。

1.2 抗氧化作用 體內(nèi)存在過多的自由基可以加速機體老化，造成機體在各個水平上的損傷[22]。劉瑞等[23-24]研究表明，橙皮苷可清除自由基，提高機體免疫力，可螯合金屬離子，抑制自由基引發(fā)劑的產(chǎn)生，從而起到清除自由基的效果。

Hsin-Ling Yang等[8]從大鼠的血清中分離了橙皮素的代謝產(chǎn)物，包括橙皮素代謝形成的葡糖苷酸和硫酸鹽，對其代謝產(chǎn)物的研究證明，橙皮素在體內(nèi)形成的代謝產(chǎn)物具有更強的抗氧化性能。將橙皮素、橙皮苷以及橙皮素的代謝產(chǎn)物進(jìn)行比較，試驗結(jié)果證明，橙皮素代謝產(chǎn)物比另外兩種表現(xiàn)出明顯的超氧陰離子清除作用，還原力更強。其三者的還原能力強弱順序為：橙皮素代謝產(chǎn)物>橙皮苷>橙皮素。在對金屬離子的螯合作用中，橙皮素的代謝產(chǎn)物的能力也要高于其他二者，其能力順序為：橙皮素代謝產(chǎn)物>橙皮素>橙皮苷[8]。

P.Leelavinothan等[25]通過體內(nèi)試驗的方法證明了橙皮素對自由基具有清除作用。金屬鎘是一種廣泛存在的污染物金屬，能夠造成人及動物產(chǎn)生中毒，進(jìn)入血液組織會形成一種小分子的金屬硫蛋白，該金屬硫蛋白能夠造成體內(nèi)活性氧（ROS）積累增加。實驗對一組大鼠單獨注射金屬鎘的等滲鹽水，另一組大鼠注射鎘的等滲鹽水的同時口服橙皮素，結(jié)果表明，與對照組大鼠相比，只注射鎘的大鼠其體內(nèi)硫代巴比妥酸反應(yīng)物以及脂質(zhì)過氧化物的量明顯增加，而非酶類抗氧化劑和還原性谷胱甘肽則明顯降低。同時口服橙皮素組的大鼠體內(nèi)的這種不利改變則可以明顯降低。

1.3 防治心血管疾病作用 Yong-Ri Jin等[26]發(fā)現(xiàn)，橙皮素可以抑制兔血的血小板凝集。通過對其機制的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，橙皮素是通過抑制PLC-γ2磷酸化作用和環(huán)氧酶1的活性來提高機體抗血栓的能力的。

動脈粥樣硬化是一種常見的心血管疾病，其發(fā)病過程中伴隨有炎性反應(yīng)，現(xiàn)在普遍認(rèn)可的發(fā)病機制是炎性損傷學(xué)說[27]。炎性反應(yīng)機制在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。氧化低密度脂蛋白（OX-LDL）在其中發(fā)揮了極其重要的作用，氧化低密度脂蛋白是低密度脂蛋白在體內(nèi)發(fā)生氧化修飾形成的，與體內(nèi)高氧化應(yīng)激狀態(tài)有著密切的關(guān)聯(lián)[13]。朱小琴等[28]將小鼠分作4個組，分別為普通飲食組（NC）、動脈粥樣硬化高脂飲食組（WD）、橙皮素高劑量（100mg/kg）組（H-HES）和橙皮素低劑量（50mg/kg）組（L-HES）。其結(jié)果與NC組相比，WD組的TC、TG、LDL-D濃度明顯升高，而口服橙皮素的兩組其TC、TG、LDL-D水平都低于WD組。在對小鼠主動脈樹動脈粥樣斑塊的面積進(jìn)行比較時也能夠發(fā)現(xiàn)，WD組的粥樣硬化病變明顯，而服用橙皮素的組則不同程度的降低了這種病變的發(fā)生（H-HES組較L-HES組降低水平更大）。對其主動脈竇斑塊部位的巨噬細(xì)胞記性觀察統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，WD組主動脈竇粥樣硬化斑塊部位的巨噬細(xì)胞增加，經(jīng)過橙皮素治療主動脈竇斑塊部位CD69巨噬細(xì)胞浸潤減少。因此也能看出，橙皮素在防止動脈粥樣硬化上很大程度依賴于它具有抗氧化，可以祛除體內(nèi)自由基的功能。

1.4 保護(hù)神經(jīng)作用 帕金森病（PD）是一種神經(jīng)退行性疾病，是由于黑質(zhì)致密部（SNC）的多巴胺神經(jīng)元的損失造成的，最終導(dǎo)致運動和認(rèn)知能力喪失[29]。在對帕金森組大鼠和正常組大鼠進(jìn)行的旋轉(zhuǎn)測試以及高空窄橋測試中，帕金森大鼠的能力都比對照組的正常鼠有明顯的不足。而對帕金森大鼠使用橙皮素治療1周后，這種行為上的不足便得到了明顯的改善。在進(jìn)一步的氧化應(yīng)激試驗中，6-羥多巴胺損傷大鼠紋狀體過氧化氫酶的活性明顯降低。而服用橙皮素的6-羥多巴胺損傷大鼠的這種不正常改變則明顯發(fā)生了改善。GFAP是星形膠質(zhì)細(xì)胞聚集的一個特定的指標(biāo)，Bcl2是一種細(xì)胞凋亡蛋白，Nf-κB則是炎癥反應(yīng)的一個可靠的標(biāo)準(zhǔn)。在6-羥多巴胺損傷大鼠中，GFAP的水平明顯提高，Nf-κB明顯降低，Bcl2也發(fā)生了明顯的異變。而在橙皮素治療一段時間后，這些異變都能得到一定的改善。從這些指標(biāo)能夠證明橙皮素對于帕金森病具有潛在的治療效果，橙皮素具有保護(hù)神經(jīng)的功能[30]。

糖尿病是一種常見疾病，長期的治療可能導(dǎo)致微血管和神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥，例如心肌病、神經(jīng)病變、腎病以及視網(wǎng)膜病變等[31]。臨床上，糖尿病神經(jīng)性疼痛可以延伸到腿和腳。除此之外，糖尿病患者還會發(fā)展到無法感知冷熱、震動以及疼痛知覺的喪失[32]。Asjad Visnagri等[33]研究表明，胰島素和橙皮素結(jié)合治療糖尿病，不僅能夠緩解糖尿病的癥狀，還能減弱神經(jīng)性疼痛，控制高血糖和高血脂的癥狀，同時也抑制自由基的生成，促進(jìn)促炎因子釋放。

1.5 抗炎作用 李榮等[34]研究發(fā)現(xiàn)橙皮素對于二甲苯誘導(dǎo)的小鼠耳腫脹以及角叉菜誘導(dǎo)的大鼠足腫脹均有明顯的抑制作用，并呈劑量依賴效應(yīng)。尤其是在急性以及早期炎癥反應(yīng)中，具有很好的抗炎作用。

1.6 其他功效 在一些研究中也發(fā)現(xiàn)，橙皮素具有降低膽固醇[35-36]、治療痤瘡[37-38]、抗過敏[39]、抑制皮膚色素沉著[40]等功效。除了在這些藥用方面的作用，在農(nóng)學(xué)以及食品中橙皮素的作用也同樣得到了關(guān)注。

2 抗癌作用機制

2.1 抑制細(xì)胞增殖 橙皮素抗腫瘤的最直接原因是其可以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。幾乎所有的研究都使用了MTT法或者CCK-8研究細(xì)胞存活率。研究發(fā)現(xiàn)橙皮素對正常細(xì)胞具有非常低的細(xì)胞毒性，而對腫瘤細(xì)胞則能夠抑制其生存率[41]。用橙皮素處理慢性髓性白血病（CML）細(xì)胞株HL60可以抑制細(xì)胞生長。在1～200umol/L之間設(shè)置多種濃度的橙皮素分別對培養(yǎng)的細(xì)胞處理48h和72h，結(jié)果顯示橙皮素的作用具有時間-劑量依賴效應(yīng)，且在用100umol/L處理48h的時候作用效果最明顯[5]。Ali A. Alshatwi等[17]人在對宮頸癌細(xì)胞SiHa進(jìn)行研究時發(fā)現(xiàn)，用不同濃度的橙皮素分別處理培養(yǎng)的SiHa細(xì)胞24h和48h后，對細(xì)胞活性進(jìn)行MTT試驗，結(jié)果顯示，橙皮素對細(xì)胞的生存能力產(chǎn)生了抑制作用，且橙皮素對腫瘤細(xì)胞的殺傷性作用具有時間-劑量依賴性。培養(yǎng)HL60細(xì)胞用一定濃度的橙皮素處理72h后用annexin V-FITC和PI染色檢測細(xì)胞凋亡，發(fā)現(xiàn)50、100和200umol/L的橙皮素分別造成正常情況下1.2倍、2.1倍以及3.3倍的細(xì)胞凋亡[5]。可以發(fā)現(xiàn)，在一定范圍之內(nèi)橙皮素的濃度越大，對腫瘤細(xì)胞生長抑制性越強。

PCNA是增殖細(xì)胞核抗原，只存在于增殖細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞內(nèi)，是一種反映細(xì)胞增殖狀態(tài)的常用指標(biāo)[42]。AgNORs是核仁組成區(qū)嗜銀蛋白，與rRNA基因活性有關(guān)，可以用來反映細(xì)胞核仁功能的變化，含量的高低代表著細(xì)胞增殖的快慢。1，2-二甲肼致使小鼠患結(jié)腸癌，其結(jié)腸組織的PCNA和AgNORs含量顯著升高，但經(jīng)過橙皮素預(yù)處理或是后處理的小鼠的這種升高明顯降低[43-44]。

2.2 線粒體膜電位下降 通過免疫印跡分析線粒體途徑發(fā)現(xiàn)橙皮素能夠?qū)е挛赴┘?xì)胞中AIF，Apaf-1，Cyt C升高，這幾種細(xì)胞因子已知在激活caspase-3和caspase-9過程中起著重要作用。橙皮素還可以提高Bax蛋白的表達(dá)水平并減少抗凋亡蛋白/凋亡蛋白（Bcl-2/Bax）的比例[45]。Bax蛋白的過量表達(dá)可以削弱Bcl-2的保護(hù)作用導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。該過程能夠進(jìn)一步激活caspase-9，這一系列事實均表明細(xì)胞凋亡的分子機制是通過線粒體途徑實現(xiàn)的，最終導(dǎo)致了線粒體膜電位△Ψm 消失，線粒體被破壞[19]。

2.3 活性氧積累 Lakshmi Narendra Bodduluru等[46]實驗表明，B[a]P能夠?qū)е路沃锌寡趸富蚍敲傅幕钚曰蛩浇档汀５@種不良的變化經(jīng)過一段時間橙皮素治療之后有效改善。

根據(jù)研究人員的發(fā)現(xiàn)，橙皮素通過減少細(xì)胞內(nèi)活性氧的積累，從而改變BCL-2/BAX的比例，從而引起胃癌細(xì)胞中線粒體凋亡途徑的作用[45]。另外還有研究發(fā)現(xiàn)，與沒有橙皮素處理的細(xì)胞相比，用300mM橙皮素培養(yǎng)的Eca109細(xì)胞，其GSH減少了25%。DCFH-DA作為ROS指示劑檢測細(xì)胞內(nèi)活性氧的積累情況，發(fā)現(xiàn)隨著橙皮素作用濃度的增加，細(xì)胞凋亡增加。最終結(jié)果表明，橙皮素導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)GSH消耗，ROS積累，激發(fā)線粒體凋亡途徑[19]。

2.4 信號通路變化 NF-κB在細(xì)胞因子誘導(dǎo)的基因表達(dá)的調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。它調(diào)節(jié)編碼急性反應(yīng)蛋白，細(xì)胞因子，細(xì)胞粘附分子，免疫調(diào)節(jié)分子，病毒腫瘤基因，生長因子，轉(zhuǎn)錄和生長調(diào)節(jié)因子的基因。通過調(diào)節(jié)各種基因的表達(dá)，NF-κB參與免疫應(yīng)答，炎癥反應(yīng)，凋亡，腫瘤發(fā)生等生物過程[47]。對于抗腫瘤研究，大多數(shù)人會選擇探索這種途徑來研究抗腫瘤效果。Lakshmi Narendra Bodduluru 等[21]研究發(fā)現(xiàn)B[a]P導(dǎo)致的小鼠肺癌組織中NF-κB表達(dá)水平明顯升高。但是在處理橙皮素后，這種變化明顯改善。另外，Notch1信號通路發(fā)現(xiàn)于結(jié)腸癌，腎細(xì)胞癌，小細(xì)胞肺癌等癌癥中的重要作用。高通量藥物篩選試驗發(fā)現(xiàn)橙皮素可誘導(dǎo)Notch1信號通路活化[48]。TGF-β信號通路在干細(xì)胞活性和器官形成的調(diào)節(jié)中起重要作用。當(dāng)TGF-β信號通路的活性未被激活時，許多種類的癌癥在體內(nèi)自發(fā)地發(fā)生，這表明TGF-β也是癌癥形成的必要條件。單分子力測量和單分子熒光成像已經(jīng)顯示橙皮素干擾TGF-β配體和受體的相互作用。Hesperidin抑制TGF-β下游靶標(biāo)中的Smad3磷酸化[49]。

免疫印跡分析可以探索各種信號通路在細(xì)胞中的表達(dá)。CYP1A1（CYP1A1基因和肺癌的水平密切相關(guān)），NF-κB，PCNA和Nrf2等多種信號通路均被檢測出在腫瘤細(xì)胞中發(fā)生了重要的改變，而橙皮素可以減弱這一系列的不良改變[50]。

2.5 細(xì)胞因子改變 腫瘤壞死因子-α是一種可直接殺死腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞因子，而且它對正常細(xì)胞沒有明顯的毒性[50]。在肺癌的小鼠中，細(xì)胞壞死因子水平降低，使用橙皮素治療可以重新增加腫瘤壞死因子-α的水平[21]。另外，還有細(xì)胞因子例如bFGF、VEGF、EGF等，它們在結(jié)腸直腸癌組織中明顯增加[43]。

總之，不論橙皮素是導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)活性氧積累，還是導(dǎo)致各種引起腫瘤細(xì)胞死亡的細(xì)胞因子的增加，最終都能夠引起細(xì)胞凋亡途徑的啟動。所以橙皮素對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用機制主要是通過多種途徑引起腫瘤細(xì)胞的凋亡途徑以致腫瘤細(xì)胞死亡，起到治療癌癥的效果。

3 小結(jié)與展望

橙皮素?fù)碛锌拱⒈Ｗo(hù)神經(jīng)系統(tǒng)、抗炎等多種功效，在醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等領(lǐng)域擁有很高的經(jīng)濟(jì)價值。且橙皮素在自然界的分布廣泛，尤其在柑橘屬的果肉果皮中有大量的分布，原材料易得，更是為橙皮素的開發(fā)提供了良好的前景。

傳統(tǒng)的癌癥治療主要是手術(shù)治療與化療放療治療。對晚期癌癥患者的手術(shù)治療通常難以完全切除腫瘤，這可能導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)。化療對正常細(xì)胞的殺傷作用，使其具有很大的副作用。因此，近年來，許多研究希望從一些具有抗腫瘤活性的植物中提取材料，橙皮苷是其中之一。已經(jīng)顯示橙皮苷抑制腫瘤細(xì)胞的生長并且對正常細(xì)胞無毒。無論是MTT還是CCK-8測試，或PCNA，AgNOR等測試的指標(biāo)，都證明了橙皮素能抑制腫瘤細(xì)胞增殖。橙皮苷主要通過增加活性氧簇的積累來降低線粒體膜電位，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。也改變了一些細(xì)胞的信號通路，和細(xì)胞因子的變化，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡。因此，筆者認(rèn)為橙皮素具有抗腫瘤生物活性，并可能在未來成為用于癌癥治療的藥物。

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（收稿日期：2017-03-06 編輯：梁志慶）