重慶地區耐多藥結核患者抗結核藥物敏感性試驗特征初步分析

周剛 羅明 王易偉 楊小紅 王靜 嚴曉峰廖傳玉 李同心 鐘敏 黃忠民 丁顯平

·論 著·

重慶地區耐多藥結核患者抗結核藥物敏感性試驗特征初步分析

周剛1羅明2王易偉4楊小紅4王靜1嚴曉峰1廖傳玉1李同心1鐘敏2黃忠民3丁顯平5

目的 分析重慶地區耐多藥結核病患者抗結核藥物的特征，預期為臨床藥物的選擇和耐多藥結核病防治規劃的完善提供科學依據。方法 連續收集重慶市公共衛生醫療救治中心和重慶市第十二人民醫院結核內科2013年7月16日至2015年3月11日期間753例臨床診斷為耐多藥結核病患者的體液標本，采用液體培養法分離培養分枝桿菌，對結核分枝桿菌分離株進行比例法藥物敏感性試驗，并與全國2007-2008年結核病耐藥基線調查結果相比較。采用SPSS 13．0分析軟件進行統計學分析，卡方檢驗以P<0．05為差異具有統計學意義。結果 1.共分離培養出538例分枝桿菌菌株,經鑒定確認結核分枝桿菌有503例，占95.8%(503/538),非結核分枝桿菌有35例。 2.503例耐多藥結核患者菌株藥物敏感性試驗結果顯示：MDR有428例，XDR有75例。僅對INH和RFP耐藥的菌株有34例，僅對一線抗結核藥物耐藥的菌株有61例，且兩種耐藥譜在初治與復治分類有顯著差異(P值均<0.05)。初治與復治耐多藥結核患者在“31-40”和“41-50”年齡組人數分布有顯著差異(P<0.05)。EMB耐藥率遠低于全國2007-2008年結核病耐藥基線調查結果。結論 重慶地區大部分耐多藥結核患者對多數二線抗結核藥物耐藥，要加強防控，以免進一步發展為廣泛耐藥患者。對31-50歲左右的初治耐多藥結核患者選擇用藥方案需慎重，以免初治失敗。EMB耐藥率較低,在重慶地區用于治療培陽耐多藥結核仍有很大的臨床抗結核價值，但需予以關注，謹防產生耐藥。

分枝桿菌,結核；耐多藥結核；藥物敏感性試驗；重慶地區

結核病是一種長期危害人類身體健康的慢性傳染病，其臨床表現多樣，全身各器官均可發生，主要以肺結核最為多見[1]。WHO在《2015年全球結核病報告》中指出，我國2014年臨床確診近53萬新發病例，僅有23.5萬例涂片或培養陽性，新增5萬多MDR-TB和3.2萬例肺外結核患者[2]。部分耐多藥肺結核和肺外結核病在治療過程中由于菌陰無法進行抗結核藥物敏感性試驗，臨床醫生僅能根據臨床經驗和患者病史選擇用藥方案。因此，我們分析重慶地區耐多藥肺結核患者抗結核藥物的特征，預期為臨床用藥方案的選擇和耐多藥結核病防治規劃的完善提供科學依據。

資料與方法

一、研究對象和試驗儀器及試劑

1 標本來源：連續收集重慶市公共衛生醫療救治中心和重慶市第十二人民醫院結核內科2013年7月16日至2015年3月5日期間耐多藥結核患者(臨床診斷為耐多藥結核病，診斷依據參考文獻[3-7])體液標本(痰液、腦脊液、胸水、病變部位的膿液等)，采用液體培養法分離培養分枝桿菌。503例經鑒定為結核分枝桿菌復合群或人(牛)型結核分枝桿菌的患者中男性314例，女性189例，年齡范圍16-78歲，平均年齡(38.9±14.9)歲，所有患者臨床血液檢測HIV抗體為陰性，且均取得患者知情同意和重慶市公共衛生醫療救治中心學術倫理委員會同意聲明。結核分枝桿菌標準參考菌株(H37Rv)來源于中國疾病預防控制中心國家結核參比實驗室。

2 主要儀器及試劑來源：本研究使用的抗酸染液購自珠海貝索生物技術有限公司。BACTEC MGIT 960分枝桿菌培養監測系統、PAN-TA雜菌抑制劑、分枝桿菌培養管(MGIT)及營養添加劑(OADC)均來源于美國BD公司。含藥羅氏培養基、噻吩-2-羧酸肼(TCH)和對硝基苯甲酸(PNB)羅氏培養基均購自珠海銀科醫學工程有限公司。結核分枝桿菌分泌蛋白MPB64抗原檢測試劑盒(膠體金法)購自杭州創新生物檢控技術有限公司。

二、方法

1 標本采集：各種體液標本留取均參照中國防癆協會《結核病診斷細菌學檢驗規程》[8]，對于肺結核患者如果無痰，可采取霧化引痰或通過纖維支氣管鏡取痰，痰液不合格者，需進一步指導后重新留取標本送檢。

2 標本分離培養：各種體液標本培養前處理按照《分枝桿菌分離培養標準化操作及質量保證手冊》[9]堿處理-中和離心沉淀法的要求進行，并按照BACTEC MGIT 960分枝桿菌培養監測系統操作說明書將前處理后的沉淀物接種于MGIT。

3 抗酸染色：抗酸染色法[10]對BACTEC MGIT 960分枝桿菌培養監測系統判為陽性的培養物進行涂片鏡下復檢。

4 菌種鑒定：所有患者分枝桿菌培養產物均采用如下鑒定：① 參照中國防癆協會《結核病診斷細菌學檢驗規程》[8]，使用噻吩-2-羧酸肼(TCH)和對硝基苯甲酸(PNB)進行分枝桿菌菌種初步鑒定試驗，TCH、PNB藥物終濃度分別為5 μg/mL、500 μg/mL。對照管陽性、TCH陽性或陰性、PNB陰性的菌株為結核分枝桿菌復合群，對照管陽性、TCH陽性、PNB陽性或陰性的菌株為非結核分枝桿菌。對照管陰性，即不生長，需要重做；② 膠體金法定性檢測培養陽性菌液中的結核分枝桿菌分泌蛋白MPB64抗原。以上兩種方法檢測結果一致才納入本研究的統計范圍。

5 藥物敏感性試驗

(1)操作方法：按照參考文獻[8]進行，采用比例法進行藥物敏感性試驗，本研究共檢測了分枝桿菌對9種抗結核藥物的敏感性，含有4種一線藥物和5種二線藥物。抗結核藥物終濃度分別為：異煙肼(INH)0.2 μg/mL；鏈霉素(Sm)4 μg/mL；利福平(RFP)40 μg/mL；乙胺丁醇(EMB)2 μg/mL；丙硫異煙胺(Pto)40 μg/mL；阿米卡星(AMK)30 μg/mL；卷曲霉素(Cm)40 μg/mL；氧氟沙星(Ofx)2 μg/mL；力克肺疾(PAIN)10 μg/mL。

(2)耐藥結果判定標準：計算耐藥百分比，若耐藥百分比大于1%，認為測試菌株對該藥物具有耐藥性。

(3)質量控制：每批藥物敏感性試驗均用結核分枝桿菌標準參考菌株(H37Rv敏感株)進行同步室內質量控制，要求對所有的一線或二線藥物全部敏感。接種高稀釋度菌液(10-4mg/mL)要求對照培養基菌落數不低于20個，否則要求從對照管傳代重新做藥敏試驗。

三、統計學方法

醫院信息系統(hospital information system，HIS，為上海瑞美電腦科技有限公司生產)檢索統計原始檢驗結果和相關信息,用Microsoft Excel軟件進行基礎數據整理，采用SPSS 13．0分析軟件進行統計學分析，組間比較采用獨立的兩組或多組二分類資料卡方檢驗，以P<0.05為差異具有統計學意義。

結 果

一、標本采集和培養結果

收集合格的體液標本753份，經BACTEC MGIT 960儀器培養后，結果顯示陽性538例，占71.4%；陰性215例，占28.6%。對報陽菌液經抗酸染色確認，526例為抗酸陽性，12例為抗酸陰性，即BACTEC MGIT 960分枝桿菌培養監測系統假報陽12例。

二、菌種初步鑒定結果

采用膠體金(MPB64抗原)法定性檢測526例菌株，結果顯示陽性516例，陰性10例，即結核分枝桿菌復合群516例，非結核分枝桿菌10例。噻吩-2-羧酸肼(TCH)和對硝基苯甲酸(PNB)分枝桿菌菌種初步鑒定顯示，510例結核分枝桿菌復合群，16例非結核分枝桿菌。統計以上兩種方法檢測結果，兩種方法均為陽性的菌株有503例，占95.63%(503/526)；兩種方法均為陰性有3例，占0.57%(3/526)；膠體金法陽性，TCH、PNB鑒定法陰性有13例，占2.47%(13/526)；膠體金法陰性，TCH、PNB鑒定法陽性有7例，占1.33%(7/526)。

三、耐多藥結核病患者藥物敏感性試驗結果

503例耐多藥結核病患者的結核分枝桿菌分離株藥敏試驗結果顯示：僅對INH和RFP耐藥的菌株有34例，對9種藥物均耐藥有17例。僅耐一線藥物的菌株61例，占12.1%(61/503)，耐二線藥物的菌株442例，占87.9%(442/503)。MDR有428例，XDR有75例，(見表1)。

四、初治與復治耐多藥結核病患者耐藥類型

503例耐多藥結核病患者體液標本培養分離的結核分枝桿菌復合群菌株中，初治患者201例，占40.0%(201/503)，復治患者302例，占60.0%(302/503)。僅耐一線藥物的菌株61例，占12.1%(61/503)，耐二線藥物的菌株442例，占87.9%(442/503)。XDR-TB患者75例，其中復治患者51例，占68.0%(51/75)；耐9種藥物的患者17例，其中復治患者12例，占70.6%(12/17)。僅耐INH和RFP、僅耐一線藥物這兩種耐藥類型在初治和復治分類中差異顯著，均有統計學意義(P值均<0.05)；初治患者與復治患者在耐INH和RFP及任意二線藥物、耐9種藥物、XDR-TB三種耐藥類型間差異均無統計學意義(P值均>0.05)(見表1)。

注：表中括號內數值為耐藥率(%)，括號外數值為“例數”。

五、耐多藥結核患者耐藥順位

9種抗結核藥物的耐藥率順位從高到低依次為：INH[100%(503/503)]、RFP[100%(503/503)]、Sm[81.9%(412/503)]、PAIN[65.6%(330/503)]、Ofx [55.1%(277/503)]、Pto[40.6%(204/503)]、AMK[17.9%(90/503)]、EMB[11.7%(59/503)]和Cm[5.4%(27/503)]。與全部患者耐藥率順位相比較，初治與復治患者人群中9種抗結核藥物的耐藥率順位相同，耐藥率從高到低依次為INH、RFP、Sm、PAIN、Ofx、Pto、AMK、EMB和Cm。初治患者與復治患者對Sm、EMB、AMK和Cm四種抗結核藥物的耐藥率之間差異無統計學意義(P值均>0.05)，對Ofx、Pto和PAIN三種抗結核藥物的耐藥率之間差異有統計學意義，P值均<0.05，(見表2)。

六、不同性別患者對抗結核藥物耐藥率的統計分析

9種抗結核藥物在男性和女性患者中耐藥率從大到小依次為INH、RFP、Sm、PAIN、Ofx、Pto、AMK、EMB、Cm。男性患者Cm耐藥率為5.7%(18/314)高于女性患者Cm耐藥率4.8%(9/189)。女性患者Sm、PAIN、Ofx、Pto、AMK、EMB耐藥率[分別為83.1%(157/189)、72.0%(136/189)、55.6%(105/189)、42.3%(80/189)、22.2%(42/189)、14.8%(28/189)]均高于男性患者耐藥率[分別為81.2%(255/314)、61.8%(194/314)、54.8%(172/314)、39.5%(124/314)、15.3%(48/314)、9.9%(31/314)]。除AMK和PAIN外(P值均<0.05)，不同性別患者對其余7種抗結核藥物耐藥率差異均無統計學意義，P值均>0.05，(見表3)。

表2 初治與復治患者對抗結核藥物的耐藥順位比較

注:表中括號內數值為耐藥率(%)，括號外數值為“耐藥例數”，“-”表示無結果。

表3 不同性別對抗結核藥物耐藥率的比較

注: 表中括號內數值為耐藥率(%)，括號外數值為“耐藥例數”，“-”表示無結果。

七、不同年齡組對抗結核藥物耐藥率的統計分析

初治患者年齡主要集中在21-30歲和41-50歲，占全部初治患者54.2%(109/201)，復治患者年齡主要集中在21-30歲和31-40歲，占全部復治患者49.0%(148/302)。MDR-TB初治患者年齡在41-50歲分布率最高，為31.3%(63/201)，復治患者年齡在31-40歲分布率最高，為26.2%(79/302)。初治和復治患者在“31-”和“41-”年齡組差異具有統計學意義(P值均<0.05)，在其他4個年齡組差異無統計學意義，P值均>0.05，(見表4)。

表4 初治與復治耐多藥患者的年齡分布比較

注: 表中括號內數值為耐藥率(%)，括號外數值為“耐藥例數”

討 論

一、重慶地區耐多藥結核分枝桿菌的耐藥現狀

眾多文獻[11-13]表明，液體法明顯能提高結核培養的陽性率。我們收集的753例患者體液標本經液體培養，526例為分枝桿菌陽性，陽性率為69.9%(526/753)，與文獻[13-18]報道的陽性率一致，此結果證明液體法同樣適合于耐多藥結核患者。抗結核藥物敏感性試驗顯示：503例耐多藥結核患者痰液培養分離的結核分枝桿菌復合群菌株中，初治患者201例，復治患者302例；XDR-TB患者75例，其中復治患者51例，占68.0%(51/75)；耐9種藥物患者17例，其中復治患者12例，占70.6%(12/17)。重慶地區耐多藥結核患者和XDR患者中復治多于初治患者，而且復治患者耐藥譜較初治患者復雜，(見表1)。僅耐一線藥物的菌株占12.5%(38/302)，耐二線藥物的菌株占87.5%(264/302)，兩者差異有統計學意義(P值<0.05)，說明在重慶地區對于耐多藥結核的治療，用藥選擇范圍減小，尤其是二線藥物的使用選擇，造成這種現象的原因：可能是復治患者的基數比初治患者多，或者初治過程中治療失敗的患者人數增加。在統計初治患者與復治患者對抗結核藥物耐藥率差異時發現：初治患者與復治患者對Sm、EMB、AMK和Cm四種抗結核藥物的耐藥率之間差異無統計學意義(P值均>0.05)，對Ofx、Pto和PAIN三種抗結核藥物的耐藥率之間差異有統計學意義(P值均<0.05)，提示臨床治療菌陰(或培陰)耐多藥肺結核患者選擇用藥時一定要詳細詢問患者治療史，不能僅憑經驗用藥。

二、不同性別、年齡和治療史對耐多藥結核的耐藥影響

與全部患者耐藥率順位相比較，初治與復治患者人群中9種抗結核藥物的耐藥率順位相同，(見表2)。廖傳玉等[19]統計了重慶市公衛中心2004-2009年結核分枝桿菌臨床株耐藥狀況，9種抗結核藥物耐藥率(從高到低)是：INH(40.5%)>RFP(33.8%)>Sm(24.5%)>EMB(24.5%)>PAIN(24.1%)>Lvfx(16.4%)>Pto (13.3%)>Cm(8.6%)>AMK(7.6%)，李同心等[20]統計重慶市公共衛生醫療救治中心2013年肺結核患者7種抗結核藥物耐藥率(從高到低)：INH(50.2%)>RFP(46.5%)>Sm(41.2%)>EMB(36.2%)>Ofx(27.1%)>AMK(13.9%)>Cm(12.4%)。以上兩個不同時間段的藥敏統計結果與本次統計結果相比，除EMB和Cm 外，其他藥物順位在近幾年基本一致。但在耐多藥結核患者中EMB和Cm耐藥率相對較低，說明除耐多藥結核外的其他類型結核患者對EMB和Cm耐藥率相對較高，臨床上針對肺結核和耐多藥結核的治療方案在選擇EMB和Cm應慎重。本統計數據與重慶市結核病防治所2010-2013年統計的肺結核患者耐藥順位[21]并不完全一致，主要是EMB耐藥率不同，這可能受地區性差異影響或與統計對象不大相同有關。趙冰等[22]在全國2007-2008年結核病耐藥基線調查中對126例耐多藥結核分枝桿菌菌株進行藥物敏感性試驗，結果顯示一線抗結核藥物耐藥率Sm[73.0%(92/126)]高于EMB[58.7%(74/126)]，二線抗結核藥物耐藥率依次為Ofx[ 25.4%(32/126)]、Pto[23.0%(29/126)]、AMK [17.5%(22/126)]和Cm[ 3.2%(4/126)]，這兩組藥物順位與本研究結果相似，雖然研究對象相同，但耐藥率低于我們的統計結果，這可能與本研究選擇的耐多藥結核患者均來自結核病?？漆t院或患者病情較嚴重有關。初治患者與復治患者對9種抗結核藥物的耐藥率比較得知，Cm 在初治患者中耐藥率為5.5%(11/201)，稍高于復治患者中耐藥率5.3%(16/302)；而Sm、EMB、Ofx、AMK、Pto和PAIN在初治患者中的耐藥率低于復治患者耐藥率，并且PAIN、Ofx、Pto三種藥物耐藥率差異顯著有統計學意義。這說明重慶地區結核患者，復治患者耐藥疫情比初治患者嚴重，一旦患者對RFP和INH產生耐藥，就會使臨床對二線抗結核藥物選擇范圍變窄。復治治療史是耐藥結核特別是耐多藥結核的危險因素[23-24]，多因素模型證明，復治結核病患者更易產生耐藥和耐多藥[25]，復治耐多藥結核病患者也更容易耐藥。所以應該進一步加強結核病患者的管理，對復治患者要督導服藥，積極應對耐多藥結核病，提高患者的治療依從性。

9種抗結核藥物在男性和女性患者中耐藥率有差異，這些差異經統計分析僅AMK和PAIN具有統計學意義(P值均小于0.05)，因此其余7種抗結核藥物耐藥率差異不受性別的影響，(見表3)。對不同年齡組抗結核藥物耐藥率的統計分析可知，初治和復治患者在“31-”和“41-”年齡組差異具有統計學意義(P值小于0.05)，在其他4個年齡組差異無統計學意義(P值均大于0.05)，在重慶地區“31-40”和“41-50”年齡組中復治耐多藥患者遠多于初治患者，這種現象可能與此年齡階段結核病的發病率高有關，或受此階段初治結核病患者初始治療更容易失敗的影響。

重慶市公共衛生醫療救治中心和重慶市第十二人民醫院是重慶地區收治耐多藥結核病患者的定點醫院，筆者連續納入統計的病例耐藥特點基本反映了重慶地區耐多藥結核病患者耐藥特征的整體狀況。由于統計期間未就醫而遺漏的病例[26]，及統計的病例中有超過30%的結核病患者的留取標本培養呈陰性，均導致統計結果可能有一定的缺陷。

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Analysis on the characteristics of anti-tuberculosis drug sensitivity test for multi-drug resistant tuberculosis patients in Chongqing area

ZHOUGang,LUOMing,WANGYi-wei,YANGXiao-hong,WANGJing,YANXiao-feng,LIAOChuan-yu,LITong-xin,ZHONGMin,HUANGZhong-min,DINGXian-ping.

DepartmentofClinicalLaboratory,ChongqingPublicHealthMedicalCenter,Chongqing400036,China

Objective To analyze the characteristics of drug-resistant patterns of MDR-TB patients in Chongqing city and to provide reference for selection of clinical drug and improve the control strategy of MDR-TB. Methods 753 cases were selected from January 4, 2014 to March 5, 2015 who were diagnosed with multi-drug resistant pulmonary tuberculosis. Isolates were obtained by liquid BD 960. All isolates were tested drug susceptibility by proportion method and the results were compared with that of national survey of drug-resistant tuberculosis in 2007-2008. Results A total of 538 Mycobacterium were isolated. 503 isolates were confirmed mycobacteria tuberculosis (95.8%, 503/538), and 35 isolates were non-tuberculosis mycobacteria. Drug susceptibility test showed that 428 cases were MDR-TB and 75 cases were XDR among 503 isolates. 34 cases were only resistant to INH and RFP. 61 cases were resistant to first-line drug only. There were significant difference between the two drug-resistant patterns among initial treating and retreating patients (P<0.05 respective). There was no significant difference between male and female in drug-resistant patterns whether in initial treating or retreating patients (P>0.05). There were significant difference between initial treating and retreating patients in age groups ‘31-40’ and ‘41-50’ (P<0.05 respective). The EMB-resistant rate was far below the results of national survey of drug-resistant tuberculosis in 2007-2008. Conclusion Most multi-drug resistant tuberculosis patients in Chongqing are resistant to the second-line drugs. The therapeutic scheme of initial treating MDR tuberculosis patients should be measured to avoid the failure of initial treating. It has great value of EMB in treating culture-positive MDR tuberculosis patients.

Mycobacterium; tuberculosis; multi-drug resistant tuberculosis; drug susceptibility testing; Chongqing

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.06.001

重慶市衛生局2012年醫學科研重點項目(No 2012-1-085)

400036 重慶，重慶市公共衛生醫療救治中心 1.檢驗科 2. 結核重點實驗室 3. 病案室 4. 400020 重慶，重慶市人民醫院江北院區(原重慶市第十二人民醫院)檢驗科 5. 610064 四川 成都，四川大學生命科學學院遺傳醫學研究所 特色生物資源研究與利用川渝共建重點實驗室

李同心，E-mail：9608277@qq.com

2016-09-30]