阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征合并2型糖尿病患者血清維生素D水平的變化

劉澄英 謝偉國 唐良法 趙洪達

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征合并2型糖尿病患者血清維生素D水平的變化

劉澄英 謝偉國 唐良法 趙洪達

目的 觀察阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)合并2型糖尿病(T2DM)患者血清維生素D水平。方法 按照相應診斷標準，將患者分為單純OSAHS組、單純T2DM組、OSAHS合并T2DM組，并以單純肥胖者作為正常對照，記錄性別、年齡、身高、體重等指標，計算身體質量指數，夜間利用多導睡眠監測系統測定睡眠呼吸暫停低通氣指數(AHI)及血氧飽和度(SaO2)。次日晨起測定空腹血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)和總膽固醇(TC)，應用ELISA法測定血清維生素D水平。結果 與正常對照組，OSAHS或T2DM患者血清維生素D水平明顯下降。與單純OSAHS組或單純T2DM組相比，OSAHS合并T2DM組維生素D水平最低，HbA1c含量上高，AHI增加，而SaO2降低。結論 OSAHS合并T2DM患者維生素D水平較低，可能會進一步加劇糖代謝和呼吸功能紊亂。

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrom，OSAHS)是一個日益嚴重的醫療問題，30-70歲人群中大約10%-17%的男性和3%-9%的女性都深受其害[1]。OSAHS以睡眠過程中上呼吸道反復阻塞為特征，導致包括睡眠破碎和慢性間歇性缺氧在內的多種呼吸功能紊亂，隨之進一步增強交感神經系統的活化，造成級聯氧化應激的發生，促進全身炎性反應，一定程度上增加高血壓、代謝綜合征、糖尿病等疾病的發生率或促進上述疾病的進展[2]。

多個大樣本橫斷面研究的流行病學調查發現，OSAHS是臨床上輕度糖耐量受損逐漸加重直至形成2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)等糖代謝紊亂的獨立危險因素，大約15-30%的OSAHS患者合并T2DM；而且OSAHS越嚴重，T2DM的發病率和血糖水平就越高[3]。

維生素D，又稱鈣化醇，主要有包括兩種存在形式：維生素D2(麥角鈣化醇，主要通過食物轉化吸收)和維生素D3(膽鈣化醇，可在機體內自主合成)，但這兩種形式都沒有活性，要依次經由2個酶的羥基化反應后才能活化。首先，在肝臟由25-羥化酶形成25-羥基維生素D，然后在腎臟內通過1 α-羥化酶作用形成具有活性的終產物1,25-二羥基維生素D，并與特異性維生素受體結合后，調節多類炎癥因子的基因轉錄，影響多種免疫細胞的功能[4]。研究發現：維生素D水平越低，T2DM的發生率越高，胰島素抵抗越嚴重[5]。但是，OSAHS合并T2DM患者血清維生素D水平如何尚不明確。

臨床資料

一、所有研究對象來源于2013年1月至2015年12月江陰市人民醫院呼吸內科的門診患者，根據中華醫學會制定的OSAHS診斷標準以及糖尿病診斷標準，將患者分為單純OSAHS組(21例，男10女11)、單純T2DM組(24例，男13女11)、OSAHS合并T2DM組(22例，男12女10)，并以單純肥胖者為正常對照(20例，男10女10，排除睡眠障礙、精神系統疾病、各類代謝異常等癥狀)。所有列入研究患者一月內未使用影響維生素D吸收、分布或代謝的藥物(如各類鈣片、富含鈣離子的藥物、糖皮質激素等)。所有患者均正常服用原降糖藥物。本試驗在實施前經醫院倫理委員會審核批準，所有患者在試驗前都與主治醫師充分溝通交流，并簽署知情同意書。

二、觀察與檢測指標

所有患者統計性別、年齡，測量身高及體重，計算身體質量指數(body mass index，BMI)，夜間利用多導睡眠監測系統測定睡眠呼吸暫停低通氣指數(apnea hypopnea index，AHI)及血氧飽和度(SaO2)。次日晨起空腹采取靜脈血，立即送本院檢驗中心，利用全自動生化分析儀測定空腹血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)、甘油三酯(triglyceride，TG)和總膽固醇(total cholesterol，TC)；同時收集血清，-80℃凍存，利用ELISA測定試劑盒(上海酶聯生物)，按照說明書所示操作步驟，集中檢測血清中維生素D水平。

三、統計學方法

結 果

各組間患者性別、年齡、BMI、TG、TC及空腹血糖在各組間均無差異，糖尿病(含單純T2DM組和OSAHS合并T2DM組)患者HbA1c較無糖尿病患者相比明顯增加；OSAHS(含單純OSAHS組和OSAHS合并T2DM組)患者AHI指數明顯增加，而SaO2明顯降低(P<0.01)。與正常對照組，三組患者血清維生素D水平明顯下降。值得注意的是，與單純OSAHS組或單純T2DM組相比，OSAHS合并T2DM組維生素D水平最低，HbA1c含量上升，AHI增加，而SaO2降低(與單純OSAHS組和單純T2DM相比，P<0.01)。(見表1)。

表1 患者一般情況及測量指標情況±s)

注：與正常對照組相比，**P<0.01；與單純OSAHS組或單純T2DM組相比，##P<0.01

討 論

AHI主要反映了每小時睡眠呼吸暫停及低通氣次數，是評價OSAHS的嚴重程度的重要指標之一。AHI<5次/h為正常，如果5≤AHI≤14是輕度OSAHS，15≤AHI≤29是中度OSAHS，AHI≥30則是嚴重OSAHS。研究發現，AHI越高，患者低氧血癥越嚴重，糖耐量異常和胰島素抵抗進一步加重，提示OSAHS是胰島素抵抗和T2DM的獨立危險因素[6]。本研究亦發現，與單獨T2DM相比，OSAHS合并T2DM組血糖水平雖然由于降糖藥的規范使用而無明顯異常，但糖化血紅蛋白水平并沒有與血糖水平相對應，仍處于相對較高的水平，提示糖代謝紊亂惡化；表明如果采取一定措施，有效減少患者夜間睡眠呼吸暫停次數，增加血氧飽和度，可能有利于糖尿病患者糖代謝穩態的恢復。

有研究發現T2DM亦可能是OSAHS的危險因素。多達16家中心參與的臨床研究發現：86.6%的肥胖伴糖尿病患者發生OSAHS，且OSAHS的嚴重程度與BMI密切相關[7]。本研究亦發現，與單純OSAHS相比，合并T2DM組患者AHI明顯增加而SaO2明顯降低，表明睡眠中呼吸障礙進一步加重；提示積極通過多種措施，降低患者糖尿病血糖水平和糖化血紅蛋白含量，糾正糖代謝紊亂，將有利于OSAHS的改善。

上述研究提示OSAHS和T2DM可相互影響，從而加劇患者的呼吸及代謝紊亂，但其具體機制尚不清楚，目前大量研究認為維生素D在其中發揮著關鍵作用[8]。一方面，維生素D缺乏可造成胰島B細胞功能失調，進而減少胰島素分泌，加強胰島素抵抗，加重糖尿病的癥狀。在糖尿病動物模型中，減少維生素D，胰島素分泌功能進一步受到抑制；反之，外源性給予維生素D，則可恢復葡萄糖誘導下的胰島素分泌，促進胰島B細胞的存活[9]。其具體機制可能與鈣離子相關，維生素D一方面可通過影響鈣離子分布與水平直接調控胰島素分泌，另一方面，可通過與鈣結合蛋白的相互作用間接影響胰島素分泌功能[10]。總之，維生素D減少可加重T2DM的代謝紊亂。另一方面，OSAHS患者夜間血氧深度下降，可增加氧化應激，產生炎癥，造成25-羥基維生素D的氧化修飾，進一步降低維生素D的活性和效應；同時會造成維生素D生成相關酶的活性下降，維生素D合成進一步降低，造成惡性循環，加重T2DM癥狀[11]。我們的研究亦發現：T2DM患者合并OSAHS后，雖然使用各種措施使空腹血糖水平維持在正常水平，但維生素D水平持續明顯下降，糖化血紅蛋白水平明顯進一步增加，表明糖代謝障礙并未因空腹血糖絕對值的恢復而得到改善。提示在臨床上，如果適當加用糾正體內維生素D水平的藥物，可能對于改善OSAHS合并T2DM患者的臨床癥狀具有一定的治療作用

綜上所述：OSAHS合并T2DM患者維生素D水平相對較低，這可能是糖代謝和呼吸功能紊亂加劇的重要原因之一。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.06.048

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謝偉國，E-mail:ncxwg@163.com

2016-10-08]