血漿可溶型Fractalkine對重癥肺炎患者預后評估的臨床意義

卞淼 逄利

血漿可溶型Fractalkine對重癥肺炎患者預后評估的臨床意義

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目的 探討血漿可溶型Fractalkine(sFKN)水平對重癥肺炎患者的預后評估意義。方法 選擇重癥肺炎患者76例(重癥肺炎組)，根據患者28 d內的臨床轉歸分為存活組(42例)和死亡組(34例)。選擇同期普通肺炎患者80例(普通肺炎組)和健康體檢者80例(對照組)作為對照。檢測所有重癥肺炎患者入住監護室后24 h內的血漿sFKN水平，計算其急性生理學與慢性健康狀況評分系統Ⅱ(APACHEⅡ)評分和多器官功能障礙(MODS)評分；分析血漿sFKN與APACHEⅡ評分和MODS評分的相關性以及sFKN水平與重癥肺炎患者28 d病死率的關系。結果 重癥肺炎組的血漿sFKN水平明顯高于普通肺炎組和對照組(均P< 0.05)。重癥肺炎患者28 d內死亡組的血漿sFKN水平明顯高于存活組[(5.03 ±1.34) ng/mLvs(2.72 ±1.02) ng/mL，P<0.01]。sFKN水平與APACHEⅡ評分和MODS評分呈顯著正相關(r1=0.612、r2=0.581，均P< 0.01)。sFKN水平預測重癥肺炎患者28 d病死率的受試者工作特征曲線(ROC曲線)下面積為0.870，預測28 d病死率的最佳界值為4.17 ng/mL，該值具有較高的靈敏度(75.9%)和特異度(89.0%)。結論 血漿sFKN水平有助于判斷重癥肺炎患者的病情嚴重程度，具有良好的預后預測價值。

重癥肺炎；Fractalkine；預后

重癥肺炎多合并全身炎癥反應綜合征，后期常常出現多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，已成為感染性疾病死亡的首要原因[1]。正確評價重癥肺炎患者病情嚴重程度并采取恰當的治療是降低其病死率的關鍵，但目前重癥肺炎患者尚缺乏有效的血液學標志物[2]。既往研究發現多種炎癥免疫細胞如單核巨噬細胞、淋巴細胞、趨化因子等參與了重癥肺炎的發生發展過程。Fractalkine(FKN)是一類重要的炎癥趨化因子，是CX3C類趨化因子亞家族中的唯一成員，其主要表達在活化的內皮細胞表面，同時也以可溶性形式存在。可溶性FKN(sFKN)不僅參與了吞噬細胞和淋巴細胞的游走和活化，還具有黏附作用，在炎癥過程中起著重要的作用。既往研究表明，FKN及其受體CX3CR1在許多炎性疾病如骨關節炎、動脈粥樣硬化癥、克羅恩病、腎小球腎炎、慢性肝炎、哮喘和鼻炎中的表達增加[3]。但有關FKN在重癥肺炎患者中表達情況的研究鮮見報道，本研究通過分析重癥肺炎患者血漿sFKN水平及臨床病情轉歸情況，探討血漿sFKN在評估重癥肺炎患者病情危重程度及預后中的臨床意義。

資料與方法

一、研究對象

本研究采用前瞻性病例對照研究。選擇2013年1月至2016年6月吉林省前衛醫院呼吸科和吉林大學第一醫院急診科重癥監護室收治的76例重癥肺炎患者為研究對象。重癥肺炎的臨床診斷依據2007年美國感染病學會和美國胸科學會重癥肺炎的診斷標準[2]。排除標準為：① 既往有肺纖維化、肺栓塞、肺結核、惡性腫瘤、慢性心臟及腎功能不全、嚴重肝病等病史者；② 各種原因放棄治療的患者；③ 入院后24 h內死亡的患者。同時隨機選取該期間住院的普通肺炎患者80例(普通肺炎組)和健康體檢者80例(對照組)。所有研究對象都簽署了知情同意書。

二、觀察指標

采集所有重癥肺炎患者入住監護室24 h內的急性生理學與慢性健康狀況評分系統Ⅱ(APACHEⅡ)評分和多器官功能障礙綜合征(MODS)評分。對所有重癥肺炎進行28 d隨訪，以患者28 d轉歸結果為終點，記錄其存活和死亡情況。

三、血漿sFKN檢測

所有病例于入選24 h內采集靜脈血5 mL，應用依地酸二鈉(EDTA)抗凝，以3000 r/min離心10 min，吸取上清液于-70℃冰箱保存待測。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定血漿sFKN濃度，試劑盒購自美國RD公司。

四、統計學處理

結 果

一、入選病例基本情況

入選重癥肺炎患者76例，男45例，女31例，年齡28 - 79歲，平均(63.8 ± 18.6)歲；其中社區獲得性肺炎68例(89.5%)、醫院獲得性肺炎8例(10.5%)；存活42例(55.3%)、死亡34例(44.7%)。普通肺炎組80例，其中男44例，女36例，年齡26 - 84歲，平均(61.2 ± 19.3)歲，其中社區獲得性肺炎69例(86.3%)、醫院獲得性肺炎11例(13.7%)。對照組80例，男42例，女38例，年齡(31 - 80)歲，平均年齡(60.5 ± 17.6)歲。兩組間性別構成、年齡比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

二、各組血漿sFKN水平比較

重癥肺炎組、普通肺炎組和對照組血漿sFKN含量分別為：3.23 ± 1.13 ng/mL，1.20 ± 0.34 ng/mL，0.32 ± 0.19 ng/mL。三組間血漿sFKN含量比較差異有統計學意義(F=352.336，P<0.01)。進一步兩兩比較發現，重癥肺炎組血漿sFKN含量明顯高于普通肺炎組和對照組(均P<0.01)；普通肺炎組血漿sFKN含量明顯高于對照組，P<0.01，(見圖1)。

三、重癥肺炎患者存活組與死亡組一般情況比較

76例重癥肺炎患者中28 d內死亡34例，存活42例。經兩獨立樣本比較分析，死亡組血漿sFKN水平、APACHEⅡ評分和MODS評分均明顯高于存活組，均P<0.01，(見表1)。

圖1 各組血漿sFKN含量比較

表1 重癥肺炎患者存活組與死亡組一般情況比較

注：APACHEⅡ：急性生理學與慢性健康狀況評分系統Ⅱ；MODS：多器官功能障礙綜合征

四、重癥肺炎患者sFKN含量與APACHEⅡ和MODS評分的相關性分析

經雙變量Spearman相關性分析，結果顯示，重癥肺炎患者血漿sFKN含量與APACHEⅡ評分和MODS評分均呈顯著正相關(r1=0.612、r2=0.581，均P<0.01)。

五、血漿sFKN、APACHEⅡ和MODS評分對重癥肺炎患者死亡的預測能力

血漿sFKN、APACHEⅡ評分和MODS評分預測重癥肺炎患者28 d病死率的ROC曲線下面積分別為0.870、0.808、0.779，三者預測28 d病死率的能力接近。血漿sFKN對重癥肺炎患者死亡的最佳預測值為4.17 ng/mL，該預測值具有較高的靈敏度75.9%和特異度89.0%。(見表2和圖2)。

表2 各指標對重癥肺炎患者28 d病死率的預測能力

注：APACHEⅡ：急性生理學與慢性健康狀況評分系統Ⅱ；MODS：多器官功能障礙綜合征；AUC：受試者工作特征曲線下面積；95%CI：95%可信區間。

圖2 血漿sFKN、APACHEⅡ評分和MODS評分預測重癥肺炎患者死亡的ROC曲線

討 論

持續性的炎癥、免疫反應激活是重癥肺炎患者發展為MODS的最終環節，激活的炎癥免疫細胞通過釋放細胞因子引發過度的瀑布樣炎癥反應，從而進一步加重了肺部炎癥反應[4]。炎癥免疫細胞的黏附和聚集主要依賴黏附分子和趨化因子，FKN是新近發現的一類趨化因子超家族，是CX3C家族中的唯一成員。在炎癥反應中，FKN通過趨化和黏附捕捉白細胞的功能，在介導白細胞和內皮細胞黏附及滲出過程中發揮著重要的作用。同時，FKN還通過激活炎癥反應以及協調其他細胞因子，在炎癥部位發揮著誘導細胞聚集以及維持穩態的作用[3]。研究表明，肺動脈高壓的大鼠中肺組織和肺動脈壁上的FKN表達增加，循環中的sFKN也增加[5]。向永紅等[6]的研究也發現，FKN參與了低氧大鼠肺動脈重構的發生，表明FKN可能是氧化應激導致肺小動脈重構的機制之一。

sFKN對單核細胞、NK細胞和T細胞具有較強的趨化作用，其在控制炎癥的滲出中發揮著重要的作用。近年來研究發現，循環sFKN在多種慢性炎癥性疾病中升高，并與體內多種炎癥標記物的水平相關，是反映機體系統性炎癥水平的一個新型標記物。姚康等[7]研究發現，循環Fractalkine及其受體CX3CR1 參與了慢性充血性心力衰竭的炎癥免疫發病過程。最近的一項研究表明[8]，膿毒癥患者血漿中sFKN的水平明顯高于健康對照者，其升高反映了膿毒癥患者機體的免疫調節過程；同時該研究也表明，血漿sFKN可以作為膿毒癥患者嚴重程度和危險分層的標志物。然而，目前有關該指標與重癥肺炎患者的病情嚴重程度及預后評估的價值尚未見報道。

本研究發現，重癥肺炎組患者血漿sFKN含量明顯高于普通肺炎組和對照組；在重癥肺炎患者中，死亡組患者的血漿sFKN水平、APACHEⅡ評分、MODS評分均明顯高于存活組，表明血漿sFKN水平對重癥肺炎患者嚴重程度和預后的判斷與APACHEⅡ評分和MODS評分具有相同的趨勢。本研究進一步對血漿sFKN水平與APACHEⅡ評分、MODS評分的相關性進行分析，結果顯示，重癥肺炎患者血漿sFKN水平與APACHEⅡ評分、MODS評分均呈顯著正相關，sFKN水平越高，APACHEⅡ評分和MODS 評分越高，重癥肺炎患者的病情就越重，病死率越高。這進一步證實重癥肺炎患者血漿sFKN水平與其嚴重程度密切相關。

ROC曲線分析顯示血漿sFKN水平、APACHEⅡ評分和MODS評分預測重癥肺炎患者28 d 病死率的能力接近，均是死亡的獨立預測因素。本研究發現，血漿sFKN的最佳預測值為4.17 ng/mL時，對重癥肺炎患者的預后具有較高的靈敏度和特異度，表明血漿sFKN具有很好的預后評估能力。臨床實踐中血漿sFKN可以用于重癥肺炎患者的預后評估，能夠對高危患者進行甄別，早期對其給予適當的臨床干預，以達到降低重癥肺炎患者病死率的目的。

綜上所述，血漿sFKN可作為評估重癥肺炎嚴重程度及預測預后的新型生物標志物。聯合應用APACHEⅡ和MODS評分及血漿sFKN檢測，可以提高對重癥肺炎的嚴重程度及預后預測的準確性。血漿sFKN作為一項簡便、易行的檢測指標，可能在評估重癥肺炎患者嚴重程度以及死亡的危險性具有重要的意義，成為一種新的臨床評估手段，但仍需更多前瞻性和大樣本的研究證實。

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Clinical significance of plasma Fractalkine on evaluation of prognosis in patients with severe pneumonia

BIANMiao,PANGLi

DepartmentofRespiratory,QianweiHospitalofJilinProvince,Changchun,Jilin130012,China

Objective To explore the prognostic value of plasma Fractalkine (sFKN) level in patients with severe pneumonia. Methods A total of 76 patients with severe pneumonia were enrolled in this study as the severe pneumonia group, and they were divided into the survival group (42 cases) and the death group (34 cases). 80 patients with common pneumonia (the common pneumonia group) and 80 healthy people (the control group) were selected. The sFKN levels were collected, acute physiology and chronic health evaluationⅡ(APACHEⅡ) score and multiple organ dysfunction (MODS) score were calculated after they were hospitalized in ICU within 24 hours. The relation between sFKN level and APACHEⅡ score as well as MODS score was analyzed, and the association between sFKN and 28-day mortality was assessed. Results The sFKN levels in the severe pneumonia group were much higher than those in the common pneumonia group and the control group (bothP<0.05). Meanwhile, the levels of sFKN among the death group were significantly higher than those of the survival group [(5.03 ±1.34) ng/mLvs(2.72 ±1.02) ng/mL,P<0.01]. The level of sFKN showed positive correlation with APACHEⅡ score and MODS score (r1=0.612,r2=0.581, bothP<0.01). sFKN level had an area under the receiver operating characteristic (ROC) curve (AUC) of 0.870 for predicting 28-day mortality. The optimal sFKN cut point for predicting 28-day mortality was 4.17 ng/mL, with the highest sensitivity (0.759) and specificity (0.890). Conclusion The measurement of sFKN is valuable to evaluate the severity and prognosis of patients with severe pneumonia.

severe pneumonia; Fractalkine; prognosis

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.06.019

1. 130012 吉林 長春，吉林省前衛醫院呼吸內科 2. 130021 吉林 長春，吉林大學第一醫院急診科

逄利；E-mail：pangli211@163.com

2016-10-08]