真實世界清開靈注射液治療炎癥因子異常患者的聯合用藥特征分析

王桂倩+謝雁鳴+王連心+王群+賈萍萍+鳳博

[摘要] 分析真實世界清開靈注射液治療白細胞、C反應蛋白升高等炎癥因子異常患者的聯合用藥特征。基于中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所構建的來自全國16家大型三級甲等醫(yī)院醫(yī)院信息系統（hospital information system，HIS）的醫(yī)療電子數據倉庫，提取其中使用清開靈注射液的C反應蛋白異常患者、白細胞異常患者，進行基本信息、中西醫(yī)診斷信息、醫(yī)囑信息、實驗室檢查信息的分析，采用Apriori算法建立模型，使用Clementine 12.0進行關聯分析，分析真實世界中清開靈注射液治療C反應蛋白、白細胞等指標升高患者臨床用藥規(guī)律及聯合用藥特征。研究結果表明使用清開靈注射液治療C反應蛋白異常患者，聯用1種西藥、中藥時，聯合用藥頻率最高的分別是維生素C（159例，占74.30%）、痰熱清注射液（71例，占33.18%），聯合2種中藥時頻次最高的是血栓通注射液+痰熱清注射液（支持度10.75%）；治療白細胞異常患者，聯合1種西藥、中藥時聯合用藥頻率最高的分別是維生素C（596例，占56.02%）、感冒清熱顆粒（247例，占23.21%），聯合2種中藥時頻次最高的是雙黃連+感冒清熱顆粒（支持度5.26%），C反應蛋白異常患者和白細胞異常患者中，從藥理作用角度看，西藥中，與抗生素類、營養(yǎng)支持劑聯合用藥最為多見。可見，清開靈注射液治療C反應蛋白、白細胞等炎癥指標升高的患者，多與抗生素類藥物聯合用藥，達到藥效協同的作用。

[關鍵詞] 清開靈注射液； 聯合用藥； 真實世界； 安全性； 臨床評價

[Abstract] To analyze the drug combination characteristics of Qingkailing injection for treating abnormal inflammatory factors such as elevated white blood cells and C reactive protein in real world. The patients with Qingkailing injection for abnormal C reactive proteins and abnormal white blood cells were extracted from hospital information system （HIS） of 16 Class 3A hospitals. Then the basic information， traditional Chinese medicine and Western medicine diagnostic information， doctor's advice information， and laboratory information were analyzed； Apriori algorithm was used to construct the models， and Clementine 12.0 was used for correlation analysis to analyze the clinical medication rules and drug combination characteristics in the patients with Qingkailing injection for treatment of elevated C reactive protein and white blood cells in the real world. The results of the study showed that when Qingkailing injection was combined with one kind of western medicine and traditional Chinese medicine in treatment of patients with abnormal C reactive protein， vitamin C （159 cases， 74.30%） and Tanreqing injection （71 cases， 33.18%） were most frequently used； when it was combined with 2 kinds of traditional Chinese medicines， Xueshuantong injection plus Tanreqing injection （support degree 10.75%） were most frequently used. When Qingkailing injection was combined with one kind of western medicine and traditional Chinese medicine in treatment of patients with abnormal white blood cells， vitamin C （596 cases， 56.02%） and Ganmao Qingre granules （247 cases， 23.21%） were most frequently used； when it was combined with 2 kinds of traditional Chinese medicines， Shuanghuanglian+Ganmao Qingre granules （support degree 5.26%） were most frequently used. In the patients with abnormal C-reactive protein and white blood cells， its combinations with antibiotics and nutritional support agents were most common from the pharmacological perspective， indicating that in the treatment of abnormal C-reactive protein， white blood cells and other increased inflammatory indicators， Qingkailing injection was most frequently combined with antibiotic drugs to achieve synergistic effect.

[Key words] Qingkailing injection； drug combination； real world； safety； clinical evaluation

隨著目前抗生素的不合理使用，各種病原體的分布變異及耐藥率的增高，國家發(fā)布了《遏制細菌耐藥國家行動計劃（2016—2020年）》[1]來積極應對細菌耐藥帶來的挑戰(zhàn)，提高抗菌藥物科學管理水平，遏制細菌耐藥發(fā)展與蔓延，維護人民群眾身體健康。臨床上判斷細菌感染的金標準是體液細菌培養(yǎng)，但培養(yǎng)結果需要數日才能得到，且陽性率不高。若等待結果再選擇治療方案往往會延誤病情，故在判斷感染時借助一些炎癥指標來判定鑒別感染因素具有重要的意義。在實際臨床工作中，往往會以發(fā)熱等臨床表現及白細胞、C 反應蛋白升高等檢查結果初步判斷細菌感染。全身感染時白細胞既可升高，又可減少，但多種因素均可引起白細胞計數的改變，故白細胞計數對于感染因素判斷的準確性不高；C 反應蛋白一直作為急性細菌性感染輔助診斷的指標，其是肝細胞合成的1種急性時相蛋白，其血清水平升高是各種原因引起的炎癥、組織損傷和免疫反應的靈敏指標，實際臨床工作中往往需要兩者有機結合。鑒于抗生素的不合理使用及其副作用，中藥（尤其是清熱解毒類中藥）的抗炎作用得到了廣泛的應用，中藥具有多效性、雙向調節(jié)性及毒性和不良反應小等特點。其主要通過調節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸功能、抑制炎癥介質釋放及調節(jié)免疫系統功能等發(fā)揮抗炎作用[2]。清開靈注射液由膽酸、珍珠母（粉）、豬去氧膽酸、梔子、水牛角（粉）、板藍根、黃芩苷、金銀花組成，具有清熱解毒，化痰通絡，醒神開竅的功效。臨床上在治療上呼吸道感染、流行性腮腺炎、急性濕疹、銀屑病、腦梗死、胃炎、急性中毒等疾病療效顯著[3]。臨床上使用清開靈注射液時應在考慮其適應癥的基礎上，結合白細胞和C反應蛋白較正常值升高的檢驗結果，因人制宜最終判定后進行用藥治療。

1 材料與方法

1.1 數據來源

中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所基于全國39家三甲醫(yī)院HIS建立的數據倉庫[4]，使用清開靈注射液的醫(yī)院共16家，提取1998年至2011年住院病歷中至少使用過1次清開靈注射液，其中C反應蛋白異常（升高）人群214例、白細胞異常人群（升高）1 064例納入分析。納入患者的提取信息包括患者住院基本信息、中西醫(yī)診斷信息、醫(yī)囑信息、實驗室檢查信息4個主要模塊。

1.2 數據標準化

為方便分析，對數據進行規(guī)范化處理。參照西醫(yī)第7版《診斷學》對西醫(yī)診斷信息進行規(guī)范化，醫(yī)囑信息規(guī)范化：對數據庫中記錄為商品名稱的西藥轉化為通用名稱并合并相同項；對中成藥，將同類藥物成分但劑型不同的中成藥進行合并，其余中成藥保留原始名稱。對聯合用藥的分析是基于標準化后的數據。0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液等溶媒不納入分析。

1.3 數據分析方法

采用SAS 9.3軟件進行頻數與率的描述性統計分析，對于合并用藥分析采用Apriori算法建立模型，使用Clementine 12.0對數據進行關聯分析。

Apriori算法是最為常用的經典的關聯規(guī)則數據挖掘算法，其算法核心為基于兩階段頻集遞推的思想，對數據集進行逐層搜索以迭代識別所有的頻繁項目集并據此構造關聯規(guī)則。識別全部頻繁項目集是Apriori算法的關鍵過程，此過程中基于HIS數據庫中聯合用藥變量建立的關聯規(guī)則模型，受到支持度和置信度的雙重約束[5]。

2 結果

2.1 一般信息

214例C反應蛋白異常人群中男性124例（57.94%）、女性90例（42.06%），1 064例白細胞異常人群中男性625例（58.74%）、女性439例（41.26%），2個人群男性均多于女性。

按年齡分段分布特征來看，2個人群均以45～65歲頻數最多，所占比例最大，臨床使用較為常見，見表1。

2.2 西醫(yī)診斷信息

清開靈注射液的說明書適應癥為于熱病，神昏，中風偏癱，神志不清；急性肝炎、上呼吸道感染、肺炎、腦血栓形成、腦出血見上述證候者。白細胞異常人群中符合說明書適應癥的是339例（31.86%），非說明書適應癥725例（68.14%），C反應蛋白異常人群符合說明書適應癥的是56例（26.17%），非說明書適應癥158例（73.83%）。

1 064例白細胞異常人群西醫(yī)診斷信息缺失322例，對742例診斷信息未缺失的患者進行分析，前3位分別是高血壓病170例（15.98%）、上呼吸道感染170例（15.98%）、缺血性腦血管病143例（13.44%）。214例C反應蛋白異常人群西醫(yī)診斷缺失78例，對136例診斷信息未缺失的患者進行分析，前3位分別是惡性腫瘤34例（15.89%）、骨外傷及骨關節(jié)病31例（14.49%）、上呼吸道感染31例（14.49%）。

2個人群西醫(yī)診斷信息按頻數由高到低排序，前10位的疾病中，有7種疾病相同，分別是惡性腫瘤、上呼吸道感染、血液系統疾病、高血壓、缺血性腦血管病、冠心病、其他心血管疾病，見表2。

2.3 一般用藥信息

2個人群單次用藥記錄均集中在20～80 mL，占92%以上。清開靈注射液說明書規(guī)定用藥劑量為20～40 mL，C反應蛋白異常人群、白細胞異常人群按說明書規(guī)定劑量用藥比例分別為65.87%，71.58%，見表3。

2.4 合并用藥信息

2.4.1 與1種西藥或中藥聯合用藥 使用清開靈注射液的C反應蛋白異常人群、白細胞異常人群分別為214，1 064例，且均有用藥記錄。使用清開靈注射液治療C反應蛋白異常患者，聯合1種西藥、中藥時聯合用藥頻率最高的分別是維生素C 159例（74.30%）、痰熱清注射液71例（33.18%），見表4。

使用清開靈注射液治療白細胞異常患者，聯合1種西藥、中藥時聯合用藥頻率最高的分別是維生素C 596例（56.02%）、感冒清熱顆粒247例（23.21%），見表5。

2.4.2 與2種中藥或西藥聯合用藥 治療C反應蛋白異常時，聯合2種中藥時頻次最高的是血栓通注射液+痰熱清注射液（支持度10.75%），與2種西藥聯合用藥時頻次最高的是維生素B6+維生素C（支持度54.7%），見表6。

治療白細胞異常時，聯合2種中藥時頻次最高的是雙黃連+感冒清熱顆粒（支持度5.26%），與2種西藥聯合用藥時頻次最高的是維生素C+氯化鉀注射液（支持度37.6%），見表7。

2.4.3 與多種中藥西藥聯合用藥時藥理作用關聯分析 C反應蛋白異常患者使用清開靈注射液時往往與中藥的補益劑、解表劑、開竅劑、理血劑、清熱劑、祛濕劑聯合使用較為常見，與西藥的激素類、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗生素類、營養(yǎng)支持劑、鎮(zhèn)咳化痰平喘藥、制酸藥聯合使用較為常見，見圖1，2。

白細胞異常患者使用清開靈注射液時往往與中藥的補益劑、解表劑、開竅劑、理血劑、清熱劑、祛濕劑、祛痰劑聯合使用較為常見，與西藥激素類、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗生素類、利尿藥、營養(yǎng)支持劑、鎮(zhèn)咳化痰平喘藥、制酸藥聯合使用較為常見，見圖3，4。

3 討論

在炎癥過程中由細胞釋放或由體液產生的、參與或引起炎癥反應的化學物質稱為炎癥介質。炎癥介質分為細胞源性和血漿源性，細胞源性包括細胞因子（白細胞介素、腫瘤壞死因子等）、脂類炎癥介質（白細胞三烯酸等）、黏附分子、活性氧代謝產物。中藥清開靈注射液是在《溫病條辯》安宮牛黃丸的基礎上研制而成的1種純中藥復方針劑，療效確切，為臨床上的常用藥，具有清熱解毒、鎮(zhèn)靜安神等作用。

3.1 清開靈注射液的抗炎作用

對于中風病的病因病機，王永炎院士提出了“毒損腦絡”學說，以“解毒通絡”為治法，清開靈注射液解毒清熱的機制在于通過其有效成分特異吸附于損傷神經細胞的周圍，達到防止內毒素及死亡細胞分解的有毒物質進一步擴散到周圍細胞液中，而達到解毒清熱的目的[6]。

促炎細胞因子如白細胞介素-2（IL-2），IL-6，IL-12，IFN-γ，MCP-1，TNF-α，在中風發(fā)病機制中發(fā)揮關鍵作用，CRP是高度靈敏的炎癥指標，是在機體受到創(chuàng)傷或炎癥造成組織損傷時，由IL-6調控，肝臟合成釋放入血的急性相蛋白。

清開靈注射液治療急性缺血性腦卒中的系統評價硏究中結果顯示，臨床上在常規(guī)治療的基礎上，聯合使用清開靈注射液治療急性缺血性中風有較確切的療效，可以提高總有效率，降低死亡率，并能良好地改善患者的神經功能缺損，作用機制是抑制腫瘤因子TNF-α和白細胞介素IL-6的產生，降低全血黏度等[7]。

在治療自發(fā)性蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣患者的過程中，發(fā)現炎性因子（細胞因子信號轉導抑制因子、TNF-α和IL-6）升高降低和腦血管痙攣存在一定的聯系，清開靈注射液能很好的改善腦功能和預后（格拉斯哥預后評分）的作用，其作用機制為清開靈注射液增加細胞因子信號轉導抑制因子，抑制炎性因子（TNF-α和IL-6等）分泌，起到有效抗炎作用，同時降低腦血流的速度，最終減輕血管痙攣而發(fā)揮防治蛛網膜下腔出血腦損害的作用。有學者對清開靈注射液的抗炎作用進行大鼠實驗研究，證實其對炎性因子IL-6有明顯的抑制作用[8-9]。

清開靈注射液對炎性因子IL-6有抑制作用，而CRP主要由IL-6產生釋放，得出對于CRP升高的患者，應用清開靈注射液是合理且有根據的。

白細胞游出是炎癥反應的最重要指征，白細胞從血管內到血管外游出包括白細胞邊集、粘著、游出等階段，黏附分子在白細胞黏著過程起重要作用。黏附分子包括：選擇蛋白類、免疫球蛋白類、整合蛋白類、黏液樣糖蛋白類。

清開靈有效組分可能通過拮抗NF-B活化，從級聯反應的上游抑制了內皮細胞損傷的啟動過程，進而抑制其誘導的炎癥因子、黏附分子（ICAM-1，VCAM-1）的表達，起到有效的抗炎效果，發(fā)揮早期治療缺血性腦損傷的作用[10]。

3.2 清開靈注射液的抗菌、抗病毒作用

生物性致炎因子細菌、病毒、立克次體等都可以導致炎癥反應的發(fā)生。目前常用感染指標有白細胞、C-反應蛋白，其兩者各有優(yōu)缺點，從感染時反應速度來講，白細胞升高較慢，治療有效后降低緩慢，C-反應蛋白變化迅速，幾小時即可見升高；鑒別診斷來看，白細胞不易鑒別細菌和病毒的感染，C-反應蛋白能鑒別細菌和病毒的感染；相關疾病的活動性來看，白細胞其數量的變化不能反映疾病的活動性，C-反應蛋白量的動態(tài)變化與疾病的活動性相關。二者在判斷感染有無時經常使用，白細胞可能更經濟、方便[11]。

從清開靈注射液在治療炎癥性疾病的聯合用藥分析，C反應蛋白異常患者在使用清開靈注射液時，常與具有活血祛瘀，通脈活絡的血栓通注射液、血塞通注射液聯合使用，臨床上在惡性腫瘤、缺血性腦血管病、冠心病、血液系統疾病上常常使用。治療白細胞異常患者在使用清開靈注射液時，常與疏風解表、清熱解毒的雙黃連顆粒、清熱化痰解毒的痰熱清注射液等聯合使用，臨床上在治療上呼吸道感染時常用。

從西藥藥理作用關聯規(guī)則支持度來看，2個人群在使用清開靈注射液時往往與抗生素類、營養(yǎng)支持劑聯合用藥。清開靈注射液對細菌和病毒感染所引起的高熱具有顯著療效。清開靈注射液發(fā)揮解熱作用的主要活性成分是黃岑苷，其作用靶點位于下丘腦[12]。在治療腦梗死合并肺炎的過程中，清開靈注射液聯合抗生素治療在改善格拉斯哥昏迷評分、體溫恢復正常的時間、縮短住院天數等方面均優(yōu)于單純應用抗生素治療的效果[13]。前瞻性隨機對照研究表明左氧氟沙星聯合清開靈注射液治療慢性阻塞性肺疾病合并急性下呼吸道感染療效較高[14]。在常規(guī)抗感染及護理的基礎上，試驗組采用清開靈注射液霧化吸入，對照組采用氨溴索注射液霧化吸入治療，試驗組總有效率90.3%遠高于對照組69.0%，且在降低血沉、CRP、白細胞計數方面療效顯著[15]。

針對目前抗生素的不合理用藥，《抗菌藥物臨床應用指導原則 （2015 年版）》[16]也對其進行了規(guī)范合理用藥的指導，在此方面清開靈注射液體現了其優(yōu)勢。

3.3 清開靈注射液聯合用藥時注意配伍禁忌

在臨床上亦有使用清開靈注射液后出現過敏反應的情況，聯合用藥中存在與維生素B6合用的情況，說明書中已經明確規(guī)定清開靈注射液不宜與氨基糖苷類、青霉素類及頭孢菌素類、喹諾酮類等部分藥品聯合用藥，當然包括維生素B6，臨床醫(yī)生在使用藥物時應該嚴格遵守說明書用藥，規(guī)范用藥。

3.4 方法學評價

真實世界研究最接近于臨床實際，數據庫涵蓋了全國39家大型醫(yī)院，具有一定的代表性。真實世界HIS數據庫的分析，在信息采集的科學性、準確性、可靠性方面得以保障，同時HIS數據庫在信息更新及時、真實、完整等方面有獨特的優(yōu)勢，HIS數據庫包括的四大模塊結構，可以為疾病臨床特征的收集、人群信息、用藥信息、預后信息等提供參考依據。

HIS數據庫的研究屬于回顧性的研究，在診療過程中，難免出現數據漏填、重復等情況，并存在諸多偏倚、混雜的因素，分析的結果屬于相關性結果，發(fā)現新視點，需要通過前瞻性試驗進一步驗證。

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[責任編輯 曹陽陽]